Emlőrák gyógyszeres terápia az

Emlőrák gyógyszeres terápia az ajánlások alapján KÖTELEZŐ SZINTENTARTÓ TANFOLYAM SZEGED 2018.09.13. Dr. Horváth Zsolt BKMK Onkoradiológiai Központ

Mely irányelveket használjuk? (ESMO) St Gallen Early Breast Cancer Conference ABC IV. (2017) NCCN

A kezelés klinikai előnyének objektív megítélése ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale ASCO Value Framework Az új kezelés által nyújtott valós előny megítélése céljából készült Hozzásegít a finanszírozás priorizálásához, így különösen hasznos az alacsonyabb forrásokkal rendelkező országokban Meaningful benefit is lacking in the vast majority of EMAapproved cancer medications over the last 5 years: 89% (95% CI 80.0e95.7) and 79% (95% CI 68.6e87.1) of therapies do not meet the clinical benefit threshold in the adapted and original ESMO-MCBS, respectively. NCCN Evidence Blocks

Agenda Korai emlőrák (EBC) Hormonreceptor pozitív HER2 pozitív TNBC Előrehaladott emlőrák (ABC, MBC) Zsigeri krízis Hormonreceptor pozitív HER2 pozitív TNBC

EBC: A szisztémás adjuváns kezelés javallata A daganat endokrin érzékenységeés a HER2 státuszáltal meghatározott (+ T, +N, +G, +MAI, + életkor, +?genomikaitesztek) kezelés orientált csoportosításalapján kell dönteni. Nem javasolt de használt - terminológiák: praktikus okokból mérlegelhetjük az egyéni relapszusrizikó mértékét (korábban: kockázati kategóriák: alacsony, közepes, magas az elmúlt években az ún. genomikaicsoportosítás (luminálisa-szerű, luminálisb-szerű, HER2-pozitív/ enriched és bazális-szerű/tripla negatív) szerinti osztályozást alapul vevő döntéshozatalt preferáltuk

A korai emlőrák endokrin (hormon) érzékenységének kategóriái Endokrin érzékenység Allred pontszám Kezelési javaslat Kifejezetten endokrin érzékeny Allred6*-7-8 endokrin kezelés javasolt (önmagában vagy kemoterápiát követően (±anti-her2) kombináltan) Endokrin rezisztens ER és PR negatív (Allred 0) endokrin kezelés hatástalan/káros, Bizonytalan endokrin érzékenység Allred 1-5 kemoterápia (±anti-her2 kezelés) szükséges elsődlegesen kemoterápia±anti-her2 kezelés, mely után endokrin terápia javasolt (aromatázgátló előnyösebb) Allred 6 pont származhat: 1./Asejtek10%--a-1/3-aéserısenfestıdik; 2./ A sejtek 1/2-2/3-a és közepes intenzitással festıdik; és 3./ A sejtek >2/3%-a és gyengén festıdik. Ld: III. Emlırák Konszenzus Konferencia, Az emlırák patológiája fejezet 11. táblázat.

St Gallen 2017

St Gallen 2017

SABCS 2017

EBC: Endokrin terápia LUMA-szerű daganatban ER, PR, HER2-, grade, Ki67 Betegcsoport Kockázat/std Terápiás lehetőségek Premenopauza Alacsony Semmi/tamoxifen 5 év Magas Tamoxifen(5-10 év)* LHRHa(3év) + tamoxifen(5-10 év) LHRHa(5 év) + AI (5 év)** LHRHa(3-5 év)*** Menopauza**** Alacsony Semmi/tamoxifen/AI Magas AI (5 év)/tamoxifen (5-10 év)/switch/kinyújtott HT * ATLAS **SOFT és TEXT: különösen magas rizikó és fiatal kor esetén előnyös; hosszú távú biztonságosság nem ismert, nem törzskönyvezett és finanszírozott ***elsősorban tamoxifen intolerancia esetén ****a választást elsősorban a társbetegségek és a kockázat befolyásolják Forrás: Kahán Zs, 2016

