A mellékvesekéreg hormonszintézise. A mineralokortikoidok: szintézis, szabályozás, hatások 74. A mellékvesekéreg hormonszintézise. A glükokortikoidok: szintézis, szabályozás, hatások A mellékvesekéreg működése létfontosságú!
Nieren Nebennieren Tömege egyenként 4-5 g Zona glomerulosa - Mineralokortikoidok ALDOSZTERON mellékvesekéreg Zona fasciculata - Glukokortikoidok KORTIZOL Zona reticularis - Androgének DEHIDROEPIANDROSZTERON mellékvesevelő
Vér LDL sejtben szintetizált Mineralokortikoidok szintézise Androsztándiol Szintézis helye: Endoplazmás retikulum Mitokondriumok Enzimcsoportok: Citokróm P450 enzimcsalád Hidroxiszteroid-dehidrogenázok DHEAS = Dehidroepiandroszteron szulfát
Hormontranszport Aldoszteron Szabad: 40% Fehérjéhez kötött: -Albumin 40% -CBG 20% CBG: Corticosteroid-binding globulin (Transcortin) α2-globulin Kortikoszteroid receptorok Kortikoszteroidok sejtmagreceptorai MR: Mineralokortikoid + Glukokortikoid GR: Glukokortikoid + Membránreceptorok
Hormon koncentrációk a plazmában: Aldoszteron: 0,2-0,8 nmol/l Kortizol: 200-700 nmol/l vese 11-DH: 11 β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz sejtmag Cortison (inaktiválás) Bocskorszíj (medvecukor) korlátlan fogyasztásának veszélye! (glicirrizin tartalma miatt) sejtmag sejtmag fehérjeszintézis hatás prereceptorspecificitás
Aldoszteron hatásmechanizmusa a vesében Vese (disztális tubulus) Kolon Verejtékmirigy Nyálmirigy Bronchusok VÉR DISZTÁLIS TUBULUS LUMEN Mellékvese kéreg Zona glomerulosa FEHÉRJÉK SZINTÉZISE H 2 O H 2 O Genomikus és nem genomikus hatások! lumennegatív transzepitheliális potenciál
Juxtaglomeruláris apparátus
Aldoszteron termelés szabályozása ANGIOTENZIN III plazma K + ACTH plazma Na Na + + + + + + ANGIOTENZIN II ANGIOTENZIN I Konvertáz (ACE) tüdőerek endothelje + ZONA GLOMERULOSA ALDOSZTERON renin HATÁS ANGIOTENZINOGÉN JUXTAGLOMERULÁRIS APPARÁTUS + + + MACULA DENSA Na + koncentráció csökkenése a disztális tubulusban β 1 -RECEPTOROK Szimpatikus aktivitás Katekolaminok VESE BARORECEPTOROK STIMULÁCIÓJA Nyomás
Mineralokortikoid túltermelés: CONN szindróma Plazma: Na + H 2 O vérnyomás emelkedés K + H + alkalózis, izomgyengeség Aldosteronescape (ANP hatás) Max. 15% extracelluláris térfogat növekedés
Vér LDL sejtben szintetizált Gkükokortikoidok szintézise Androsztándiol Szintézis helye: Endoplazmás retikulum Mitokondriumok Enzimcsoportok: Citokróm P450 enzimcsalád Hidroxiszteroid-dehidrogenázok DHEAS = Dehidroepiandroszteron szulfát
Hormontranszport Aldoszteron Kortizol Szabad: 40% 10% Fehérjéhez kötött: -Albumin 40% 15% -CBG 20% 75% CBG: Corticosteroid-binding globulin (Transcortin)
Glükokortikoidok hatásai fiziológiás vs. farmakológiai hatások Túltermelés KORTIZOL Terápia GLÜKÓZ AMINOSAVAK SZABAD ZSÍRSAVAK GLÜKÓZ FEHÉRJE SZINTÉZIS PROTEOLÍZIS GLÜKONEOGENEZIS LIPOLÍZIS LIPOGENEZIS IZOMFEHÉRJÉK GLÜKÓZ ZSÍR IZOMSZÖVET GLÜKÓZ MÁJ ZSÍRSZÖVET Glükóz felvétel gátlása: glükóztranszporterek áthelyeződése a plazmamembránból az endoszomákba Vércukorszint emelkedés
Glükokortikoidok hatásai Immunreakciók: immunszupresszív, gyulladásgátló és allergiás reakciót gátló hatás nyirokcsomók mérete csökken keringő eozinofil és bazofil granulociták száma csökken celluláris immunválasz gátlása citokin felszabadulás gátlása antitest termelés gátlása Csont: osteoblast működés gátlása osteoporosis Izomszövet: izomfehérjék mobilizálása Kötőszövet: kollagén szintézisének gátlása Gyomor: sósavtermelés fokozása Központi idegrendszer (prefrontalis kortex, hippocampus, hypothalamus stb.): neuronok ingerlékenységét módosítja, hangulatváltozás Magzati élet során: a tüdő surfactant képzésének serkentése Permissziv hatás: erek és zsírszövet katecholaminokra adott válaszkészségének fokozása Vérnyomás emelkedése Terápiás alkalmazás! A terápia befejezése nem történhet hirtelen!
