STATIN + EZETIMIB: A CHOLESTERINSZINTÉZIS ÉS -FELSZÍVÓDÁS EGYÜTTES GÁTLÁSÁNAK JELENTŐSÉGE DIABETES MELLITUSBAN ÉS METABOLIKUS SZINDRÓMÁBAN

Átírás

1 DIABETOLOGIA HUNGARICA XIII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK Fővárosi Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Osztály, Budapest STATIN + EZETIMIB: A CHOLESTERINSZINTÉZIS ÉS -FELSZÍVÓDÁS EGYÜTTES GÁTLÁSÁNAK JELENTŐSÉGE DIABETES MELLITUSBAN ÉS METABOLIKUS SZINDRÓMÁBAN Jermendy György dr. Összefoglalás A cardiovascularis események visszaszorítása érdekében 2-es típusú diabetesben, ill. metabolikus szindrómában szenvedő egyének esetében az antilipaemiás kezelés elsődleges célpontja az LDLcholesterin szintjének csökkentése. A gyógyszeres kezelési lehetőségek terén a legtöbb tapasztalat az endogén cholesterinszintézist csökkentő statinokkal kapcsolatban áll rendelkezésre. Számos statinkészítménnyel végeztek randomizált, kontrollált klinikai tanulmányt, amelyek igazolták a cardiovascularis események tényleges csökkenését. Statin-terápia mellett azonban előfordul, hogy a megkívánt kezelési célérték a szokásos dózissal nem érhető el. A statinok erélyes dózisnövelése ugyanakkor magában hordozza a potenciális mellékhatások (CPK-növekedés, myopathia, rhabdomyolysis) kockázatának növekedését. E körülmény miatt került előtérbe a kombinált kezelés szükségessége. Az ún. duális gátlás koncepciója (a cholesterinszintézis és -felszívódás együttes gátlása) az ezetimib megismerésével kapott nagy lendületet. A rendelkezésre álló adatok alapján 2-es típusú diabetesben, ill. metabolikus szindrómában a statin + ezetimib adásával megvalósított duális gátlás nemcsak attraktív elméleti lehetőséget, hanem biztonsággal megvalósítható gyakorlati terápiát is jelent. E kombinált kezelési módszerrel a kezelési útmutatókban rögzített LDLcholesterin-célérték a statinok maximális dózisának elkerülésével a betegek jelentős többségében, a mellékhatás kockázatának növekedése nélkül elérhető. Noha a duális gátlással kapcsolatos ismereteink napjainkban rohamosan bővülnek, az ezetimibbel folytatott, a kombinációs kezelés eredményességét tesztelő, kemény klinikai végpontokat (cardiovascularis események alakulását) vizsgáló, hosszú követési idejű tanulmányok eredményei még váratnak magukra. Kulcsszavak: 2-es típusú diabetes, metabolikus szindróma, cardiovascularis kockázat, LDLcholesterin, statinok, ezetimib STATIN + EZETIMIBE: CLINICAL IMPORTANCE OF DUAL INHIBITION OF CHOLESTEROL SYNTHESIS AND ABSORPTION IN DIABETES MELLITUS AND IN SUBJECTS WITH THE METABOLIC SYNDROME Summary In order to decrease the cardiovascular events in patients with type 2 diabetes or in subjects with the metabolic syndrome, the reduction of serum LDL-cholesterol should be considered as a primary target among the lipid-lowering therapy. Statins can provide a significant reduction of serum LDL-cholesterol due to inhibition of endogenous cholesterol synthesis. A huge number of evidences accumulated regarding the beneficial effect of statins in subjects with high cardiovascular risk. Nevertheless, optimal treatment goal can not be achieved by usual doses of statins in some patients and the increase of doses can lead to an increase of potential side-effects (elevation of CPK, myopathy, rhabdomyolysis) in these cases. The combination of lipid lowering agents could be another choice in order to achieve the treatment goal in subjects with high cardiovascular risk. Recently, the concept of dual inhibition (e. g. inhibition of cholesterol synthesis by statins and

2 6 Jermendy György DIABETOLOGIA HUNGARICA A statinok a májsejtek endogén cholesterinszintézisét gátolják. Régóta ismert, hogy a statinok az intracelluláris cholesterinszintézis kulcsenzimeként szereplő HMG-CoA (hidroximetilglutainhibition of cholesterol absorption by ezetibime) has become more and more popular. Based on the experimental and clinical data available, the co-administration of statins and ezetimibe can be considered as both an attractive concept in theory and a safe treatment option in practice. Clinical studies documented that optimal serum LDL-cholesterol values could be achieved by co-administration of ezetimibe and usual dose of statins in the majority of patients and the combination therapy proved to be safe and well tolerated. In this way, the maximal dose of statins should not be administered. Although an additive and significant LDL-cholesterol reduction was undoubtedly documented with co-administration of statins and ezetimibe, however, the clinical endpoints have not been investigated yet. Therefore, randomised, controlled clinical trials are needed in order to document the beneficial effect of the combination therapy on cardiovascular events in patients treated with ezetimibe as an add-on therapy to statins. Key words: type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome, cardiovascular risk, LDL-cholesterol, statins, ezetimibe DIABETOLOGIA HUNGARICA 13. (N o 1.) március Cukorbetegségben a lipideltérések jellegzetességei erős összefüggést mutatnak a diabetes típusával. Dokumentált, hogy 1-es típusú diabetesben jó anyagcserehelyzet esetén atherogen dyslipidaemiára nem kell számítani. Ezzel éles ellentétben, 2-es típusú diabetesben olykor jó vércukorértékek mellett is gyakoriak a kifejezett lipideltérések. Ez utóbbira az éhomi szérum triglycerid emelkedése, a HDL-cholesterin csökkenése és az LDL-cholesterin minőségi változása (a kis, dens LDL-cholesterin arányának a növekedése) a jellemző. A 2-es típusú diabetes és a metabolikus szindróma lipideltérései egymással azonosak, hiszen napjainkban a 2-es típusú diabetest a metabolikus szindróma koncepciója alapján értelmezzük. Mind 2-es típusú diabetesben, mind metabolikus szindrómában azonban vannak olyan esetek is, amikor az LDL-, ill. az összcholesterinszint növekedése is észlelhető. 