Statinkezelés és cardiovascularis prevenció

Tényeken Alapuló Orvoslás (TAO) Statinkezelés és cardiovascularis prevenció DR. PARAGH GYÖRGY, DR. BALOGH ZOLTÁN Bevezetés A cardiovascularis megbetegedések a vezetõ halálokot adják hazánkban. Ugyanakkor Hajdú és mtsai szerint a nyugat-európai országokban az utóbbi években csökkent a cardiovascularis mortalitás. Az 1970-es években Magyarországon a nyugat-európai országokhoz hasonló volt a halálozás, ám napjainkra jelentõsen lemaradtunk. Míg a nyugati országokban nagymértékû javulás jött létre a várható életkilátásokat illetõen, ezzel szemben hazánkban tovább romló, illetve csak az elmúlt néhány évben mérsékelten javuló tendenciát lehetett megfigyelni; a kisfokú javulás mértékében azonban elmaradt a nyugat-európaihoz képest. (1) Mindezek következménye az, hogy ma a Magyarországon született gyermekek életesélyei rosszabbak, mint nyugati társaiknak, hiszen a születéskor várható élettartam mintegy hat évvel marad el az európai országokhoz viszonyítva! Ebben az elmaradásban fontos szerepet játszanak a vascularis halálozásból származó különbségek. A vascularis betegségek kialakulásában az érelmeszesedésre való fokozott hajlamnak van jelentõsége. A Framingham-tanulmány adatai alapján igazolódott az ún. rizikótényezõk szerepe a szívkoszorúér-betegségek és az agyi érbetegségek kialakulásában. (2) Az epidemiológiai adatokból ismert a hyperlipoproteinaemiák szerepe az atherogenesisben, ezért a vizsgálatok jelentõs része arra irányult, hogy a vérzsírszintek változása és a cardiovascularis események kialakulása közötti összefüggéseket elemezze. Az 1960-as években populációszinten történt koleszterin-meghatározások alapján a normál koleszterinérték alsó határának 6,5 mmol/l-t, felsõ határának 7,8 mmol/l-es értéket adták meg. A Seven Countries és az MRFIT tanulmány arra hívta fel a figyelmet, hogy ez a koleszterinérték nem tartható, hiszen a 6,5 mmol/l-es érték mellett kétszeres, a 7,8 mmol/l-es koleszterinérték mellett négyszeres volt az ischaemiás betegségbõl eredõ halálozás. (3, 4) A fentiek miatt 1988-ban módosították a normál koleszterinértéket, felsõ határnak 30 évnél fiatalabb egyének számára 4,7 mmol/l, míg 30 évnél idõsebb egyénekben 5,2 mmol/l szérum koleszterinszintet adtak meg. (5) A primer prevenciós tanulmányok rámutattak arra, hogy a diétás vagy gyógyszeres lipidcsökkentõ kezelés jelentõs mértékben mérsékeli a cardiovascularis események gyakoriságát. (6 11) Ez elsõsorban a magas koleszterinszint csökkentésének köszönhetõ, de más lipidfrakciókra kifejtett hatás is hozzájárul a kedvezõ eredményekhez. Így például a különbözõ tanulmányok metaanalízise alapján a HDL-C szint 0,026 mmol/l-es emelkedése férfiakban 2%-os, nõkben 3%-os cardiovascularis rizikócsökkenéshez vezet. (12) Más tanulmányok a triglycerid atherosclerosisban játszott szerepére hívják fel a figyelmet. (13) A terápiás szemlélet változása A korábbi nagy multicentrikus, kettõs-vak, prospektív vizsgálatok eredményei következtében az elmúlt idõszakban folyamatosan változtak a lipidkezelés irányelvei. 1988-ban az ATP-I (Adult Treatment Panel) ajánlás az emelkedett lipidértékek korrekciója alapján elsõsorban a hosszú távú primer prevencióra hívta fel a figyelmet. (14) Az ATP I szerint a hyperlipoproteinaemiák felosztásának alapja az életkortól függetlenül az összkoleszterin és a low-density lipoprotein koleszterin (LDL-C) érték. Kívánatos koleszterinértéknek az