Kortizol hatása a mellékvesevelő katecholamin termelésére kéreg velő PNMT: fenil-etanolamin-n-metiltranszferáz
Selye János (1907-1982) Stressz (a szervezetet érő túlzott testi vagy lelki igénybevétel) Általános adaptációs szindróma Stresszorok: sérülés, fájdalom, vérveszteség, fertőzés, hipoxia, shock, extrém hideg vagy meleg hőmérséklet, hipoglikémia, nagy fizikai megterhelés, emóciók Szervezet válaszreakciója Cannon vészreakció szimpatikus Hypothalamus Hypophysis CRH, ADH ACTH Mellékvesevelő Mellékvesekéreg egészség vészreakció rezisztencia kimerülés Adrenalin + Noradrenalin Glukokortikoidok GnRH szekréció és szexuális funkciók
Vizsga Táplálékfelvétel alvás a hormon nem tárolódik! cirkadián ritmus Nyugalom Akut stressz Krónikus stressz
Kortizol termelés szabályozása Szelektív? Fizikai aktivitás Stresszorok Citokinek Infekció - - CRH ADH HYPOTHALAMUS (parvocelluláris neuronok) - ACTH ADENOHYPOPHYSIS Negatív feedback szabályozás MELLÉKVESEKÉREG KORTIZOL HATÁS
ACTH hatása a kortizol szintézisére StAR: szteroidogenezist akutan reguláló fehérje koleszterint transzportál a mitokondrium membránján keresztül.
Kortizol túltermelésének, vagy terápiás célú glükokortikoid bevitelnek lehet a következménye. Cushing szindróma
zsírpárnák holdvilág arc zsírpárnák striák vékony bőr kevés izomzat elhúzódó sebgyógyulás Oszteoporózis Gyomorfekély Akne, Hirsutismus (androgének hatása) Pszichés tünetek
Mellékvesekéreg eredetű androgén hormonok termelése Androsztándiol DEHIDROEPIANDROSZTERON-SZULFÁT
Hormontranszport Aldoszteron Kortizol Dehidroepiandroszteron Szabad: 40% 10% 7% Fehérjéhez kötött: -Albumin 40% 15% 90% -CBG 20% 75% -GBG 3% CBG: Corticosteroid-binding globulin (Transcortin) GBG: Gonadal steroid-binding globulin
Addison-kór Mellékvesekéreg működésének elégtelensége autoimmun folyamat, glukokortikoid terápia hirtelen megszakítása Stressztűrés nagyon rossz! Addison-krízis: életet veszélyeztető állapot
Adenohypophysis hormonjai Pre-pro-opiomelanokortin (POMC) szignál peptid N-terminális peptid β-lipotropin összes POMC sejt Adenohypophysis γ-lipotropin β-endorphin egyéb POMC sejtek (MVV, gonád, bronchus epithel) ACTH - Adrenokortikotrop hormon MSH - Melanocitastimuláló hormon CLIP Corticotropin-like Intermediate Lobe Peptide Melanokortin receptorok: MC 1 R - keratinocyták MC 2 R ACTH hatás stb.