1,2,3,4 A metabolikus szindrómában vagy manifeszt 2-es típusú diabetesben szenvedő egyének kezelését ún. holisztikus szemlélettel kell végezni. Ez azt jelenti, hogy minden olyan tényezőt, amelynek szerepe lehet az akcelerált atherosclerosis (macroangiopathiás szövődmények) kialakulásában, erélyesen és kitartóan kezelni kell. 5 A jelenlegi irodalmi áttekintés a metabolikus szindrómában, ill. 2-es típusú diabetesben észlelt LDL-cholesterinszint-csökkentés gyógyszeres terápiás lehetőségeit tekinti át. Nem vitatható a többi cardiovascularis kockázati tényező (vérnyomáseltérések, testsúlyfelesleg, hyperinsulinaemia, hypertriglyceridaemia) kezelésének fontossága (és a dohányzás mellőzése), s hangsúlyozandó, hogy a metabolikus szindrómára és a 2-es típusú diabetesre jellemző lipideltérések tengelyében nem az LDL-cholesterin-szint növekedése áll. Ennek ellenére gyakran látunk olyan 2-es típusú cukorbetegségben vagy metabolikus szindrómában szenvedő betegeket, akikben a szérum össz-, ill. LDL-cholesterin-szintjének csökkentésétől jelentős klinikai előny remélhető. Nem meglepő ezért, hogy 2-es típusú diabeteszes betegek, ill. metabolikus szindrómában szenvedők esetében a cardiovascularis kockázat csökkentése érdekében az antilipaemiás kezelés elsődleges célpontja az LDL-cholesterin szintjének csökkentése. 3 A gyógyszeres kezelési lehetőségek terén a legtöbb tapasztalat az endogén cholesterinszintézist csökkentő statinokkal kapcsolatban áll rendelkezésre. Számos statinkészítménnyel (simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, rusovastatin) végeztek randomizált, kontrollált klinikai tanulmányt. Jellemző, hogy a tanulmányok túlnyomó többségében fokozott cardiovascularis kockázattal rendelkező egyének szerepeltek, s csak a betegcsoport egy része volt diabeteszes (döntően 2- es típusú diabetesben szenvedő). Néhány újabb tanulmányt azonban már kizárólag 2-es típusú cukorbetegek körében folytattak. Az endogén cholesterinszintézis gátlása, a statinok hatásmechanizmusa

3 XIII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Statin + ezetimib: a cholesterinszintézis... 7 ril-koenzim-a)-reduktáz enzimet gátolják, így csökken a máj cholesterinszintézise. A májsejtek arra kényszerülnek, hogy a számukra szükséges cholesterint az extracelluláris térből vegyék fel. Ennek érdekében a májsejtek felszínén fokozódik az LDL-receptorok expressziója, ezzel összefüggésben csökken az extracelluláris cholesterinszint. A májsejtek csökkent endogén cholesterinszintézise következtében csökken az epesavképződéshez rendelkezésre álló és az epében lévő cholesterinmennyiség. Az összetett hatások eredőjeként statinkezelés mellett a vér LDL-cholesterin-szintje jelentősen csökken. 4 A statinoknak a szérum cholesterinszintjét csökkentő hatása dózisfüggő, de a dózis kétszeres növekedése nem eredményez kétszeres cholesterinszint-csökkenést. 6 Általában a kezdő, átlagos dózis az LDL-cholesterin-szint kb. 35%-os csökkenését eredményezi, a dózis későbbi megkétszerezése azonban csak további kb %-os csökkenést biztosít (1. ábra). A statinoknak ismeretes a cholesterinszintcsökkentéstől független, a cardiovascularis morbiditást/mortalitást előnyösen befolyásoló hatása is. Ez utóbbiakat pleiotrop hatás néven foglaljuk össze. 7 A lipidmetabolizmustól független hatás hátterében több tényező (endotheldiszfunkció javulása, antiinflammatorikus, antioxidáns, plakkstabilizáló hatás) áll. A statinok pleiotrop hatásának klinikai relevanciájáról kevés ismerettel rendelkezünk, mert azt a gyakorlatban a lipidcsökkentő hatástól elkülönítve vizsgálni meglehetősen nehézkes. Noha a statinok általánosságban véve jól tolerálható gyógyszernek minősülnek, alkalmazásuk során többféle klinikai gond merülhet fel. Gyakran előfordul, hogy a statinok szokásos dózisával a megkívánt kezelési célérték a betegek jelentős hányadában nem érhető el, ezt a tényt jól tükrözi az elmúlt évben (2004) végzett hazai felmérés eredménye is. 8 A statinok erélyes dózisnövelésekor ugyanakkor mindig figyelemmel kell lenni a mellékhatások (CPK-növekedés, myopathia, rhabdomyolysis) kockázatának növekedésére. A tartós statinkezelés során az esetek egy részében megfigyelhető az ún. escape -jelenség is. Ennek oka részben a beteg gyógyszerszedési fegyelmének lazulása, részben azonban megfigyelhető a HMG-CoA-reduktáz, ill. a metabolizmusban szerepet kapó citokróm P450 enzimrendszer indukciója is. Nem a gyógyszer rovására írandó, de tény, hogy számos felmérés szerint a célpopulációnak csak töredéke részesül statin-terápiában. 