tényeken alapuló orvoslás 95 5,2 mmol/l-nél kisebb, határértéknek az 5,2 6,5 mmol/l közöttit, magasnak a 6,2 mmol/l feletti értéket tekintették. Az 1993-ban és 1994-ben megjelent ATP-II ajánlás a szekunder prevencióra, a cardiovascularis események megismétlõdésének megelõzésére helyezte a hangsúlyt. (15, 16) Az ATP-II pontosabban definiálta az ischaemiás szívbetegség (ISzB) rizikófaktorait. Elsõdlegesnek az LDL-C célérték elérését tekintette a kezelés során. A nagy rizikójú csoportban 2,5 mmol/l, a két vagy több rizikótényezõvel rendelkezõ egyének számára a 3,1 mmol/l, míg a rizikófaktor nélküli vagy egy rizikófaktorral rendelkezõ személyek részére a 4,1 mmol/l LDL-C-t tekintette célértéknek. Az 1990-es években lezárult, több ezres betegpopulációkon elvégzett prospektív, multicentrikus, kettõs-vak klinikai tanulmányok azt eredményezték, hogy a lipidcsökkentõ kezelésben ismét szemléletváltozás jött létre. Ezek a vizsgálatok arra hívták fel a figyelmet, hogy mind a primer, mind a szekunder prevencióban alkalmazott statinkezelés az össz- és a cardiovascularis halálozás csökkenését eredményezte. (17 21) Ezen tanulmányok metaanalízisét elvégezve LaRosa és mtsai arra mutattak rá, hogy a 28%-os LDL-szint csökkenés a coronariaesemények 31%-os, a coronaria eredetû halálozás 29%-os, a cardiovascularis halálozás 27%-os, és az összhalálozás 21%-os csökkenését hozza létre. (22) Ezek a tanulmányok arra is felhívták a figyelmet, hogy a hatékony lipidcsökkentõ terápia megtervezéséhez szükséges a rizikó megítélése. A betegeket három rizikókategóriába sorolták: magas, közepes és alacsony rizikócsoportba. Magas rizikócsoportba azok az egyének tartoztak, akiknél a 10 éven belüli akut cardiovascularis esemény bekövetkeztének kockázata 20% fölött, a közepes rizikójúban 10 20% között, míg az alacsony rizikójúban 10% alatt van. A rizikót a Framingham-score alapján állapították meg. Ennek hátránya az volt, hogy az alacsony rizikójú csoportban alulbecsülte, a magas rizikójúban pedig túlbecsülte a veszélyeztetettséget. Ennek feloldására 12 európai országból 200 ezer személy adatait feldolgozva kidolgozták az európai SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) rizikóbecslést. Ebben a rizikó megítélésekor a 10 éven belüli cardiovascularis halálozást vették figyelembe. Nagy rizikócsoportba tartoznak eszerint azok az egyének, akiknél a 10 éven belüli akut cardiovascularis halálozás kockázata 5% fölött, a közepes rizikójúaknál 4-5% között, az alacsony rizikójúaknál 3% alatt van. A rizikómegoszlás alapján az európai lakosságot két csoportba osztották: magas rizikójú észak-európai és alacsony rizikójú dél-európai csoportba. A Framingham-pontrendszerhez hasonlóan a definitív érbetegségben szenvedõ egyéneket a magas rizikójú csoportba sorolták. Ezenkívül megjelenítettek egy tünetmentes magas rizikójú csoportot. Ide azok kerülnek, akiknek összkoleszterinszintje 8 mmol/l vagy LDL-koleszterinszintje 6 mmol/l fölötti, vagy a vérnyomásuk 180/110 Hgmm-nél magasabb, vagy 2-es típusú cukorbetegsége van, vagy akiknél az 1-es típusú diabetes microalbuminuriával társul. A magas rizikójú csoportban a 2,6 mmol/ l-es, a közepes rizikójú csoportban a 3,4 mmol/l-es, míg az alacsony rizikójú csoportban a 4,1 mmol/l-es LDL-koleszterin célértéket jelölték meg. Az agresszívabb lipidcsökkentés további lehetséges terápiás haszna A cardiovascularis rizikó csökkentésének megítélése szempontjából fontos a tanulmány idõtartama. Erre utal az A to Z vizsgálat csalódást keltõ eredménye, amely azt mutatta, hogy a nem halálos szívinfarctus és az ISzB halálozás rizikója 12%-kal, nem szignifikánsan csökkent a 14%-os