PLAZMASEJT OKOZTA BETEGSÉGEK, MYELOMA MULTIPLEX, LYMPHOMÁK Belgyógyászat alapjai fogorvosoknak Reismann Péter SE ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika 2015.09.15
Fehérvérsejtképzés, myelopoesis Haemopoetikus őssejtből keletkeznek multipotens szomatikus őssejtek közé tartoznak Jellegzetességei a CD34+, VLA-4-5 adhezív fehérje és c-kit, flt-3 citokinreceptor Alapvető tulajdonsága a jelentős osztódási és megújulási készség Felnőttkori élettani haemopoesis helyszíne a csontvelő Citokin és egyéb humorális faktor hatásra kezdődik a differenciáció különböző irányokba
Myeloid fehérvérsejt 4 közös fő funkció: - szöveti migráció - Phagocytosis - Cytoplasma granulumainak exocytosisa - Antigénprezentáció
Lymphopoesis Őssejt csontvelőben T és B lymphocyta sejtvonal differenciálódása indul meg Korai T-sejt prekurzorok a thymusba vándorolnak, immunkompetens T-sejtté érnek, saját és idegen antigének elkülönítése fontos tulajdonság B-sejt differenciálódás csontvelőben, nyirokcsomókban, lépben történik B-sejt feladat: antitestképzés, humorális immunitás, antigén prezentáció
Lymphopoesis Összetett proliferációs és többszörös differenciációs utak vannak, amelyeket a meg-megújuló antigénstimulusok aktiválják. Antigénfüggő clonalis fejlődés és érési folyamat Immunglobulin génátrendeződés fontos elem Lymphocyták antigénspecifikus válaszkészsége széles
Minőségi vérkép Perifériás vérkép minőségi összetétele fontos információkat adhat Fehérvérsejt morfológia alapján a granulocyták össztetelét és megjelenését, a lymphocytákat és monocytákat vizsgáljuk. Perifériás kenet mikroszkópos képe
Normális perifériás kenet
Minőségi vérkép folytatás Éretlen sejtek megjelenése a periférián reaktív eltérés vagy proliferatív betegség következménye lehet Perifériás kenetben egészséges körülmények között nem mutatható ki a metamyelocytákná fiatalabb myelocyta További vizsgálat: csontvelővizsgálat: sternum aspiráció, crista biopszia
Flow-citometria Haematológiai betegségek tipizálásánál gyakran alkalmazott módszer Fluoreszcensen jelölt monoklonális antitestekkel történő sejtfeszíni vagy intracytoplasmatikus jelölést használnak De novo akut és krónikus leukaemiák fenotipizálása
Lymphoproliferatív betegségek Nyirokrendszer daganatai Gyakran változik az osztályozás és besorolás Jelenleg REAL (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasm) klasszifikáció Klinikai kép, morfológia, immunfenotípus, genetikai eltérések alapján osztja fel De ez nem mindig volt így.
Lymphoma beosztás (Rappaport- 1966) Jól differenciált lymphocytás lymphoma (kissejtes) Rosszul differenciált lymphocytás lymphoma Histiocytás lymphoma(nagysejtes)
Lymphoma beosztás (Lukes-Collins, 1974)
Lymphocyta beosztás (New Working Formulation, 1982)
Lymphocyta beosztás Kiel, 1990
Non-Hodgkin lymphoma- WHO beosztás
Hodgkin lymphoma Noduláris lymphocyta predominanciás Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin-lymphoma Noduláris sclerosis Lymphocytában gazdag Kevert sejtes Lymphocyta depléciós
Non-Hodgkin lymphoma
Egyszerűsítsünk! Lymphoma - Hodgkin vagy non-hodgkin Non-Hodgkin lymphoma B-sejt T-sejt Prekurzor (éretlen) Perifériás (érett) Szövettani típus és klinikai prognosztikai tényezők a legmeghatározóbbak a kezelésnél Proliferáció a nyirokmirigyekben: Lymphoma Csontvelői burjánzás, perifériás vérben: lymphoblastos leukémia
Lymphomák Hodgkin lymphomák B-sejtes non-hodgkin lymphomák (+myeloma multiplex) T- és NK sejtes non-hodgkin lymphomák
Lymphomák B-sejtes non-hodgkin lymphomák T- és NK sejtes non-hodgkin lymphomák Hodgkin lymphomák B-sejt eredetűek, Sternberg-Reed sejtek Nyirokcsomó centrum germinativumból erednek Működésképtelen IgG-k hordoznak, így apoptózis gátolt Sejtek aneuploidak, hypertetraploid DNS-állomány EBV fertőzéssel hozzák összefüggésbe
Hodgkin-kór Lymphoid rendszer daganatos proliferációja Lokalizált Disszeminált Jellegzetes sejtek: többmagvú Reed-Sternberg-sejt illetve Hodgkin-sejt Nyirokrendszer mentén folyamatosan terjed, régiót nem ugrik át Ritkán érint csontokat és ritka az extranodális forma