9,10,11 1. ábra. A statin dózistitrálásának és a statin + ezetimib együttes adásának hatása a szérum LDL-cholesterin-szintjére 6 Statinokkal végzett klinikai tanulmányok cukorbetegségben Ismereteinket az alábbi, fontosabb, a megjelenés időrendje szerint áttekintett vizsgálatok bővítették az elmúlt években. A vizsgálatok nagyobbik részében a cukorbetegek alcsoportként szerepeltek, a tanulmányok kisebb részét csak cukorbetegek csoportjában végezték. A CARE-tanulmányban 12 szereplő 4159, korábban szívinfarctust szenvedett betegcsoportban 586 (14,1%) cukorbeteg és 3573 (85,9%) nem-cukorbeteg szerepelt. Az átlagosan 5 évig tartó 40 mg-os pravastatin-kezelés (vs. placebo) a coronariaesemények jelentős, de a két csoport vonatkozásában egymástól érdemben el nem térő (25%, 23%) csökkenését eredményezte. A 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) szívinfarctust szenvedett betegek szekunder prevenciós vizsgálata volt, ahol napi mg simvastatint (vs. placebo) alkalmaztak, a szérum kiindulási cholesterinszintje 5,5 8,0 mmol/l között változott, a bevont betegek száma 4444 (köztük 202 ismert cukorbeteg) volt. Kimeneteli végpontként a nagy coronariaesemények (coronariahalálozás és nem fatális myocardialis infarctus) alakulását regisztrálták. A 4S tanulmány cukorbeteg-alcsoportjának post hoc analízise 13 igazolta, hogy napi mg simvastatin (vs. placebo) átlag 5,4 éves alkalmazása kapcsán a cukorbetegek (n=202) ún. cardiovascularis nagy eseményének relatív kockázata jelentősebben (55%) csökkent, mint a nemcukorbetegeké (n=4242, 32%). A 4S kohorsz diabetológiai szempontból fontos további, szintén post hoc analízisét később közölték. Így a korábbról dokumentált és újonnan felismert cukorbetegek, valamint az emelkedett éhomi vércukorértékkel rendelkezők együttes csoportjában, 14 ill. a metabolikus szindróma jellegzetességeivel

4 8 Jermendy György DIABETOLOGIA HUNGARICA rendelkező nem-cukorbetegek körében 15 is a simvastatin (vs. placebo) kedvező hatása egyértelműen igazolható volt. A LIPID-tanulmányban 16 szereplő 9014 beteg (ebből cukorbeteg 782) életkora év között változott, a bevont betegek kórelőzményében myocardialis infarctus, instabil angina és 4,0 7,0 mmol/l közötti össz-cholesterin szerepelt. Az átlagosan 6,1 évre terjedő követés kapcsán az aktív ágon napi 40 mg pravastatint (vs. placebo) alkalmaztak. Pravastatin-kezelés mellett az elsődleges végpont (coronariabetegségből eredő halálozás) relatív kockázatcsökkenése 24% (p<0,001) volt. A LIPID-tanulmányt később utólagos elemzésnek vetették alá olyan értelemben, hogy külön analizálták a cukorbetegeket, az emelkedett éhomi vércukorértékkel (IFG), ill. normális glukóztoleranciával (NGT) rendelkező egyéneket. 17 A vizsgálatban cukorbetegnek tekintették azt az 1077 beteget, akiknek anamnézisében diabetes szerepelt (n=782), ill. a beválasztáskor mért éhomi vércukorértéke 7,0 mmol/l volt (n=295). IFG-t diagnosztizáltak 940 betegnél, s normális glukóztoleranciájúnak (NGT) tartottak 6997 beteget. Az elsődleges végpont esetén megfigyelt relatív kockázatcsökkenés statisztikailag nem tért el egymástól a diabeteszes, az IFG- és a NGT-csoportban (test for interaction p=0,53; NS). A LIPID, a CARE és a 4S összevont értékelése utólag elhatározott szándék alapján, az éhomi vércukorértékek szerinti kategorizálást megvalósítva történt. 17 A három tanulmány öszszevont értékelésekor beteg 2782 nagy coronariaeseménye, és beteg 499 stroke-ja szerepelt az adatbázisokban úgy, hogy a rendelkezésre álló éhomi vércukorérték alapján az anyagcserehelyzet kategorizálása is megtörténhetett. Minden kategóriában (diabetes, emelkedett éhomi vércukor [IFG], normális glukóztolerancia [NGT]) a vizsgált végpont jelentős kockázatcsökkenése volt megfigyelhető. A cukorbetegek alcsoportjában a relatív kockázatcsökkenés 28% (p=0,001), az IFG-csoportban 39% (p<0,0001) és az NGT-csoportban 29% (p<0,001) volt. Statisztikailag értékelhető különbség az egyes tanulmányok között e vonatkozásban nem volt igazolható (test for heterogeneity p>0,15). Az AFCAPS/TexCAPS vizsgálat az első nagy coronariaesemény megelőzésének lehetőségét tanulmányozta olyan betegekben, akikben a szérum össz-cholesterin- és LDL-cholesterin-értéke átlagos, ill. HDL-cholesterin-szintje alacsony volt. 18 Az aktív ágon (n=3304) lovastatint (20 40 mg) alkalmaztak, az összehasonlító ág (n=3301) placebót kapott. A vizsgálatban 239 nem-inzulindependens ismert cukorbeteg, ill. olyan személy szerepelt, akinek beválasztási vércukorértéke elérte vagy meghaladta a 6,99 mmol/l értéket. Az átlagosan 5,2 évre terjedő követési idő végén az első nagy coronariaesemény terén 37%-os relatív kockázatcsökkenést (p<0,001) lehetett megfigyelni az aktív ágon. Az alcsoportokban (köztük a cukorbetegek csoportjában) hasonlóan előnyösen szerepelt a lovastatin. A Post-CABG-tanulmány 19 nevéből adódóan szintén szekunder prevenciós vizsgálat volt, amelynek során az erélyesebb és a kevésbé kifejezett cholesterinszint-csökkentés következményeit regisztrálták. A vizsgálatban 1235 nem-diabeteszes és 