EBC: Endokrin terápia LUMB-szerű daganatban ER, PR, HER2-/HER2+ grade, Ki67 Betegcsoport Kockázat/std Terápiás lehetőségek Premenopauza Alacsony Tamoxifen 5 év Magas Menopauza**** Alacsony AI, tamoxifen Magas Tamoxifen(5-10 év)* LHRHa(3-5?? év) + tamoxifen(5-10 év) LHRHa(5 év) + AI (5 év)** LHRHa(3-5 év)*** AI (5 év)/tamoxifen (5-10 év)/switch/kinyújtott HT * ATLAS **SOFT és TEXT: különösen magas rizikó és fiatal kor esetén előnyös; hosszú távú biztonságosság nem ismert, nem törzskönyvezett, nem finanszírozott ***elsősorban tamoxifen intolerancia esetén (ESMO 2015 ajánlás) ****AI előnyösebb HER2 pozitív esetben az adjuváns anti-her2 monoterápiávalegyütt! Forrás: Kahán Zs, 2016

St Gallen 2017 (pt2-től)

EBC: Az adjuváns kemoterápia indikáció Egyértelmű indikációit jelent: bazális típusú / tripla negatív vagy HER2 pozitív emlőrák N2 ( 4 nyirokcsomó); Hormonreceptor pozitív, HER2-negatív betegség esetén relatív indikáció: T3 alacsony hormonreceptor expresszió grade3 magas Ki67 érték limfovaszkuláris invázió Önmagában nem jelent magasabb rizikót beteg 35 éves N1 (1-3 nyirokcsomó pozitív) Kétséges esetben a multigénesvizsgálatok (OncotypeDX, Mammaprint, PAM50 ROR, vagy az Endopredict ) segíthetnek eldönteni a kemoterápia alkalmazásának kérdését. A kemoterápia javallata 70 év feletti életkorban individualizált. Az életkor önmagában nem meghatározó tényező a kemoterápia indikációja szempontjából! Forrás: Rubovszky G, 2016

EBC: Az adjuváns kemoterápia megválasztásának szempontjai a paclitaxel(p) és a doxetaxel(d) hatékonysága azonosnak tekinthető hetip >3 heti P, 3 heti D >heti D----hetiP = 3 heti D (INT E1199) magas kockázatú betegségben (általában N+, vagyn-éstripla negatív/ Her2 pozitív) taxán is javasolt alacsonyabb kockázat: I-II. generációs kombinációk (6 CMF=4 AC/EC, 6 FAC/FEC, 6 CAF/CEF) --- 5FU?? antraciklin alkalmazása preferált, de pt1bcn0, HER2 pozitív: 12 (heti) paclitaxel + trastuzumab választható antraciklin nélkül antraciklinés taxán konkomittálvanem hatékonyabb, mint szekvenciálisan,de több a mellékhatás egyes vizsgálatok alapján a fordított sorrend alkalmazásával (előbb taxán majd antraciklin) jobb eredményre számíthatunk. Forrás: Rubovszky G, 2016

EBC: Adjuváns kemoterápiás protokollok 4 AC 12 paclitaxel(vagy3 docetaxel)±trastuzumab 3 FEC/FAC 3 docetaxel(vagy 12 paclitaxel) ± trastuzumab 4 AC/EC 4 DOC Antraciklin-mentes protokollok válogatott esetekben: TCH(docetaxel+carboplatin+trastuzumab) 12 paclitaxel + trastuzumab Trastuzumab+ AI (csakha KT nemadható) Forrás: Kocsis J, 2016

EBC: Neoadjuváns/primer szisztémás/preoperativ kemoterápia Her-2 negatív emlőrákban A műtétet megelőző szisztémás terápia ma már valamennyi adjuvánsterápiát igénylő (reszekábilis) esetben alkalmazható. Primeren reszekábilis emlőrák St. II/A: T2 N0 M0 St. II/B: T2, N1, M0/ T3, N0, M0 St. ll/a: T3, N1, M0 Primeren irreszekábilis / lokálisan előrehaladott emlőrák St. III/A: bármely T és N2 M0 St. III/B: T4, N0, M0 T4, N1, M0 T4, N2, M0 St. Ill/C: bármely T, N3, M0 Mastitis carcinomatosa T4d N 2 cm (ct2) TNBC és HER2+ esetekben mindenképpen javasolt

EBC: Neoadjuváns kezelés szempontjai A sikeres műtét után a megkezdett kezelést az adjuvánsszisztémás terápiával kell folytatni az alábbiak szerint: Amennyiben a beteg nem kapta meg a teljes preoperatív kemoterápiát, úgy annak komplettálásajavasolt. (Amennyiben a beteg a tervezett teljes kemoterápiás protokollt megkapta neoadjuvánsan, műtét után még a teljes patológiai remisszió hiányában sem indokolt további kemoterápia klinikai vizsgálaton kívül.) Endokrin-érzékenység esetén, a műtétet követően endokrin kezelés szükséges. Progresszió vagy annak gyanúja esetén műtétet kell végezni, ha lehetséges (kivéve ha továbbra is irreszekábilis vagy gyulladásos emlődaganat). Amennyiben az irreszekábilis III. stádiumú emlőrák neoadjuváns kemoterápiával (± anti-her2 ±endokrin terápiával) sem tehető műthetővé, a további kezelés már csak individualizált (sugár-, kemo-, endokrin terápia) lehet.