LDL-C csökkenés mellett a napi 40 80 mg simvastatinnal kezelt csoportban, a napi 20 mg-mal kezeltekhez képest. (23) A tanulmány 2 éves idõtartama nem volt elegendõ ahhoz, hogy az LDL-C szintjének csökkentésébõl származó elõnyök jelentkezzenek, melyek legalább 3 5 éves kezelés után észlelhetõk. (24, 25) A 20 536 betegen (köztük 5963 cukorbetegen) elvégzett HPS (Heart Protection Study) az LDL-C kiindulási értékétõl függetlenül igazolta az 5 évig történõ napi 40 mg simvastatin kezelés elõnyeit (vs. placebo) a kemény végpontokat illetõen. A vascularis nagy esemé-

96 tényeken alapuló orvoslás nyek (cardiovascularis halálozás, nem halálos szívinfarctus, ischaemiás stroke, coronariabeavatkozások) relatív kockázata 24%-kal csökkent, a cukorbetegség meglététõl, ill. hiányától függetlenül. (26) A nem vascularis betegségek (carcinoma, légzõszervi betegségek) kockázata nem nõtt, ennek eredményeként csökkent az összhalálozás rizikója, mindez a cukorbetegek körében is igazolódott. (27) A PROVE-IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) tanulmányban 4162 akut coronaria szindrómában szenvedõ beteget vizsgáltak. A betegek egyik fele a szokványos dózisú napi 40 mg pravastatin kezelésben részesült, míg a másik fele nagy dózisú, napi 80 mg atorvastatint kapott. A szokványos dózisú kezelés mellett is alacsonyabb LDL-C értéket értek el, mint amit a korábbi ajánlások javasoltak, de a nagy dózisú kezeléssel ehhez képest is jelentõsebb LDL csökkenést, 1,6 mmol/l-es LDL-C szintet sikerült elérni. (28) Az alacsonyabb LDL-C szint mellett a korábbi célértékekhez képest további klinikai haszon társult, hiszen az agresszívebb lipidcsökkentõ kezelés nagyobb mértékben mérsékelte az összhalálozást, az akut szívinfarctus, az instabil angina, a stroke elõfordulásának gyakoriságát, jobban csökkentette a revaszkularizációs igényt. A PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) tanulmányba idõs, 70 és 82 év közötti, magas rizikócsoportba tartozó betegeket vontak be. Az átlagos követési idõ 3,2 év volt. Az 5804 bevont résztvevõ napi 40 mg pravastatin kezelésben részesült. Az átlagosan 34%-os LDL-C szint csökkenés mellett 24%-kal lett kisebb a cardiovascularis mortalitás, a coronariaesemények száma pedig 19%-kal mérséklõdött. (29) Az ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) tanulmány hypertoniás, legalább 3 cardiovascularis rizikófaktorral és 6,5 mmol/l alatti összkoleszterinszinttel rendelkezõ betegeket vizsgált. Napi 10 mg atorvastatin kezelést követõen, 3,3 éves követés végére a cardiovascularis események száma 21%-kal, a coronariaesemények gyakorisága 29%-kal csökkent az atorvastatinnal kezelt csoportban, 29%-os LDLkoleszterinszint csökkenés mellett. (30) Az IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) vizsgálatba 8888 akut szívinfarctuson átesett beteget vontak be, akik napi 80 mg atorvastatin vagy napi 20 mg simvastatin kezelésben részesültek. A követési idõ 4,8 év volt. A cardiovascularis halálozás és a mortalitási mutatók tekintetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport között. Ezzel szemben az atorvastatinnal kezelt csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a coronariaesemények száma és a nem halálos szívinfarctus elõfordulása. Ezek az eredmények azt igazolják, hogy ezen magas kockázati csoportba tartozó betegek esetén indokolt az intenzív lipidcsökkentõ kezelés. (31) A TNT (Treating to New Targets) vizsgálatban 10001 stabil ISzB-s betegen a napi 10 és 80 mg atorvastatin hatását tanulmányozták. Az eredmények szerint