VKSZ_12-1-2013-0012 Világszínvonalú intelligens és inkluzív egészségügyi információs és döntéstámogató keretrendszer (Analitic Healthcare Quality User Information) kutatása KEMOTERÁPIÁVAL ÖSSZEFÜGGŐ KARDIÁLIS SZÖVŐDMÉNYEK ELEMZÉSE EMLŐ- ÉS KOLONKARCINOMÁS BETEGEK ESETÉBEN AZ ORSZÁGOS FINANSZÍROZÁSI ADATBÁZIS ALAPJÁN Fogarassy György 1, Fogarassyné Vathy Ágnes 2, Hornyák Lajos 3, Kósa István 2 1: Állami Szívkórház, Balatonfüred 2: Pannon Egyetem, Veszprém 3: Veszprém Megyei Csolnoky Ferenc Kórház, Onkológiai Osztály
Kemoterápiával kapcsolatos kardiális diszfunció 2 Definíció: A kiindulási értékhez képest min. 10 % ponttal csökken az EF és 53% alá kerül. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Plana JC et al, J Am Soc Echocardiogr. 2014 Sep;27(9):911-39.
Kemoterápiás szerek csoportosítása 3 1. Alkiláló szerek (sejtciklustól független hatás): 1. Mustárnitrogének: ciklofoszfamid, ifosfamide, melfalán, klorambucil 2. Platina alapú szerek: ciszplatin, karboplatin, oxaliplatin, szatraplatin 2. Antimetabolitok (S-fázisban hatnak): 1. Pirimidin analógok: 5-fluorouracil (5-FU), gemcitabin, capecitabine 2. Folsav-antagonisták: metotrexát (MTX), pemetrexed, raltitrexed 3. Folinsav (leukovorin) (pirimidin szintézis-gátlás, MTX hatás-gátló) 3. Citotoxikus antibiotikumok: 1. Anthracyclinek (alkilálás, topoizomeráz-gátlás, szabadgyök): doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, mitoxatron 2. Mitomicin (alkiláló)
Kemoterápiás szerek csoportosítása 4 4. Növényi eredetű szerek: 1. Topoizomeráz gátlók: topotekán, irinotekán, etopozid, 2. Vinca alkaloidok (mikrotubulus-gátlás): vinkrisztin, vinblasztin, vinoreblin 3. Taxánok (mikrotubulus-gátlás): paklitaxel, docetaxel 5. Tirozinkináz-gátlók: lapatinib (HER2, EGFR), szunitinib (VEGFR, PDGFR), imatinib (Bcr-Abl) 6. Antitestek (biológiai terápia): 1. Epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) (HER1) gátlók: cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix ) 2. Humán epidermális növekedési faktor receptor 2-es típus (HER2) gátló: trastuzumab (Herceptin) 3. Vaszkuláris endotheliális növekedési faktor gátló (VEGF): bevacizumab (Avastin )
Kemoterápiás szerek kardiális toxicitásának pathomechanizmusa 5
Kemoterápiával kapcsolatos kardiális toxicitás klasszifikációja 6 I. típus, antraciklikus és alkiláló szerek: celluláris untrastruktúrális elváltozások (vakuolizáció, miofilamentum dezintegráció, apoptosis) krónikus lefolyás, jelentős részben irreverzibilis kumulatív dózistól függ (küszöbdózis) II. típus trastuzumab, tirozináz kináz gátlók: utrastruktúrális változások nincsenek (mitokondriális diszfunció) szubakut kezdet, 2-3 hónap alatt általában regrediál nem függ a kumulatív dózistól Jelentkezés ideje szerint: akut-szubakut (napokon-heteken belül, reverzibilis) korai krónikus (1 éven belül, részben reverzibilis) késői krónikus (1 éven túl, progresszív, gyermekeknél, vagy sugárkezelés mellett) Egy szernél is többféle hatás: dózistól, dózis-sűrűségtől, alapbetegségektől, kombinációtól, sugárkezeléstől függően.