EBC: Neoadjuváns kezelés szempontjai A neoadjuváns kezelés bizonyítottan ugyanolyan hatásos, mint a csak műtét után adott adjuváns terápia. (Hatásosabb?!) Rendszeres fizikális és szükség esetén képalkotó vizsgálatok, potenciálisan reszekábilis esetben klippek. A műtét előtt a tervezett teljes kemoterápiás ciklusok komplettálása javasolt. Primeren irreszekábilis esetben: kellő remisszió hiányában a kemoterápiás protokoll váltása vagy irradiáció javasolt. Reszekábilis emlőrákban : ha az első 3-4 ciklus után nincs kellő remisszió vagy progresszió látszik, úgy a műtét elvégzése javasolt.

EBC: HER2+ -Általánosszempontok T1b kategóriától kemoterápia és anti-her2 kezelés(trastuzumab) alkalmazása szükséges[i, A.] 5 mm-nél kisebb, nyirokcsomó negatív, alacsony rizikójú(pt1a pn0) betegség esetén szorosobszervációmérlegelhető. Azanti-HER-2 kezeléseketnemjavasoltantraciklinkezelésselegyidejűleg adni. [I, A.] Trastuzumabidőtartama(neoadjuvánskezelésselegyütt) összesen1 év(17 ciklus) Intavénás vagy subcutan forma egyaránt megfelelő Kemoterápia után(trastuzumab alatt) adjuváns RT-t és ET-t meg kell kezdeni Forrás: Kocsis J, 2016

EBC: HER2+ emlőrákprimérszisztémáskezelés: terápiás szekvenciák Reszekábilis IIA: T0N1, T1N1, T2N0 IIB: T2N1, T3N0 Reszekábilis lokálisan előrehaladott IIIA: T3N1 Irreszekábilis lokálisan előrehaladott IIIA:T0N2, T1N2, T1N2, T2N2, T3N2 IIIB: T4N0, T4N1, T4N2 IIIC: bármelytn3 Mastitis carcinomatosa NEOADJUVÁNS MŰTÉT ADJUVÁNS 3-4 ciklusac/ec/fac/fec 12 ciklusheti PAC + T 3-4 ciklus3 heti DOC + T 3-4 ciklusac/ec/fac/fec 3-4(-6)ciklus3 hetipac + T + P STÁDIUMTÓL FÜGGŐEN Trastuzumab komplettálása 1 évig HER2+ HR+ hormonterápia A: adriamycin, C: ciklofoszfamid, E: epirubicin, F: 5-fluorouracil, PAC: paclitaxel, DOC: docetaxel, T: trastuzumab, P: pertuzumab

ABC -alapelvek A betegeket az irányelvek szerint kell kezelni. A döntéseket multidiszciplináris, specializált teamekhozzák, melybe be kell vonni a beteget (családját, gondozóját) is. A folyamatban mindvégig legyen jelen a pszichoszociálisés a tünetorientált gondozás. A betegség potenciálisan gyógyíthatatlan természetét meg kell értetni a beteggel, így lehet csak reális kezelési célokat kitűzni. Mivel az ABC kezelésének kevés standardja van, ezért a betegeket lehetőleg klinikai vizsgálatokbakell beválasztani. Mivel az alkalmazott kezelések drágák és gyakran toxikusak, a kezelésről való döntések alapját a beteg preferenciája, általános kondíciója és várható élettartama határozza meg. A validáltun. önbeszámolón alapuló végpontokat (patientreportedoutcomes) a döntési folyamatba kell integrálni. Gondosan kell megválogatni a diagnosztikai eszközöket (markerek, második biopsziák, ismételt hormonreceptor meghatározások).