a napi 80 mg atorvastatin 24%-kal csökkentette az LDL-C szintet a napi 10 mg atorvastatint szedõ csoporthoz képest, és ezen betegeknél az átlag LDL-C koncentráció 1,9 mmol/l volt, szemben a 10 mg atorvastatint szedõ csoportban, ahol az LDL-C átlaga a vizsgálat végén 2,6 mmol/l-nek bizonyult. A TNT vizsgálatban az LDL-C csökkenés mértéke napi 10 mg atorvastatin kezelés mellett a kiindulási értékhez képest 35%-os volt, míg a napi 80 mg esetében 59%. (32) A napi 80 mg atorvastatin kezelés a TNT vizsgálatban 56%-os ISzB rizikócsökkenést eredményezett a 10 mg atorvastatinhoz képest. Ezek az eredmények is arra hívják fel a figyelmet, hogy az LDL-C csökkenés mértéke és az ISzB rizikócsökkenés mértéke között nagyon szoros összefüggés van, és az agresszívebb LDL-C csökkentõ kezelés erõteljesebben mérsékli a cardiovascularis események bekövetkezésének esélyét. Más vizsgálatokban, így az ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol), a MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) és az ASAP (Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention) vizsgálatban is kimutatták a nagy dózisú kezelés hatására létrejött nagyobb mértékû LDL-csökkenés klinikai eseményekre gyakorolt kedvezõ hatását. (33 36)

tényeken alapuló orvoslás 97 Az LDL csökkentés mértékének hatása a plakkregresszióra Az intravascularis ultrahang vizsgálat (IVUS) lehetõvé teszi azt, hogy in vivo nyomon tudjuk kísérni a plakk méretének változását. A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) tanulmányban 657 olyan ischaemiás szívbeteget vizsgáltak, akikben egynél több coronariaágban 20%-nál nagyobb mértékben csökkent az érlumen átmérõje, vagy pedig a bal fõtörzsben 50%-nál nagyobb mértékû volt a szûkület. A betegek egyik fele napi 80 mg atorvastatin, a másik fele a szokványos dózisú, napi 40 mg pravastatin kezelésben részesült. 18 hónapos követési idõ alatt azt tapasztalták, hogy a nagy dózisú, jelentõsebb LDL-C csökkenést létrehozó atorvastatin kezelés mellett szignifikáns plakkregresszió jött létre. (37) A vizsgálat arra is felhívta a figyelmet, hogy a plakkregresszió eléréséhez legalább 50%-os LDL szint csökkenés szükséges (1. ábra). Kisebb betegszámú vizsgálatokban vannak adatok arról, hogy napi 40 mg simvastatin mellett 12 hónap alatt, az ASTEROID vizsgálatban pedig napi 40 mg rosuvastatint 24 hónapig adva (53,2%-os LDL-C szint csökkenés és 14,7%-os HDL-C-szint növekedés mellett), plakkregresszió volt igazolható. (38) A fenti plakkregressziós vizsgálatok nagyobb statindózisok alkalmazása melletti adatokat szolgáltattak. Koleszterin célértékek hol a határ? Felvetõdik az a kérdés, hogy meddig csökkentsük a koleszterinszintet? A nagyobb mértékû LDL-C csökkentés nem afiziológiás-e? Ennek tisztázására megvizsgálták a felnõtt emlõs, a vadászó-gyûjtögetõ ember és az újszülött LDL-C szintjét. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, 1. ábra A REVERSAL tanulmány szerint az 50%-ot meghaladó LDL-C szint csökkentéssel plakkregresszió is elérhetõ

98 tényeken alapuló orvoslás Kockázati kategória Nagyon magas Magas Közepes Célérték Coronariabeteg + diabetes mellitus + erõs dohányos + akut coronaria szindróma + metabolikus szindróma ISzB és ISzB-ekvivalensek, kockázat >20% 2 vagy több rizikófaktor, kockázat <20% LDL-C (mmol/l) Koleszterin (mmol/l) 1,8 3,0 hogy a civilizációtól mentes környezetben az LDL-C 1,2 1,6 mmol/l között van, míg a felnõtt amerikai LDL-C szintje átlagosan 3,4 mmol/l. Ez arra utal, hogy a civilizációs ártalom következtében mintegy megduplázódott az