116 diabeteszes egyén szerepelt, a tanulmányban lovastatint használtak. Az átlag 4,3 évre terjedő követés során az összevont klinikai végpontok relatív kockázatcsökkenése a diabeteszes csoportban 47%, a nem-diabeteszes csoportban pedig 13% volt, azonban egyik változás sem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. A HPS-vizsgálatba 20 összesen beteget vontak be (életkor év, előzmények között coronariabetegség, vagy obliteratív alsó végtagi érbetegség, vagy diabetes, vagy hypertonia, kiindulási összcholesterin-érték 3,5 mmol/l). A tanulmányban napi 40 mg simvastatin-kezelést (vs. placebo) alkalmaztak a cardiovascularis események megelőzése érdekében. A vascularis nagy események relatív kockázata 24%-kal csökkenthetőnek bizonyult, s ez igazolható volt a viszonylag alacsony kiindulási összcholesterin-értékkel rendelkezők alcsoportjában is. Az eredmény vonatkozásában nem volt érdemi különbség a cukorbetegek és nem-cukorbetegek alcsoportja között. 21 Figyelemre méltó, hogy a cukorbetegek alcsoportjában (n=5963) a kockázatcsökkenés mértéke közel azonos volt, függetlenül a cukorbetegség tartamától, a diabetes típusától és az anyagcserekontroll fokától. A LIPS-tanulmányban 22 olyan betegek (n=1677) szerepeltek, akik stabil vagy instabil angina, ill. silent ischaemia miatt közvetlenül első percutan coronaria intervenciójuk után voltak. A betegek egy része (n=844) random napi 80 mg fluvastatint kapott, kontrollként placebo szerepelt (n=833). Az átlagosan 3,9 évre terjedő követés során a fluvastatin-ágon a jelentős cardialis események relatív kockázata 22%-kal csökkenthetőnek bizonyult (p=0,01). A relatív kockázatcsökkenés a cukorbetegek alcsoportjában kifejezettebb volt (47%, p=0,04), a nemcukorbetegek alcsoportjához viszonyítva (17%, p=0,10). Az ALLHAT-LLT 23 az ALLHAT-tanulmány lipid-ága, ahol a betegeket random napi 40 mg pravastatinra (vs. szokásos kezelés) soroltak be. Az aktív ágon 5170 beteg, az összehasonlító ágon 5185 beteg volt, az átlagos követési idő 4,8 év volt, a betegek 14%-ának anamnézisében szerepelt coronariabetegség. A két vizsgálati csoportban az össz-mortalitás és a coronariaesemények gyakorisága között nem volt statisztikailag értékelhető különbség. E vonatkozásban nem volt értékelhető különbség a cukorbetegek és nem-cukorbetegek alcsoportja között sem. Az ASCOT-LLA-tanulmány 24 a még zajló ASCOT hypertonia-vizsgálat lipid-ága, amelyet a meggyőző eredmények miatt idő előtt (3,3 év átlagos követés után) zártak. A hypertoniás betegek egy csoportját (n=10305, szérum össz-cholesterin 6,5 mmol/l) ugyanis random napi 10 mg atorvastatin-kezelésre (vs placebo) soroltak be. Az atorvastatin-ágon a coronariaesemények relatív kockázata 36%-kal csökkent (p=0,005), a halálozásban nem mutatkozott különbség. Érdekes módon az elsődleges végpont alakulása a nem-cukorbetegek csoportjában (n=7773) kedvezőbb volt, mint a cukorbetegek (n=2532)

5 XIII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Statin + ezetimib: a cholesterinszintézis... 9 csoportjában (relatív kockázatcsökkenés 44%, p=0,0003 vs. 16%, p=0,4253). A GREACE-tanulmányt 25 Görögországban folytatták, s a cukorbeteg-alcsoportanalízist külön is közölték. 26 A prospektív (átlagos követési idő 3 év) vizsgálatban az aktív ágon atorvastatint alkalmaztak, s kellő eréllyel (dózisnöveléssel) igyekeztek elérni az LDL-cholesterin <2,6 mmol/l célértékét. Az összehasonlító ágon a betegek standard kezelésben részesültek. A 313 cukorbeteg közül 161 az aktív ágon, 153 pedig a standard ágon szerepelt. Atorvastatin-kezeléssel (átlagos dózis 23,7 mg/nap) az aktív ág betegeinek 97%-ában el lehetett érni a <2,6 mmol/l LDL-cholesterin-értéket, a standard ágon ez csak a betegek 4%-ában következett be. A követés végén az aktív ág és a standard ág statisztikailag értékelhetően (p<0,0001) elkülönült a vascularis nagy klinikai események vagy halálozás számadatait tekintve (30,3% vs. 12,5%, relatív kockázatcsökkenés 58%). A CARDS-tanulmány 27 a napi 10 mg atorvasatin (vs. placebo) eredményességét tesztelte a 2-es típusú cukorbetegek primer cardiovascularis prevenciója terén. Az aktív ágon 1410, a placebocsoportban 1428 beteg szerepelt, a tanulmányt a meggyőző eredmények miatt idő előtt, 2 évvel korábban zárták, az átlagos követési idő 3,9 évnek adódott. A nagy coronariaeseményeket összesítő elsődleges összevont klinikai végpont relatív kockázatcsökkenése az aktív ágon 37% (p=0,001) volt. Fontos körülmény, hogy közel azonos (statisztikailag nem különböző) kockázatcsökkenés volt megfigyelhető az alacsonyabb és a magasabb kiindulási LDL-cholesterin-, HDL-cholesterin- és triglyceridértékkel rendelkező betegek esetében. A számos tanulmány áttekintése után összefoglalva megállapítható, hogy cukorbetegek statinkezelésével a cardiovascularis morbiditás/mortalitás és egyes tanulmányok szerint az összmortalitás terén legalább olyan mértékű relatív kockázatcsökkenés érhető el, mint a nem-cukorbetegek egyénekben. Fontos azonban szem előtt tartani, hogy cukorbetegek esetében az azonos nagyságrendű relatív kockázatcsökkenés nagyobb abszolút kockázatcsökkenést jelent, a cukorbetegek jól dokumentált nagyobb cardiovascularis kockázata miatt. A tanulmányok arra is felhívták a figyelmet, hogy a kiindulási össz- vagy LDL-cholesterin-értéknek nincs akkora jelentősége, mint azt korábban feltételeztük. Továbbá igazolttá vált az is, hogy az erélyes cholesterinszint-csökkentés többletelőnyökkel jár a szerényebb célt kitűző terápiás gyakorlathoz viszonyítva. Ezek az ismeretek a kezelési ajánlások módosításához vezettek, az új szemlélet tükröződik az NCEP ATP (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel) legújabb ajánlásában. 