A metasztatikusemlőrákok csoportosítása Mérsékelt kockázatú csoport Későikiújulás,hosszúprogressziómentesidő Hormonreceptorpozitív/HER2 negatív Csont, bőr, lágyrész áttétek lassú progressziót mutató zsigeri áttétek- kevés szerv érintett Magas kockázatú csoport, zsigeri krízis Koraikiújulás, rövidprogressziómentesidő Hormonreceptornegatív/HER-2 pozitív Visceráliskrízis -Többszervérintett Kezelés: Endokrin terápia szekvenciálisan: AI,tamoxifen, fulvestrant(+/-célzottterápiák) Premenopauza:valamennyi,ovariumablatioval Kezelés: Kemoterápia ± anti-her2 kezelés A mérsékelt kockázatú csoport megfelel azoknak a hormonreceptor pozitív és HER2 negatív betegeknek, akiknek betegsége lassan progrediál(legalább két év telt el a progresszió megjelenéséig), a tumorterheléskicsi, függetlenül attól, hogy hány szervet érint (ide tartozik a csak lágyrészérintettség, a csak csontáttétes esetek, illetve a kis tumorterhelést okozó zsigeri áttétek, melyek esetében feltétel, hogy nem okoznak tünetet). a magas rizikójú betegek csoport -un. visceráliskrízis áll fenn: nagy a tumorterhelés, az egy vagy több zsigert (is) érintő áttétek jelentős részben infiltrálnak, ami a beteg számára panaszokat okoz, illetve szervi diszfunkcióban és kóros laborértékekben mutatkozik meg. Ezekben az esetekben - a daganat hormonreceptor-statuszától függetlenül kemoterápia alkalmazása indokolt (amennyiben ezt a beteg általános állapota fit patient [még] lehetővé teszi).

Endokrin rezisztens Endokrin érzékeny

ABC4: ER+ / HER2- A hormonreceptor státuszon túl nincs prediktív biomarkerünkaz ET (+ kombinációra). (LoE/GoR: I/E) Az everolimusés egy AI kombinációja egyes betegeknél létező választási lehetőség, mivel szignifikánsan meghosszabbítja a PFS-t (habár nincs OS előnye). De: toxicitás, nincs OS előny, drága és neheze(bbe)n elérhető; (LoE/GoR: I/B) A tamoxifen és a fulvestrant egyaránt kombinálható everolismussal. (LoE/GoR: II/B) fulvestranttal nincs finanszírozva A BOLERO-2 vizsgálatban az idősebb betegeknél magasabb arányú toxikus halálozást észleltek, így a prevenció, a szoros monitorozás és a mellékhatások proaktív kezelése szükséges. (LoE/GoR: I/B)

ABC4 OvariumSuppressio/ OvariumAblatio A fiatal premenopauzálisbetegeknél a megfelelő OS/OA elvégzése javasolt, majd úgy kell kezelni őket, mint a posztmenopauzás betegeket. (LoE/GoR: Expert Opinion/A) Megfelelő OFS -a premenopauzálisbetegek esetén -bilaterális ovariectomiával, folyamatos GnRH-analóg adásával, vagy az ováriumok sugárterápiásablálásával érhető el (utóbbi nem preferált). Ha GnRHanalógot alkalmazunk, akkor azt inkább 4 hetente, mint 3 havonta adott injekcióval tegyük. (LoE/GoR: I/A) (85%) Az OFS hatékonyságát a kezdet kezdetén sorozatos szérum ösztradiol meghatározásával kell igazolnunk, még amenorrhoeaesetén is, különösen, ha AI-vel kombináljuk. (LoE/GoR: ExpertOpinion/B)

ABC4: ER+ / HER2- A CDK4/6 inhibitorok és a AI kombinációjával ET-naiv, vagy ET-előkezelt (Met. I. választás) betegek esetén szignifikánsan jobb mpfsérhető el (~10 hónap), a toxicitási profil elfogadható, ezért ez egyike a preferált kezelési opcióknak.* Azok a betegek, akik <12 hónappal az adjuváns ET befejezése után relabáltak, nem kerültek be a publikált vizsgálatokba, ezért nem adható ez a kombináció. Az OS eredmények még nem érhetők el. A QoL eredmények megegyeztek a csak ET-val. (LoE/GoR: I/A) A CDK4/6 inhibitorok és a fulvestrantkombinációjával ET-előkezelt(Met. II. választás) betegek esetén szignifikánsan jobb mpfs érhető el (~6-7 hónap), a QoL javul, ezért ez egyike a preferált kezelési opcióknak CDK4/6 inhibitorral még nem kezelt betegek esetén.* Az OS eredmények még nem érhetők el (LoE/GoR: I/A) *(pre-, perimenopauzás betegek esetén OS/OA esetén, és férfiaknál is) QoL: quality of life