Reed-Sternberg sejt
Reed-Sternberg sejt
Hodgkin-sejt Hodgkin sejt
Hodgkin-sejt
Hodgkin-lymphoma Hazánkban évente 2-3/100.000 lakos Férfiakban gyakrabban 30 illetve 50 év körül Epstein-Barr vírusnak lehet kialakulásában szerepe 4 altípus hazánkban gyakoribb a nodularis sclerosis és a kevertsejtes
Hodgkin lymphoma Noduláris lymphocyta predominanciás Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin-lymphoma Noduláris sclerosis Lymphocytában gazdag Kevert sejtes Lymphocyta depléciós
Hodgkin-kór Klinikai tünetei: Nyirokcsomó megnagyobbodás, 60%-ban a nyakon, 20%-ban axilláris régióban, kisebb százalékban mediastinum, hasüreg, inguinalisan 5 cm-esnél nagyobb nycs: bulky tumor nyomási tüneteket okozhaz vena cava superior szindróma, végtag duzzanat vagy végtagthrombózis Májkapui nycs. Extrahepatikus epeútelzáródást, sárgaságot okozhat
Nyomási tünetek- Vena cava superior szindróma
Nyomási tünetek- Vena cava superior szindróma
Hodgkin-kór Klinikai tünetek: B tünetek Láz Indokolatlan, 10%-t meghaladó fogyás Éjszakai izzadás Bőrviszketés Alkoholfogyasztást követően érintett nyirokcsomók fájdalmasak
Unduláló láz Pal-Ebstein lázmenet
Laboreltérések Eosinophilia Leukocytosis Anaemia Abszolút lymphocytaszám csökkenés Gyorsult We, emelkedett LDH, ALP, réz
Diagnózis és stádiummeghatározás Szövettan! nyirokcsomó eltávolítás Mediastinalis vagy hasűri esetben vékonytűbiopszia Staging: kiterjedtség meghatározás Érintett nyirokcsomó régiók számbavételezése UH, CT, MR, PET-CT, csontvelő biopszia
Ann Arbor klinikai stádiumbeosztása A: általános tünetek nélkül, B: B-tünetcsoporttal
Hodgkin-kór kezelés Elsődleges a kemoterápia Lokális hatású a radioterápia Az érintett területek az involvált nyirokcsomók pusztítása Mikrometasztázis lokális terjedés megakadályozása
Hodgkin-kór kemoterápia Ciklikus polikemoterápia 3-4 hetente, 6-8 ciklus Elsődleges kezelés: AVBD: doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dacarbazin Másodlagos kezelés: DHAP: dexamethason, platidium, Ara-C kezelést követően autológ őssejt-transzplantáció
Kemoterápia mellékhatás Korai: hányinger, szőrzet kihullása, csontvelődepresszió, Anaemia, leukopenia lázas leukopenia! Életveszélyes sürgősségi állapot, azonnali kórházi kezelést tesz szükségessé (G-CSF, széles spektrumú antibiotikum) Késői szövődmények: második tumor, myelodysplasia, leukaemia, lymphoma, sterilitás
Kórjóslat Gyógyulás: 10 éves tünet- és panaszmentesség Lokális előfordulás esetén 80-90% Remisszió: vizsgálatokkal tumor nem mutatható ki Relapszus: tumor újbóli megjelenése
Lymphomák B-sejtes non-hodgkin lymphomák 22 különböző subentitás, morfológiai megjelenése, immunfenotípusa és genotípusa eltér Normális B-sejt differenciálódás egyes stádiumainak jellemzőit hordozzák Pregerminális/germinális/postgerminális eredet Fertőzéses eredet egyes altípusnál Kromoszómatranszlokáció kóros Ig génátrendeződés Clonális fejlődés, összetett kromoszómaeltérés, tumorszuppresszor gén mutáció T- és NK sejtes non-hodgkin lymphomák Hodgkin lymphomák
Lymphomák B-sejtes non-hodgkin lymphomák T- és NK sejtes non-hodgkin lymphomák Ritka megbetegedések T-sejtek T-sejt receptort (TCR) hordoznak, NK-k nem Vírusos fertőzés kiválthat egyes altípusú lymphomát Hodgkin lymphomák
Non-Hodgkin lymphoma Gyakoriság: 12-15/100.000 lakos, de folyamatosan növekszik Leggyakoribb 50-60 év feletti populáció NHL 85-90% B-lymphocyta eredetű Eleve nagyrészük extranodális eredetűek (bél, gyomor, bőr, idegrendszer) Egyre többet tudunk a genetikai eltérésekből
Non-Hodgkin lymphoma Prognosztika/szövettan meghatározza a kezelést! Kis kockázatú csoport: inkurábilis, de lassú progresszió (kb. 15 év lefutás, kezelés nem változtat) Átmeneti kockázatú csoport: inkurábilis, gyorsan progrediáló (kb. 3 év, kezelés alig befolyásol) Nagy kockázatú csoport: kurábilis, gyorsan progrediáló (3 év után 50%-os túlélés, gyógyult!)