28 Ezt érdemes röviden áttekinteni, mert hangsúlyosan említi a cukorbetegeket, ill. a metabolikus szindrómában szenvedőket. A NCEP ATP (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel) legújabb ajánlása A NCEP ATP (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel) legújabb (2004. július 13-án megjelent) ajánlása 28 a korábbi (2002- ben publikált) ajánlás adatait a közben rendelkezésre álló öt nagy vizsgálat (HPS, PROSPER, ALLHAT-LLA, ASCOT-LLA, PROVE IT) eredményeit figyelembe véve kiegészítette, s a korábbi számszerű adatok bizonyos módosításával újrafogalmazta az antilipaemiás kezelés célértékeit. Egyben azt az ajánlást is megfogalmazták, hogy kezelési célértékként az eddig megadott 100 mg/dl (2,6 mmol/l) LDL-cholesterin-értéknél alacsonyabb (70 mg/dl [1,8 mmol/l]) cél elérése jön szóba akkor, ha cardiovascularis események szempontjából igen nagy kockázattal rendelkező betegekről van szó. Utóbbiak közé tartoznak a cardiovascularis betegségben szenvedők, ha 1. több kockázati tényezővel rendelkeznek e téren különösen fontos körülmény a diabetes jelenléte; 2. kockázati tényezőik súlyosak vagy rosszul kontrolláltak e téren különösen fontosnak minősül a folyamatos dohányzás; 3. metabolikus szindróma jellegzetességei vannak jelen; 4. akut coronaria szindróma jelei észlelhetőek. Jól látható tehát, hogy fokozottan veszélyeztetett egyének körében egyéni megítélés alapján kezelési célértékként az LDL-cholesterin eddig sokat hangoztatott 2,6 mmol/l értéke helyett az 1,8 mmol/l elérése is indokolt lehet. A 2-es típusú diabetesben vagy metabolikus szindrómában szenvedők e vonatkozásban egyértelműen fokozottan veszélyeztetett egyéneknek minősülnek. A statin-terápia evidenciái diabetes mellitusban és metabolikus szindrómában A rendelkezésre álló evidenciák alapján a kezelési ajánlások megfogalmazhatók. 5 Diabetesben, metabolikus szindrómában (felnőtt egyének esetében) a cardiovascularis kockázat csökkentése érdekében a gyógyszeres kezelés elsődleges célja az LDL-cholesterin csökkentése (célérték 2,6 mmol/l; igen nagy kockázattal rendelkezők [1. táblázat] esetében szóba jön az ennél alacsonyabb

6 10 Jermendy György DIABETOLOGIA HUNGARICA célérték [1,8 mmol/l] elérésére való törekvés). A statin-terápia csökkenti az LDL-cholesterinszintet és mérsékli a cardiovascularis eseményeket. Cardiovascularis betegségben szenvedő cukorbetegek statin-terápiája a szérum aktuális cholesterinszintjétől függetlenül indokolt ( A ). A kezelési célérték elérésének lehetőségei Napjainkra a cardiovascularis kockázat csökkentése érdekében az ún. célérték-orientált kezelés a jellemző. Az LDL-cholesterin terén a célérték elérése érdekében jelenleg két lehetőség áll előttünk: a statinok dózisának emelése, ill. statinterápia kombinálása a cholesterinfelszívódást gátló más gyógyszerrel. Statin-monoterápia dózistitrálással Az LDL-cholesterin kezelési célértékének elérése érdekében a választott statin kezdő dózisa hazánkban ma általában nagyobb, mint a néhány évvel ezelőttié. Ennek ellenére a betegek jelentős hányadában a kezelés során a kiindulási dózis fokozatos növelésére kényszerülünk. A statinok dózisnövelésének jellegzetessége, hogy a dózis megkétszerezése nem eredményez kétszeres hatékonyságot, 6 továbbá a dózis növelése mindig magában hordozza az esetleges nem kívánatos mellékhatások növekedésének veszélyét. 10 Előfordul továbbá, hogy a statin-monoterápia ineffektív, s ilyenkor értelemszerűen a kombinációs kezelés kerül előtérbe. 4 Kombinációs kezelés Kombináció céljára kézenfekvő olyan szert választani, amely az exogén cholesterinfelszívódást gátolja. Így megvalósítható az ún. duális gátlás, azaz a cholesterinszintézis és -felszívódás együttes gátlása. 29 Az exogén cholesterinfelszívódás gátlására kombinált kezelési forma keretén belül az elmúlt években epesavkötő gyantakészítmények (cholestyramin, colestipol) álltak rendelkezésre, ezek azonban csak szerény eredményességet biztosítottak. További gond volt e készítményekkel, hogy alkalmazásuk során gyakori volt a gastrointestinalis mellékhatás, gátolták a zsírban oldódó vitaminok felszívódását, s a szérum triglyceridszintjét is emelték. Mindezek miatt e készítmények mára fokozatosan kiszorultak a gyakorlatból. Az exogén cholesterinfelszívódás gátlása bármely készítménnyel azzal a következménnyel jár, hogy a máj cholesterintartalmának csökkenése következtében az endogén cholesterinszintézis indukciója következik be. A két hatás a szérum LDL-cholesterin-szintjére ellentétes, az első hatás értelemszerűen gyengíti a másodikat. Ezért került előtérbe a duális (kettős) gátlás jelentősége, ugyanis, ha az endogén cholesterinszintézist statinnal gátoljuk, s kombinációként cholesterinfelszívódást gátló szert adunk, akkor az utóbbi körülményt kísérő endogén cholesterinszintézisnövekedés nem következik be, s eredményként a statin-terápiához viszonyított additív cholesterinszint-csökkenés regisztrálható. Az ún. duális gátlás (a cholesterinszintézis és -felszívódás együttes gátlása) az ezetimib megismerésével kapott nagy lendületet. Az ezetimib ugyanis a cholesterinfelszívódást gátló, igen jól tolerálható szernek bizonyult. Az ezetimib hatásmechanizmusa Az ezetimib a tápcsatornába kerülve a bélhámsejtekben a cholesterinfelszívódásban kiemelt szerepet játszó fehérje (Niemann-Pick C1 Like 1 NPC1L1 fehérje) gátlásával fejti ki hatását. 