ER+ / HER2- : MCBS 1.1. ** randomized, phase II study

ABC4: ER+ / HER2- Az endokrin alapú terápiák sorrendje nem ismert. Függ az előzetesen alkalmazott kezelésektől (neo/adjuváns, előrehaladott), a betegség kiterjedtségétől, a beteg preferenciájától, a kezelési költségtől és a szerek elérhetőségétől. Lehetséges opciók: AI, tamoxifen, fulvestrant, AI/fulvestrant+ CDK4/6 inhibitor, AI/tamoxifen/fulvestrant+ everolimus, késői vonalakban a megestrolacetát és az ösztradiolis lehetséges, valamint vissza lehet térni egy korábban alkalmazott szerre. (LoE/GoR: I/A) Sem az everolimus, sem a CDK4/6 inhibitorok nem javasoltak beyondprogression (jelenleg) (LoE/GoR: NA/E)

ABC: HER2-enriched

Slide 27 Presented By Sara Tolaney at 2018 ASCO Annual Meeting

ABC4: HER2+ (ER+) Erősen szelektált betegek esetén, akiknek ET + anti-her2 kezelést választottunk, a duális anti-her2 blokád vagy a lapatinib+ trastuzumab is választható, mivel a PFS előny bizonyított. DE: magasabb mellékhatás arány, magasabb költség, OS-előny hiánya az ET + anti-her2 monoterápia kombinációhoz képest (LoE/GoR: I/B) Azon betegek esetén, akiknek 1. választásként CT + anti-her2 kezelést választottunk, a kemoterápia befejezése után fenntartó kezelésként ET + anti-her2 kezelés adható (habár randomizáltvizsgálat erről nincs). A fenntartó terápia optimálisan a progresszióig, nem elfogadható toxicitásig vagy a beteg kéréséig tart. (LoE/GoR: NA/B) trial kell! Nincs adat arról, hogy a kemoterápia után egyszeres vagy duális anti-her2 gátlás kell-e (Cleopatra trialban duális fenntartó kezelés szerepel ET nélkül)

HER2+: MCBS 1.1.

ABC4: TNBC Az AR (androgén receptor) TNBC esetén potenciális terápiás célpont. Meghatározására nincs standardizált módszer. A rendelkezésre álló kevés adat szerint az AR antagonista bicalutamidés enzalutamidalacsony hatékonyságú. A rutin klinikai gyakorlatban emiatt alkalmazásuk nem javasolt. (LoE/GoR: II/C) (85%) Előrehaladott emlőrák esetén a genetikai teszt elvégzésének terápiás következményei lehetnek, ezért elvégzésüket a lehető legkorábban javasolt elkezdeni. (LoE/GoR: Expert Opinion/B) (100%) A személyes vagy családi anamnézis alapján kezdeményezett genetikai tesztek közül csupán a BRCA1/2 csírasejtesmutációkimutatásának van haszna és klinikai következménye. (LoE/GoR: I/A) (100%) A közepes-magas penetranciájúgének tesztelésének illetve az itt talált mutációknak jelenleg nincs direkt klinikai következménye a betegekre nézve. (LoE/GoR: ExpertOpinion/C) (100%) A szomatikus BRCA1/2 mutációk ismeretének terápiás hasznát emlőtumorban még tovább kell vizsgálni, és ezért a rutin klinikai gyakorlatban nem, csak kutatási keretek között hásználatos. (LoE/GoR: NA/E) (83%)

ABC4: TNBC PARPi Az adjuvánsan/ metasztatikusanantraciklinnel+/-taxánnalkezelt, BRCA-heztársult előrehaladott TNBC (vagy Luminalis-tipusú ET progresszió után) eseténaparp inhibitor olaparibracionális választás (PFS előnnyel társul, javul a QoL és kedvező a toxicitási profilja). Nincs OS eredmény még. A PARPi-k hatékonysága nem ismert valódi platina-rezisztens tumorok esetén. (LoE/GoR: I/B) (80%)

Proven and Emerging Strategies Presented By Stacy Moulder at 2018 ASCO Annual Meeting

ABC4: