Jelátviteli uatk és daganatképződés Tímár József Semmelweis Egyetem, Klinikai Központ 2.sz. Patológiai Intézet MTA-SE Molekuláris Onkológia Kutatócsoport, Budapest
A HER-2 genetikája emberi daganatokban HER2 mutáció amplifikáció DIC EC-delp95 + gyomorrák + Ovariális rák + Endometriális rák + Tüdő adenocarcinoma + Vastagbélrák +
EGFR2/HER2 signaling Anti-HER2 antibody
Az emlőrákok genomikai klasszifikációja 2006 by AlphaMed Press Pusztai L et al. The Oncologist 2006;11:868-877 HER2 Lum-B Lum-A Basal-like
Emlőrák: szövettan, molekuláris alcsoportok Szövettani típus Invazív ductalis carcinoma Molekuláris altípus Luminalis A, Luminalis B, Her2, Basalis Invazív lobularis carcinoma Nagyrészt Luminalis A, (lehet Luminalis B) Tubularis carcinoma Invazív cribriform carcinoma Luminalis A Luminalis A Mucinosus carcinoma A típus B típus Invazív micropapillaris carcinoma Luminalis A Luminalis A (lehet Luminalis B) Luminalis A vagy Luminalis B Apocrin carcinoma Her2, (lehet Luminalis B) Medullaris carcinoma Metaplasticus carcinoma Secretoros carcinoma Basalis Basalis Basalis
EGFR jelpálya * 1 2 3 4 túlélés adaptáció * K-----N * * Apoptosis-rezisztencia Motogenezis Mitogenezis
EGFR/HER1 érintettség daganatokban Tüdő ADC: EGFR-TK mutáció (15%) Vastagbélrák: EGFR amplifikáció (5%)/ fokozott aktivitás Fejnyaki laphámrák: EGFR fokozott aktivitás
K-RAS génhiba (mutáció) daganatokban Pancreas adenocarcinoma: 80% Vastag- és végbélrák: 40% Tüdő adenocarcinoma: 30%
Tüdőrák
20 FGFR1 20 PI3KCA 4 EGFRvIII AKT1 ismeretlen 5 5 33 DDR2 SOX2 3. ábra. A tüdő laphámrákjának molekuláris altípusai. (6)
NSCLC: adenokarcinóma Bronchoalveoláris adenocarcinoma EGFR
2. ábra. A hazai tüdő adenocarcinóma molekuláris altípusai 47.5 6.5 16.4 29.6 EGFR mut K-RAS mut ALK-tr tripla negativ EGFR 19/21 exon: 11.3% EGFR 18,20 exon: 5.1%
A tüdőrákok molekuláris klasszifikációja The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com Sequist L V et al. Ann Oncol 2011;22:2616-2624
Anaplastic Lymphoma Kinase struktúrája és szerepe apoptosis sejtmozgás Inzulin-receptor család tirozin-kináz tagja: Ligand: Midkine/pleiotropin Agyfejlődés, idegfejlődés szabályozó
ALK-génhibák tüdőrákban génhiba következmény ALK Mutáció/amp/LOH Y1604+ALK ALK EML4-ALK inv(2)(p21p23) ALK+IHC Konst akt ALK EML4-ALK CRC,BRC ALK TGF-ALK 2/3tr ALK+, konst akt ALK KIF5B-ALK 2/10tr ALK+, konst akt ALK génhiba: EGFRvad, KRASvad ALK génhiba: adenocarcinoma (pecsétgyűrűsejtes ) ALK génhiba: nemdohányzó, fiatal ffi
Kissejtes tüdőrák--neuroendocrin anaplasztikus tüdőrák
10 16 MYC CREB SLIT2 18 EPHA7 FGFR1 ismeretlen 6 10 10 MLL 4. ábra. A tüdő kissejtes rákjának molekuláris altípusai. (8)
Vastagbélrák
Genetikai instabilitás (carcinogenezis) Kromoszómális instabilitás PLOIDIA (APC/bcatenin?) Vagy (és?) Mikroszatellita instabilitás MSI-H (genetikai variációk, mutációk keletkezése) MLH1/MSH2 főleg hipermetiláció