30 Ennek eredményeképpen a táplálékkal bejutott (exogén), ill. az epével a bélbe kerülő (az enterohepaticus körforgásban részt vevő) cholesterin felszívódása egyaránt csökken. Előnyös tulajdonsága, hogy a zsírban oldódó vitaminok felszívódására nincs hatással. Experimentális és klinikai vizsgálatok tisztázták, hogy az ezetimib a felszívódás kapcsán a bélben glukuronizálódik, a keringésbe jutva igen rövid idő alatt a portális keringésbe, majd az enterohepaticus keringéssel ismét a bélbe, a fő hatás helyére kerül. Féléletideje hosszú (24 óra körüli), ezért napi egyszeri alkalmazása elegendő. Hatását az aktuális étkezés nem befolyásolja. Farmakokinetikája nem különbözik férfiakban és nőkben. Kiválasztása döntően a székleten keresztül történik. Metabolizálódása során alig veszi igénybe a citokróm P540 enzimrendszert, ezért a legfontosabb gyógyszerekkel (cumarin, digitalis, orális fogamzásgátlók, sulfanylureák, cimetidin, statinok) együtt nyugodtan adható, mert előnytelen kölcsönhatásra nem kell számítani. Hatása bizonyos határok között dózisfüggő, a klinikai gyakorlatban a napi 10 mg szedése ajánlott. Mellékhatás-profilja számos megfigyelés szerint gyakorlatilag megegyezik a placebóval, azaz igen jól tolerálható szerről van

7 XIII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Statin + ezetimib: a cholesterinszintézis szó. Az ezetimib-monoterápia (napi 10 mg vs. placebo) a szérum LDL-cholesterin-szintjének kb %-os csökkenését és a HDL-choleterin szintjének kb. 3 4%-os növekedését hozza létre, a triglyceridszint értékelhetően általában nem változik. 31 Az ezetimib legfontosabb hatásait az 2. táblázat összesíti. Tapasztalatok statin + ezetimib kombinációs kezeléssel 2-es típusú diabetesben és metabolikus szindrómában 1. táblázat. Nagy kockázatú betegek A cardiovascularis események szempontjából igen nagy kockázattal rendelkező betegek közé tartoznak a cardiovascularis betegségben szenvedők, ha 1. több kockázati tényezővel rendelkeznek e téren különösen fontos körülmény a diabetes jelenléte; 2. kockázati tényezőik súlyosak vagy rosszul kontrolláltak e téren különösen fontosnak minősül a folyamatos dohányzás; 3. metabolikus szindróma jellegzetességei vannak jelen; 4. akut coronaria szindróma jelei észlelhetők Miután a 2-es típusú diabetes, ill. a metabolikus szindróma a cardiovascularis megbetegedések kockázatát nagymértékben növeli, hamar a primer hypercholesterinaemiás betegek körében végzett vizsgálatok 32,33 után rögtön az érdeklődés előterébe került, hogy az statin + ezetimib kezeléssel megvalósított duális gátlás milyen eredménnyel jár e betegcsoportban. A korábbi vizsgálatok alapján nem-diabeteszesek csoportjában megállapítható volt, hogy napi 10 mg ezetimib kis dózisú statin-terápiával kombinálva a statin-terápiából adódó hatáson túlmenően az LDL-cholesterin-szintet 15 19%-kal, a triglyceridszintet 10%-kal csökkenti, a HDL-cholesterin-szintet pedig 5%-kal emeli. A két szer (statin + ezetimib) együttes adásával, a duális gátlással, a két hatás eredőjeként az LDL-cholesterin 54%- os, a triglycerid 30%-os csökkenése és a HDLcholesterin 11%-os emelkedése biztosítható. A cukorbetegségben, ill. metabolikus szindrómában szenvedők körében végzett vizsgálatok száma még kevés. Teljes terjedelemben csak kevés eredményt közöltek, a pozitív kicsengésű közléseket azonban néhány előzetes közlés (abstract) eredménye is erősíti. Általánosságban véve megállapítható, hogy e betegcsoportban is regisztrálható a statin + ezetimib korábbiakban más betegcsoportban dokumentált, dyslipidaemiát mérséklő, előnyös hatása. Simons és mtsai post hoc analízist végeztek a statin-terápia mellé bevezetett ezetimib hatásosságának megítélése érdekében egy eredetileg 769 főt vizsgáló betegcsoportban, külön analizálva a cukorbetegek (n=191) és a metabolikus szindrómában szenvedők (n=195) alcsoportját. 34 A vizsgálat placebo-kontrollos, de rövid idejű (8 hét) volt. Megállapítható volt, hogy a statin mellé adott ezetimib (10 mg/nap) alcsoporttól függetlenül jobban csökkentette az LDL- és az összcholesterinszintet, mint a statin önmagában. Az ezetimib jól tolerálhatónak bizonyult. Gaudiani és mtsai az ezetimib (10 mg) + simvastatin (20 mg) hatékonyságát a simvastatin dózisnövelésével (40 mg) hasonlították össze tiazolidindionnal (pioglitazon, rosiglitazon) kezelt 2-es típusú cukorbetegek csoportjában. 