LDL-C szint. A lipidcsökkentõ kezeléssel lényegében ezt a civilizációs ártalmat próbáljuk korrigálni. Ezen eredményeket figyelembe véve Grundy és mtsai módosították az ATP-III ajánlást, és a korábbi rizikókategóriákat egy újabb, nagyon magas rizikójú betegkategóriával egészítették ki (2. ábra). Ide azok az egyének tartoznak, akiknek definitív coronariabetegségük van, és emellett vagy cukorbetegek vagy erõs dohányosok, vagy metabolikus szindrómájuk vagy akut coronaria szindrómájuk van, vagy a rizikóbecslés alapján a 10 éven belüli akut coronariaesemény rizikója 20% fölötti, a coronariabetegségtõl függetlenül. (39) Ezen személyeknél az LDL-C célérték 1,8 mmol/l, hiszen itt nem elegendõ a meglévõ állapot fenntartása, hanem a beteg életkilátásainak javítása érdekében koleszterinszintjének erõteljesebb csökkentésével, a plakk regressziójának létrehozásával a beteg rizikóstátuszát is javíthatjuk, és ezáltal elkerülhetjük a coronariaesemény kialakulását. A 2005. novemberben megtartott II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia átvette a fenti új irányelveket, és ajánlásába beépítette az új (opcionális) kezelési célértéket. A kis és közepes kockázatú betegcsoport feltételrendszere nem változott, viszont a nagy kockázati kategórián belül megfogalmazták az igen nagy cardiovascularis rizikójú betegkategóriát, ahol egyéni mérlegelést követõen jelentõsen csökkentett, 1,8 mmol/l-es LDL-C és 3,5 mmol/l-es összkoleszterinszint elérése javasolt. Törekednünk kell a II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia ajánlásaiban megadott célértékek elérésére. (40 42) A számunkra elsõsorban mértékadó magyar ajánlás szerint az igen nagy kockázatú csoportban 1,8 mmol/l-es, a nagy kockázatú csoportban 2,5 mmol/l-es, a cardiovascularis tünetektõl mentes nagy kockázatú csoportban 3 mmol/l-es LDL-C célértéket kell elérni (3. ábra). A kezelési stratégiában továbbra is elsõdleges cél az LDL-C szint csökkentése, másodlagos cél a HDL-C szint emelése és harmadlagos cél a triglyceridszint csökkentése. A nagy kockázatú cardio- és cerebrovascularis, ill. perifériás érbetegek, a 2-es típusú, vagy micro-, ill. macroalbuminuriával járó 1-es típusú cukorbetegek, valamint az IDF (International Diabetes Federation) 2005. évi kritériumainak megfelelõ metabolikus szindrómás személyek számára az alábbi lipid célértékek elérése javasolt: 2,6 4,0 3,4 5,2 Alacsony 0 1 kockázati tényezõ 4,1 6,5 2. ábra Ajánlás az ATP-III módosítására

tényeken alapuló orvoslás 99 CÉLÉRTÉKEK A célértékek egyrészrõl a nem-gyógyszeres kezelés megkezdésének határértékei, másrészrõl, ha életmód-változtatással nem érhetõk el, akkor a gyógyszeres kezelés megkezdésének határértékei. Célkitûzés az életmód-változtatásában táplálkozás, dohányzás, fizikai aktivitás, testsúly (ha BMI>25 kg/m2), alkoholfogyasztás és a magatartás befolyásolása Igen nagy kockázatú állapot (cardiovasc. bet. + DM v. doh. v. metab.sz. v. ACS) Koleszterin <3,5 mmol/ LDL-C <1,8 mmol/l Nagy kockázatú állapot (cardiovascularis megbetegedés, diabetes mellitus, metabolikus szindróma) ) Koleszterin <4,5 mmol/l LDL-C < 2,5 mmol/l Tg < 1,7 mmol/l HDL-C > 1,0 mmol/l (ffi) >1,3 mmol/l (nõ Cardiovascularis tünetektõl mentes nagy kockázatú állapot Koleszterin <5,0 mmol/ LDL-C <3,0 mmol/l Ha életmódváltoztatás után a koleszterin és LDL-C érték a célérték felett marad, vagy a cardiovascularis tünetektõl mentes állapotban a kockázat 5% vagy >20%/10 év (SCORE, ill. Framingham-táblázat), akkor gyógyszeres terápia javasolt (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, w-3 