Klasszikus (Weinberg) APC K-ras DCC p53 N Citoszkeleton Jelátvitel jelátvitel adhéziós transzkripció molekula T mutátor N MSH MDM2 TGFbRII APC/ K-ras/ DCC/ p53 Mutáció növekedési faktor receptor + klasszikus út T
bélnyálkahártya EGFR3+
Onkogén mutációk akkumulációja WNT jelpálya TGFBRII jelpálya IGF2 jelpálya EGFR/HER2 jelpálya
MSI-H daganatok APC mutáns (50%) TGFBR2 mutáns vagy BRAF mutáns
MSS daganatok (mutáns onkogének) APC (80%) P53 KRAS PI3KCA SMAD4 NRAS
34 K-RAS B-RAF PIK3CA PTEN vad típus 27 8 8 5. ábra. A vastagbélrákok molekuláris klasszifikációja. (14)
A vastagbélrák genomikai klasszifikációja The Cancer Genome Atlas Network Nature 487, 330-337 (2012) doi:10.1038/nature11252
E E G G F F P R R P Grb2 1 2 3 4 SOS PIK3R1 STAT1&3 RAS-independent PIK3CA RasGTP* PLCε PLCγ PTEN AKT BRAF mtor MEK PKC Erk
EGFR jelpálya genetikai zavarai hibák vastagbélrákban 27% 23% 34% 8% 8% Tol et al. EJC 46:1997,2010
Melanóma
A melanóma molekuláris genetikája MC1R GRIN2A GNAQ,GNA11 CDK CDKN2A p53 KIT Cell surface nucleus MITF (EGFR) (MET) N-RAS B-RAF MAPK P I 3 PI3K P I K AKT P I mtor PTEN
A pajzsmirigyrák szövettani típusai Papilláris Folliculáris Anaplastikus Medulláris
GDNF= glial derived neurotrophic factor NRTN= neurturin PSPN= persephin ARTN= artemin * * * * Pax8/tf
A pajzsmirigyrák molekuláris klasszifikációja jelpálya Génhiba hisztológia % Membrán receptor MAPK signálút RET-TK mutáció RET-TK-fúziós gén RAS mutációc61 RAS mutációc61 B-RAF mutáció PAX8/PPARg fúzió medulláris 50 papilláris 15 follikuláris 40 papilláris 15 papilláris 45 follikuláris 30 mitochondrium OXPHOS Hürthle sejtes 80
Világossejtes veserák
A világossejtes veserák molekuláris patológiája VHL mutáció 50%, 10% hipermetilációs funkcióvesztés VHL mutációk csak egy része funkcióvesztő: VHL-I. 686T-C: (teljes VHL kieséses del) VHL-II. missense mutációk részleges VHL kieséssel, IIb. 505C-T, 658G-T (RCC) Következmény: HIF aktiválódás
Imatinib mesylate (Gleevec)
Beroukhim, Canc Res 69:4674,2009 HIF-jelpálya expresszió veserákban Familiáris VHL spvhlm wtvhl 9/19: 47% 12/19:63% VEGF/CA9 12/7
Breakpoint Cluster Region (BCR) Chr22-BCR (S/TK) Chr9-ABL onkogén (TK) t22-9: BCR-ABL (p210) Chronicus Myeloid Leukemia
Gastrointestinalis Stromalis Tumor (GIST) Gleevec CD117/KIT
C-KIT mutáció GIST-ben Exon 11 (juxtamembrán): EC domén deléció EC TK-domén Citoplazmatikus KIT-IHC Cod557,558: ROSSZ PROGNÓZIS!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Exon 9, 13,17 mutációk rare (9-EC, 13,17 TK) Ex 17-mut: GLEEVEC RES CLASsic morphology::::::::::::::::::::::::::::::::: NO GENE-AMPLIFICATION (FISH nem szükséges) Tabone et al BBA 1741:165,2005
Konklúzió A rosszindulatú daganatok kialakulásában alapvető szerepet játszanak specifikus növekedési faktor jelpályáik A kialakuló daganatokban ezen jelpályák +elemeinek aktiváló mutációja vagy szabályozó elemeinek funkcióvesztő mutációja következik be Molekuláris terápia szempontjából az un. Driveroncogene mutáns fehérje az ideális célpont