Kemoterápiás szerek kardiális toxicitása 7 Hatóanyag Vizsgálat adag kardiális toxicitás incidencia Trastuzumab (Krop 2015) szokásos LV diszfunkció 1-5% Doxorubicin (Chlebowski 1979) >450 mg/m2 LV diszfunkció >5% Epirubicin (Tjuljandin 1990) >900 mg/m2 LV diszfunkció >5% Idarubicin (Anderlini 1995) 150-290 mg/m2 LV diszfunkció 1-5% Paclitaxel (Perez 1998) szokásos adag LV diszfunkció 1-5% Paclitaxel (Perez 1998) szokásos adag QT-megnyúlás <1% Paclitaxel (Perez 1998) szokásos adag Iszkémia <1% Docetaxel (Kenmotsu & Tanigawara 2015) szokásos adag LV diszfunkció 1-5% Cyclophosphamide (Gottdiener 1981, Goldberg 1986) >120 mg/kg LV diszfunkció 1-5% Ifosfamide (Kandylis 1989, Tascilar 2007) >10 mg/m2 <1% Capecitabine (Sentürk 2009) szokásos adag Iszkémia 1-5% Fluorouracil (Sentürk 2009, Schimmel 2004, Chanan-Khan 2004) szokásos adag Iszkémia 1-5% Trabectedin (Lebedinsky 2011) szokásos adag Iszkémia 1-5% Arsenic trioxide (Brana & Taberno 2010) szokásos adag QT-megnyúlás >5%
Antraciklikus kezelés kardiotoxikus hatásának prospektív vizsgálata A szívelégtelenségi gyógyszeres kezelés hatása, N=2625 8 Kaplan Meier: a kardiotoxicitás kumulatív incidenciája LVEF változása kardiotoxicitás esetén: 71%-ban részleges(háromszög), 11%-ban teljes (négyzet) regresszió (enalapril+carvedilol/bisoprolol) Daniela Cardinale et al. Circulation. 2015;131:1981-1988
Kardioprotektív kezelés 9
OEP finanszírozási adatbázis elemzése 2004-2014 Betegkiválasztás, N=41.159 10 Anonimizált teljes finanszírozási adatbázis Pathológiailag igazolt emlő-, vagy kolonkarcinómás betegek közül: Nincs más patológiailag igazolt primer malignus tumor Kemoterápia a patológiai megerősítés után (Kemoterápiás Kézikönyv szerinti kódolás alapján: 228 féle) A patológiai megerősítés előtt nincs kemoterápia (min. 3 év) Nincs szívelégtelenség, vagy DCM Dg a kemoterápia megkezdése előtt min. 3 éves időszakban és utána 3 hónapig (késleltetett felismerés?)