vagy kombinációk) Közepes kockázat: célérték: koleszterin <5,2 mmol/l Kis kockázat: célérték: koleszterin < 6,5 mmol/l 3. ábra Kockázat-besorolás a II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia ajánlása alapján összkoleszterin 4,5 mmol/l alatt, LDL-C 2,5 mmol/l alatt, triglyceridszint 1,7 mmol/l alatt, HDL-C szint férfiakban 1 mmol/l fölött, nõkben 1,3 mmol/l fölött. Az életmód-változtatás sikertelensége esetén gyógyszeres kezelés javasolt (elsõsorban statin illetve ezetimib, fibrát, nikotinsav, omega-3 zsírsav vagy kombinációik). Jól ismert, hogy a statinok LDL-C szintet csökkentõ hatása dózisfüggõ, azonban míg a kezdõ, átlagos adag kb. 35%-os LDL-C szint csökkenést eredményez (a rosuvastatin kitûnik erélyesebb LDL-C szint csökkentõ hatásával), a statinok adagjának ismételt megkétszerezése csak további 6-6-6 (max. 18) %-os LDL-C szint csökkenéshez vez et. A magas és az igen magas rizikójú betegcsoportok számára kitûzött LDL-C célértékek elérése nagymértékû dózisnövelést igényelne, azonban ez a mellékhatások (myopathia, rhabdomyolysis, májenzimszintek emelkedése) reális veszélyével jár, jóllehet a statinok máig a cardiovascularis prevenció egyik legbiztonságosabb gyógyszercsoportját alkotják. A statinokat illetõen nem lehet dózisekvivalenciáról beszélni, mert az egyes statinok zsír- vagy vízoldékonysága, a lipoprotein-anyagcsere egyes komponenseire gyakorolt hatásaik mértéke, metabolizmusuk, lehetséges gyógyszer-kölcsönhatásaik jelentõsen különböznek. Ezért is nyújthat ésszerû alternatívát a kisdózisú statin + ezetimib kombinációja, jóval kedvezõbb mellékhatásprofillal. Az igen alacsony LDL-C célértékek eléréséhez a statinok dózisnövelése helyett vagy a már napi 10 mg adagban is igen hatékony rosuvastatin, vagy pedig simvastatin, atorvastatin, fluvastatin közepes napi adagjai mellé ezetimib hozzáadása indokolt. Az ezetimib napi 10 mg dózisban a vékonybél hámsejtjeiben a koleszterin-felszívódást szelektíven gátolja. A táplálékkal bevitt exogén, valamint az epével a bélbe jutó (az enterohepatikus körforgásban résztvevõ) koleszterin abszorpcióját egyaránt csökkenti. Jelenleg még nem

100 tényeken alapuló orvoslás igazolt, hogy az ezetimibnek lenne a statinokhoz hasonló pleiotrop hatása, azonban a korábban elkezdett statinterápia kiegészítése ezetimibbel további 20 25%-os LDL-C-szint csökkenéshez vezet. (43) A 3030 hypercholesterinaemiás betegen elvégzett EASE (Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness) vizsgálatban a korábban folytatott statinkezelés mellé napi 10 mg ezetimibet adva (vs. placebo) az LDL-C szintjének további 25,8%-os csökkenését észlelték, egyúttal szignifikánsan csökkent a C-reaktív protein (CRP) értéke is. Az ezetimibet is kapó betegek 71%-a érte el az ATP-III 2,6 mmol/l-es LDL-C célértékét, míg a statin monoterápia mellett csak a betegek 20,6%-ánál volt ez teljesíthetõ. (44) A statinok a lipidcsökkentõ hatáson kívül ún. pleiotrop hatásokkal is rendelkeznek: javítják az endothelfunkciót, plakkstabilizáló, antioxidáns és gyulladáscsökkentõ hatásúak, csökkentik a CRP, valamint az adhéziós molekulák, a vazokonstriktor hatású endothelin-1 szintjét, növelik a nitrogén-monoxid (NO) szintjét. Ezeknek feltehetõen a statinok korai, akut, kedvezõ cardiovascularis hatásaiban lehet nagy szerepük (elsõsorban a MIRACL vizsgálat utal erre). A Robinson és mtsai által elvégzett meta-regressziós analízis (melynek korlátját jelenti, hogy nem szerepeltek benne akut coronaria szindrómás betegek és nagydózisú statint