35 A randomizált, kettős vak vizsgálat 24 hónapra terjedt ki. 2. táblázat. Az ezetimib legfontosabb jellemzői A bélből történő cholesterinfelszívódást szelektíven gátolja A zsírban oldódó vitaminok felszívódását nem befolyásolja Féléletideje hosszú, ezért napi egyszeri alkalmazása elegendő Hatását az aktuális étkezés nem módosítja Farmakokinetikája azonos férfiakban és nőkben Fix dózisban (napi 10 mg) adható Döntően (kb. 80%) a széklettel választódik ki Metabolizálódása során a citokróm P450 enzimet alig veszi igénybe Biztonsággal adható digitalis, cumarin, orális fogamzásgátló, sulfanylureák, cimetidin, statin egyidejű alkalmazása esetén is Monoterápia formájában a maximális cholesterinfelszívódás-gátlás 54% körüli Monoterápiában a szérum LDL-cholesterin 18 20%-os csökkenését és a HDL-cholesterin 3 4%-os növekedését eredményezi, a triglyceridszintet érdemben nem befolyásolja A duális gátlás (a cholesterinszintézis és -felszívódás együttes gátlásának) cholesterinfelszívódást csökkentő, alapvető komponense

8 12 Jermendy György DIABETOLOGIA HUNGARICA Az ezetimib (10 mg) + simvastatin (20 mg) értékelhetően jobban csökkentette a betegek LDLcholesterin-szintjét (20,8%), mint a simvastatin dózisának megkétszerezése (0,3%). A két csoport nem különbözött egymástól a szérum triglyceridés HDL-cholesterin-szintjének alakulása terén. E szerzők is kiemelik, hogy az ezetimib igen jól tolerálható szer. Stroup és mtsai 23 fős cukorbetegcsoportban 83 napon keresztül figyelték meg a statin-terápiához hozzáadott ezetimib hatását. 36 A kiindulási helyzethez viszonyítva az össz-cholesterin szintjének 21%-os és az LDL-cholesterin szintjének 34%-os csökkenését regisztrálták. A HDL-cholesterin és a szérumtriglycerid értéke érdemben nem változott. Metabolikus szindrómában, ill. 2-es típusú diabetesben további megfigyeléseket is végeztek, ezek 37,38, 39 eredményét az Amerikai Diabetes Társaság, ill. az EASD éves kongresszusán ben ismertették. E tanulmányok egybecsengő eredménye, hogy e betegcsoportban is a statin-terápia mellé adott ezetimibbel az LDL- és össz-cholesterinszint kb. 20%-os csökkenése érhető el a csak statin-terápiához viszonyítva. Mindegyik megfigyelés kiemeli az ezetimib mellékhatásmentességét és azt, hogy a kombinált kezeléssel a kezelési célértéket elérő betegek aránya érdemben nő. A rendelkezésre álló adatok alapján 2-es típusú diabetesben, ill. metabolikus szindrómában a statin + ezetimib adásával megvalósított duális gátlás nemcsak attraktív elméleti lehetőséget, hanem biztonsággal megvalósítható gyakorlati terápiát jelent. E kombinált kezelési módszerrel az LDLcholesterinnek a kezelési útmutatókban rögzített célértéke a statinok maximális dózisának elkerülésével a betegek jelentős többségében, a mellékhatás kockázatának növekedése nélkül elérhető. 41,42 A kezelési forma népszerűségét jelzi, hogy a külföldi forgalomban már megjelentek a statin + ezetimib fix kombinációját tartalmazó, együttes kiszerelési formái is. Noha a duális gátlással kapcsolatos ismereteink napjainkban rohamosan bővülnek, az ezetimibbel folytatott, a kombinációs kezelés eredményességét tesztelő, kemény klinikai végpontokat (cardiovascularis események alakulását) vizsgáló, hosszú követési idejű tanulmányok eredményei még váratnak magukra. Irodalom 1. Jermendy Gy: Metabolikus szindróma és az evidenciák. Metabolizmus 2: , Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja (Halmos T, Hidvégi T, Jermendy Gy, Káplár M, Korányi L, Pados Gy, Paragh Gy, Zajkás G): A metabolikus szindróma definíciója, diagnosztikai kritériumrendszere és szűrése. Orv Hetil 143: , Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja (Gerő L, Jermendy Gy, Káplár M, Kautzky L, Pados Gy, Paragh Gy, Zajkás G.): A metabolikus szindróma terápiája. Orv Hetil 144: , Paragh Gy, Romics L: Hyperlipidaemiák. Medicina Kiadó, Budapest, pp , Jermendy Gy: Tényeken alapuló cukorbeteg-gondozás. Medicina Kiadó, Budapest, pp , Stein, E: Results of phase I/II clinical trials with ezetimibe, a novel selective cholesterol absorption inhibitor. Eur Heart J 3 (Suppl E): E11-E16, Paragh Gy, Márk L, Katona E: A statinok nem lipid hatásai. Orv Hetil 145: , Márk L, Zámolyi K, Pados Gy, Paragh Gy, Ofner P: Célértékek elérése lipidcsökkentő kezelés során Magyarország Orv Hetil 146: , Paragh Gy, Márk L, Czine Zs: A vérkoleszterinszintcsökkentésének új lehetősége a koleszterinfelszívódás és szintézis együttes gátlásának klinikai jelentősége. Orv Hetil 145: , Black, DM, Bakker-Arkema, RG, Nawrocki, JW: An overview of the clinical safety profile of atorvastatin (Lipitor), a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arch Intern Med 158: , Rubinstein, A, Weinstraub, M: Escape phenomenon of lowdensity lipoprotein cholesterol during lovastatin treatment. Am J Cardiol 76: , Sacks, FM, Pfeffer, MA, Moye, LA, Rouleau, JL, Rutherford, JD, Cole, TG, Brown, L, Warnica, JW, Arnold, JM, Wun, CC, Davis, BR, Braunwald, E for the CARE Investigators: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 335: , Pyörälä, K, Pedersen, TR, Kjekshus, J, Faergeman, O, Olsson, AG, Thorgeirsson, G: Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 20: , 1997.