Genetikai eltérések
Prognosztikai faktorok
Tünetek Agresszív csoport esetén (pl: B-sejtes NHL) Gyorsan kialakuló és növekvő adenomegalia, B- tünetek, idegrendszeri tünetek, vérképeltérések (leukémiás vérkép vs. cytopenia) LDH, beta2-mikroglobulin, We, HS,
Kórisme és stádiumbesorolás Szövettan a legfontosabb! Immuncitokémia és flowcitometria szükséges Staging: Ann Arbor szerint
Immunhisztokémia CD20 pozitivitás köpenysejtes lymphoma esetén
Flow-citometria
Staging
PET-CT
Kezelés Szövettani és prognosztikai faktor, staging függően Kemoterápia (ciklikus, polikomponens) Pl: B-NHL: R-CHOP kezelés R: rituximab: anti-cd20 C: ciklofoszfamid H: adriamycin O: oncovin P: prednisolon
Tumorlízis szindróma Kemoterápia hatására nagy tömegben esnek szét a tumorsejtek, sejtössztevők (húgysav, LDH, kreatinin megnő) vesén történő kiválasztása károsodik: veseelégtelenség alakul ki! Allopurinol, bő hidrálás
Plazmasejt Humorális immunrendszer központi sejtjei B-sejtekből fejlődnek ki Speciális fehérvérsejt altípus Ellenanyagtermelés a fő feladat A véráramban és a nyirokkeringésben is megtalálhatóak Csontvelőben kezdődik az érésük mint B-sejt, általában a nyirokcsomókban válnak érett plazmasejtté
Plazmasejt fejlődés A csontvelőből kikerülő B-sejtek antigént bemutató sejtként kerülnek kapcsolatba a helper T-sejtekkel, amelyek aktiválják a B-sejtet a lymphoid központokban (nyirokcsomó, lép). Az aktivált B-sejt speciális ellenanyag termelő plazmasejtté érik. A B-sejt plazmasejt átalakulás közti lépése a plazmablaszt, amely még képes antigént prezentálni, de már antitest termelésre is képes
Plazmasejt Hetek vagy hónapokon át megmaradnak Másodpercenként egy sejt 100-1000 antitestet szekretál. Differenciációt követően már nem képes antigént prezentálni, nem képes váltani más ellenanyag előállítására IgM típusú ellenanyagot kibocsájtó plazmasejtek T-sejt nélküli érésen mennek át. IgA és IgG típusú ellenanyagot kibocsájtó plazmasejtek T-sejt függő érésen mennek át. CD38 felszíni expresszió
Plazmasejt
Myeloma multiplex Plazmasejt diszkráziák csoportjába tartozik Klonális B-sejt megbetegedés Plazmocytoma: szoliter terime Kóros plazmasejt proliferáció Csontvelő eltérés Lyticus és osteoporotikus csontelváltozás Monoclonális fehérje felszaporodás szérumban, vizeletben Normális immunglobulin szint csökken, védekező rendszer működése csökken 4/100.000 lakos, átlagos életkor 65 év, incidencia évrőlévre növekszik Diff. Diag: MGUS, smouldering myeloma (lassú progressz)
Myeloma multiplex Nyirokcsomó vagy a lép posztgerminális B-sejtjeiből származik, később telepednek le a csontvelőben Csontvelőben a myelomás sejtek expanziója válik lehetségessé, osteoclastok aktviálódnak, ennek következménye a csontdestrukció és a hypercalcaemia.
Myeloma multiplex Tünetek: Gyorsult süllyedés Csontfájdalom Pathológiás törés Veseelégtelenség (polyuria-polydipsia, ödéma) Pancytopenia Vérzékenység Amiloidózis Hasmenés Hypercalcaemia Hyperviszkozitás szindróma (összefehérje szint növekszik)
Myelomás koponyacsont lyticus csontlaesiók
Myeloma multiplex Monoklonális fehérje kimutatás a szérumban és a vizeletben 2/3 részben IgG, 1/3 részben IgA, elenyésző mértékben IgM vagy IgD Normális immunoglobulinok szintje csökkent Gyakran a kóros fehérje könnyűlánca ürül a vizelettel (kappa vagy lambda) Csontvelőből monoclonális plazmasejtek kimutatása
Laborvizsgálatok Gyorsult süllyedés, Anaemia Szérum elektroforézis Immunglobulin meghatározás Kalcium szint
Stádium meghatározás A: nincs veseelégtelenség B: veseelégtelenség jelen van
Kezelés Szükséges: progresszió esetén, panaszmentes, de csontlaesio, gerincvelői propagáció van vagy könnyűlánc ürül a vizeletben
Kemoterápia és egyéb kezelés VAD: vincristin, adriamycin, dexamethason Mephalan ABCM: doxorubicin, carmustin, cyclophosphamid és mephalan Thalidomid Bortezomib: proteoszoma inhibitor Biszfoszfonátok Autológ őssejt transzplantáció
Köszönöm a figyelmüket!