szedõk adatai sem) a pleiotrop hatások elé helyezte az LDL-C szintet csökkentõ hatás mértékének fontosságát (45). Bár a statinok pleiotrop hatásai jól dokumentáltak, a fentiek utalnak arra, hogy további prospektív, randomizált nagy tanulmányokra van szükség a statinok kedvezõ cardio- és cerebrovascularis hatásainak még pontosabb megértéséhez. IRODALOM 1. Vargáné Hajdú P., Ádány R.: A keringési rendszer betegségei okozta korai halálozás trendjei Magyarországon és az Európai Unióban, 1970 1997. Orvosi Hetilap 2000, 141: 601 607. 2. Kannel W. B., Dawber T. R., Friedman G. D. et al.: Risk factors in Coronary Heart Disease. An evaluation of several serum lipids as predictors of coronary heart disease: The Framingham Study. Ann. Intern. Med. 1964, 61: 888 889. 3. Keys A.: Coronary heart disease in seven countries. Circulation 1970, 41 (Suppl 1): 11 21. 4. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Multiple Risk Factor Intervention Trial: Risk factor changes and mortality result. JAMA 1982, 248: 1465 1477. 5. Study Group European Atherosclerosis Society: The recognition and management of hyperlipidaemia in adults; A policy statement of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J. 1988, 9: 571. 6. Downs J. R., Clearfield M., Weis S. et al.: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TEXCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Study. JAMA 1998, 279: 1615 1622. 7. Frick M. H., Elo O., Haapa K. et al.: The Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidaemia. Safety of treatment, changes in risk factors and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 1987, 317: 1237 1245. 8. Hjermann I., Velve Byre K., Holme I., Leren P.: Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. Lancet 1981, 2: 1303 1310. 9. Lipid Research Clinics Programme: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results I. Reduction in incidence of coronary heart disease. J. Am. Med. Assoc. 1984, 251: 351-36. 10. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Multiple Risk Factor Intervention Trial: Risk factor changes and mortality result. JAMA 1982, 248: 1465 1477. 11. Schoch H.K.: The US Veterans Administration. Cardiology Drug Lipid Study: An interim report. Adv. Exp. Med. Biol. 1968, 4: 405 420. 12. Gordon D. J., Probstfield J. L., Garrison R. J. et al.: High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989, 79: 8 15. 13. Hokanson J. E., Austin M. A.: Plasma triglyceride is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis of population-based prospective studies. J. Cardiovasc. Risk 1996, 3: 213 219. 14. Expert Panel, Report of the National Cholesterol Education Program: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Arch. Intern. Med. 1988, 148: 36 69. 15. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Eva-

tényeken alapuló orvoslás 101 luation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993, 269: 3015 3023. 16. National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994, 89: 1329 1445. 17. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4.444 patients with coronary artery disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344: 1383 1389. 18. Shepherd J., Cobbe S. M., Ford I. et al.: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N. Engl. J. Med. 1995, 333: 1301 1307. 19. Sacks F. M., Pfeffer M.A. for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1996, 335: 1001 1009. 20. Downs G. R., Clearfield M., Weiss S. et al.: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TEXCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Study. JAMA 1998, 279: 1615 1622. 