Elsődleges elemzési végpontok 11 Szívelégtelenség Dg (I50) belgyógyászati jellegű, vagy intenzív terápiás osztályon, vagy boncolás alapján halálokként Kivéve: AMI, vagy tüdőembólia kódolása a végpont elérése előtt Aortavitium kódolása alap-, vagy fődiagnózisként, ill. halálokként 3 éves kumulatív incidencia: 2.302/25.104=9,2% Heveny szívizom-infarktus Dg (I21) belgyógyászati jellegű, vagy intenzív terápiás osztályon, vagy boncolás alapján: 3 éves kumulatív incidencia: 336/24.754=1,36%
Szívelégtelenségi végpont nemenként 3 éves kumulatív incidencia 12 2 18.00% 16.00% 14.00% 12.00% 8.00% 6.00% 4.00% 2.00% Nemenkénti incidencia Kolonkarcinoma 8.50% 10.82% 16.94% 75 alatt 75 felett 19.74% férfi nő 2 18.00% 16.00% 14.00% 12.00% 8.00% 6.00% 4.00% 2.00% Nemenként és korcsoportonkénti megoszlás Teljes csoport 5.51% 3.96% 10.49% 7.15% 16.00% 15.07% 1 2 1 2 1 2 férfi nő <50 50-69 70+
Társbetegségek mellett észlelt végpont-incidenciák 13 25.00% Esély-hányadosok: kor és nem szerint adjusztált regressziós analízis 2 OR=1,49 15.00% OR=1,32 OR=1,27 5.00% DM HTN ISZB stpmi AP CRF stppci stpcabg stpimplpm hypoth hyperth HLP
Végpont-elérés hatóanyagcsoportonként 14 16.00% 14.00% 12.00% 8.00% 6.00% 4.00% 2.00% HT, CV AMI CMP CMP CMP CMP HT, CV Prot
Doxorubicin: végpont-incidencia a kumulatív dózis és a kor függvényében, N=3.622 15 14.00% 12.00% 8.00% 6.00% 4.00% 2.00% 0.01 0.0001 Doxorubicin Küszöbdózis felett a betegek 15,6% 3 17.01% 25.00% 16.22% 2 9.16% 8.81% 20-99 100-199 200-299 300-300 301-399 400-899 15.00% 8.61% mg/m 2 6.64% 5.79% 6.67% 4.21% 3.87% 5.13% p érték, khi 2 5.00% : küszöbdózis p <50 20-249 250-349 350-399 400-1000 1 250 260 270 280 290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 mg/m 2 Dózis- és korfüggőség <50 50-60 60+ 26.92% 60+ 50-60
P Epirubicin: kumulatív köszöbdózis, N=7.972 16 16.00% 14.00% 12.00% 8.00% 6.00% 4.00% 2.00% Epirubicin Küszöbdózis felett a betegek 4,8% 0.1 0.01 0.001 0.0001 p érték, khi 2 : küszöbdózis 1 470 480 490 500 510 520 530 540 550 560 570 580 590 600 mg/m 2 0.00001 mg/m 2
Capecitabine: kor- és dózisfüggőség, N=4.502 monoterápia: N=1.128 17 Cape vs. Doxo kormegoszlás cape% doxo% 25.00% 2 15.00% 5.00% mg/m 2 75+ 65-74 55-64 <54 20.0% 18.0% 16.0% 14.0% 12.0% 10.0% 8.0% 6.0% 4.0% 2.0% 0.0% <54 55-64 65-74 75+
Biológiai terápiák: végpont-incidencia a kumulatív dózis függvényében 18 panitumumab, N=571 cetuximab, N=816 2 2 15.00% 15.00% 5.00% 5.00% 6-18 19-29 30-39 40-49 50-79 80-379 mg/kg 250-1999 2000-2999 3000-3999 4000-6999 7000-24000 mg/m 2 trastuzumab, N=2243 bevacizumab, N=3012 2 15.00% 5.00% 2 15.00% 5.00% 2-39 40-69 70-99 100-119 120-800 mg/kg mg/kg
Carine E. Hamo et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e002843 19
Konklúzió Kérdésfelvetés 20 Szívelégtelenségi végpont: Kumulatív incidencia: 9,2% (min. 3 éves követés) Kifejezett korfüggés 50 év fölött Emeli a rizikót: DM, CRF, ISZB Antraciklint tartalmazó kombinációk és szekvenciák esetén alacsony incidencia (3-7%), kevés beteg éri el a kumulatív küszöbdózist Nem várt magas incidencia (13-14%): panitumumabot, cetuximabot, bevacizumabot, irinotecant, capecitabint, gemcitabint, mitomicint tartalmazó kezeléseknél: Pathomecanizus: koronaria-betegség, HTN, CMP? Meghatározható-e a fő kóroki tényező a kombinációk, szekvenciák esetében? Capecitabin monoterápiánál incidencia: 16,1% (kumulatív dózistól független) AMI 3 éves kumulatív incidencia: 1,36%.
Köszönöm a figyelmet! 21