9 XIII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Statin + ezetimib: a cholesterinszintézis Haffner, SM, Alexander, CM, Cook, TJ, Boccuzzi,SJ, Musliner, TA, Pedersen, TR, Kjekshus, J, Pyörälä, K, for the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 159: , Pyörälä, K, Ballantyne, CM, Gumbiner, B, Lee, MW, Shah, A, Davies, MJ, Mitchel, YB, Pedersen, TR, Kjekshus, J, for the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Reduction of cardiovascvular events by simvastatin in nondiabetic coronary heart disease patients with and without the metabolic syndrome. Subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 27: , The long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease (LIPID) study group: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 339: , Keech, A, Colquhoun, D, Best, J, Kirby, A, Simes, RJ, Hunt, D, Hague, W, Beller, E, Arulchelvam, M, Baker, J, Tonkin, A for the LIPID Study Group: Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose. Results from the LIPID trial. Diabetes Care 26: , Downs, JR, Clearfield, M, Weis, S, Whitney, E, Shapiro, DR, Beere, PA, Langendorfer, A, Stein, EA, Kruyer, W, Goto, AM: Primary prvenetion of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 279: , Hoogwerf, BJ, Waness, A, Cressman, M, Canner, J, Campeau, L, Domanski, M, Geller, N, Herd, A, Hickey, A, Hunninghake, DB, Knatterud, GL, White, C for the Post CABG Study Investigators: Effects of aggressive cholesterol lowering and low-dose anticoagulation on clinical and angiographic outcomes in patients with diabetes. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial. Diabetes 48: , Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360: 7-22, Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 361: , Serruys, PWJ, Feyter, P de, Macaya, C, Kokott, N, Puel, J, Vrolix, M, Branzi, A, Bertolami, MC, Jackson, G, Strauss, B, Meimer, B, Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Invetigators: Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 287: , The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT-LLT). JAMA 288: , Sever, PS, Dahlöf, B, Poulter, NR, Wedel, H, Beevers, G, Caulfield, M, Collins, R, Kjeldsen, SE, Kristinsson, A, Mcinnes, GT, Mehlsen, J, Nieminen, M, O Brien, E, Östergren, J for the ASCOT Investigators: Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentration, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 361: , Athyros, VG, Papageorgiou, AA, Mercouris, BR Athyrou, VV, Symeonidis, AN, Basayannis, EO, Demitriadis, DS, Kontopoulos, AG: Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goals versus usual care in secondary coronary heart disease prevention. The GREak Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 18: , Athyros, VG, Papageorgiou, AA, Symeonidis, AN, Didangelos, TP, Pehlivanidis, AN, Bouloukos, VI, Mikhailidis, DP, GREACE Study Collaborative Group: Early benefit from structured care with atorvastatin in patients with coronary heart disease and diabetes melliutus. Angiology 54: , Colhoun, HM, Betteridge, DJ, Durrington, PN, Hitman, GA, Neil, HAW, Livingstone, SJ, Thomason, MJ, Mackness, MI, Charlton-Menys, V, Fuller, JH, CARDS Investigators: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 364: , 2004.

10 14 DIABETOLOGIA HUNGARICA 28. Grundy, SM, Cleeman, JI, Merz, CNB, Brewer, HB Jr, Clark, LT, Hunninghake, DB, Pasternak, RC, Smith, SC Jr, Stone, NJ for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 110: , Stone, N: Combination therapy: its rationale and the role of ezetimibe. Eur Heart J 4 (Suppl J): J19-J22, Altmann, SW, Davis, HR Jr, Zhu, LJ, Yao, X, Hoos, LM, Tetzloff, G, Iyer, SP, Maguire, M, Glovko, A, Zeng, M, Wang, L, Murgolo, N, Graziano, MP: Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 303: , Heek, M van, Davis, H: Pharmacology of ezetimibe. Eur Heart J 4 (Suppl J): J5-J8, Ballantyne, CM, Houri, J, Notarbartolo, A, Melani, L, Lipka, LJ, Suresh, R, Sun, S, LeBeaut, AP, Sager, PT, Veltri, EP: Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia. A prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 107: , Goldberg, AC, Sarpe, A, Liu, J, Capece, R, Mitchel, YB: Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 79: , Simons, L, Tonkon, M, Masana, L, Maccubbin, D, Shah, A, Lee, M, Gumbiner, B: Effects of ezetimibe added to on-going statin therapy on the lipid profile if hypercholesterolemic patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 20: , Gaudiani, LM, Lewin, A, Meneghini, L, Perevizskaya, I, Plotkin, D, Mitchel, Y, Shah, S: Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin in thiazolidinedione-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 7: 88-97, Stroup, JS, Kane, MP, Busch, RS: The antilipidemic effects of ezetimibe in patients with diabetes. Diabetes Care 26: , Wolfe, GS, King, AB: Marked reduction in LDL-choletserin with ezetimibe and concurrent statin treatment in type 2 diabetes (abstract). Diabetes 53 (Suppl 2): A152, Hood, RC: Ezetimibe therapy is associated with improvement in diabetic dyslipidemia (abstract). Diabetes 53 (Suppl 2): A230, McKenney, J, Insull, W, Lewin, A, Lee, M, Kush, D, Mitchel, Y: LDL-cholesterol goal attainment among patients with diabetes mellitus treated with ezetimibe plus simvastatin coadminsitration versus simvastatin alone (abstract). Diabetes 53 (Suppl 2): A231, McBride, P, Denke, MA, Pearson, T, Battisti, WP, Brady, WE, Palmisano, J: Ezetimibe added to statin therapy reduces LDL-C and improves goal attainment in patients with diabetes, metabolic syndrome, or metabolic dyslipidemia (abstract). Diabetologia 47 (Suppl 1): A204, Ballantyne, CM: Ezetimibe: efficacy ansd safety in clinical trials. Eur Heart J 4 (Suppl J): J9-J18, Davidson, MH: Combination lipid-lowering therapy in diabetes. Curr Diab Rep 3: , Közlésre érkezett: január 27. Közlésre elfogadva: február 11. Levelezési cím: Dr. Jermendy György Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Osztály 1106 Budapest, Maglódi út gyjermendy@mail.datanet.hu Előzzük meg a szélütést! december 15-én megalakult hazánkban az ESzME, az Egyesület a Stroke Megelőzéséért elnevezésű civil szervezet, amely legfőbb céljának tekinti, hogy ráirányítsa a figyelmet a szélütés, az agyi érkatasztrófa kockázati tényezőire pl. a magas vérnyomás, a dohányzás, az emelkedett vérzsírszintek, egyes szívbetegségek vagy a cukorbetegség, ill. ezek felismerésének fontosságára. Az a beteg ui., aki tisztában van ezekkel a rizikófaktorokkal, és megfelelően kezelteti, ellenőrizteti azokat, sokat tehet a saját és családtagjai életét is megkeserítő, rettegett baj elkerüléséért. Az ESzME várja mindazon veszélyeztetettek, hozzátartozók jelentkezését a as ingyenesen hívható zöld számon, akik szívesen bekapcsolódnának ebbe a munkába!