21. The long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease (LIPID) study group: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1998, 339: 1349 1357. 22. LaRosa J. C., He J., Vupputuri S.: Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999, 282: 2340 2346. 23. de Lemos J. A., Blazing M. A., Wiviott S. D. et al.: Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004, 292: 1307-1316. 24. Law M. R., Wald N. J., Thompson S. G.: By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994, 308: 367 372. 25. Cannon C. P., Braunwald E., McCabe C. H. et al.: Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2004, 350: 1495 1504. 26. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002, 360: 7 22. 27. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003, 361: 2005 2016. 28. Cannon C. P., Braunwald E., McCabe C. H. et al.: Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2004, 350: 1495 1504. 29. Shepherd J., Blauw G. J., Murphy M. B. et al.: Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Lancet 2002, 360: 1623 1630. 30. Sever P. S., Dahlof B., Poulter N. R. et al.: Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-the-average cholesterol concentrations, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003, 361: 1149 1158. 31. Pedersen T. R., Faergeman O., Kastelein J. J. et al.: High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005, 294: 2437 2445. 32. LaRosa J. C., Grundy S. M., Waters D. D. et al.: Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med. 2005, 352: 1425 1435. 33. Taylor A. J., Kent S. M., Flaherty P. J. et al.: ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima media thickness. Circulation 2002, 106: 2055 2060. 34. Schwartz G. G., Olsson A. G., Ezekowitz M. D. et al.: Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001, 285: 1711 1718. 35. Smilde T. J., van Wissen S., Wollersheim H. et al.: Effect of aggressive vs conventional lipid-lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001. 357: 577 581. 36. Paragh Gy., Harangi M., Balogh Z.: A legújabb evidence based lipidvizsgálatokról. Metabolizmus 2006, 4 (Suppl A): A29 A33. 37. Nissen S. E.: Rationale for a postintervention continuum of care: insights from intravascular ultrasound. Am. J. Cardiol. 2000, 86: 12H 17H.

102 TényEkEn AlAPUló ORvOSláS 38. nissen S. E., nicholls S. J., Sipahi I. et al.: Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID Trial. JAMA 2006, 295: 1556 1565. 39. Grundy S. M., Cleeman J. I., Merz C. n. et al.: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 44: 720 732. 40. De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen k. et al.: European guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice. Atherosclerosis 2003, 171: 145 155. 41. Pados Gy.: A kardiovaszkuláris veszélyezettség kockázati kategóriái. Metabolizmus 2006, 4: (Suppl): 20 23. 42. karádi I.: Megfontolások a lipidológiai célértékekben és kezelési irányelvekben. Metabolizmus 2006, 4 (Suppl A): A34 A38. 43. Jurado J.: Effectiveness of ezetimibe in clinical practice. Am. J. Cardiol. 2004, 93: 641 643. 44. Pearson T.A., Denke M.A., McBride P.E. et al.: A community-based, randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients: the Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) Trial. Mayo Clin. Proc. 2005, 80: 587 595. 45. Robinson J. G., Smith B., Maheshwari n., Schrott H.: Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 46: 1855 1862.