A depresszió egyénre szabott terápiája

A depresszió egyénre szabott terápiája Kovács Gábor Pozitron Diagnosztikai Központ Kötelező szintentartó 2014 október

Idézet A pszichofarmakoterápia kritizálói a kritikáikat az alábbi pontokban foglalják össze (Stier M. Ethische Probleme in der neuromedizin Campus. Verlag, Frankfurt, New York, 2006.) 1. A pszichés folyamatoknak, a pszichés betegségeknek nincsen közvetlen fizikai vagy kémiai okuk. 2. A pszichés megbetegedések, pszichés zavarok nem tekinthetôk betegségeknek. 3. A pszichés tünetek megjelölés alapvetôen egy relatív megfigyelô által önkényesen definiált értékelést tartalmaz. 4. A pszichofarmakoterápia során alkalmazott gyógyszerek agykárosodást és más mellékhatásokat okoznak. 5. A pszichofarmakoterápia hatásának értékelése kultúra- és társadalomfüggô. 6. A pszichofarmakológia széles körben elterjedt alkalmazása a medicinában valójában különbözô érdekcsoportok által mesterségesen gerjesztett jelenség. Szebik I. Neuroetika LAM 2014;24(4):234 240

Idézet Kéri szerint egy-egy medicina a maga behatárolt mechanizmusával durván beavatkozik a rendszerbe, és nem képes természetes úton visszaállítani a biológiai eltéréseket teljes összetettségükben. Ezért is lenne érdemes a pszichológiai kezeléssel kezdeni, és csak akkor jöhetnének a gyógyszerek, ha a terápia hatástalan, vagy a tünetek nagyon súlyosak. HVG 2013 november 23.

Pszichoterápiák Hatékonyság A depresszió remissziója Egy adott antidepresszívum 30 40 % Egy adott pszichoterápia 30 40 % Hatásmechanizmus Mellékhatás / adverz reakciók

A haladás iránya NIH - Barry D. Lebowitz, PhD; Rajesh Parikh, MD Dialogues Vol 11, N 4 2010

A jövő medicina paradigmája / 4P Prediktive (előre jelző) Betegség / állapot Rizikó! Terápia Formája, mennyisége, ideje, hatékonyság. Preemptive (kezdeményező) Prevenció Klinikai folyamat visszafordítása Participatory (közreműködő) Personalised (egyénre szabott) Diagnózis / állapot Terápia

Értelmezések Egyénre / személyre igazított terápia A n=12 betegségcsoportból: A11/A12/A9 X n=17 gyógyszercsoportból: X15/X14/Z3..Ymg Zmg Hatékonyság? Mellékhatás? Interakció?

STARD üzenete Jó hír Remisszió a betegek 70 %-a!!! Gaynes, BN. Psychiatry Services 2009 nov Rossz hír Első lépés 1/3 remisszó Hosszú idő a második 1/3 gyógyulásáig 1/3 nem gyógyult Van-e 5., 6.lépés Th rezisztencia összefügg az idő faktorral!?

Értelmezések Egyénre / személyre szabott terápia Kezelendő állapot: A43 Rendelkezésre álló összes terápia közül: X32 gyógyszer - dózis

Egyénre szabott (farmako)terápia farmakogenetika gének farmakogenomika terápiás biomarkerek betegség biomarkerek terápiás biomarkerek gyógyszer Farmako - kinetika Farmako - dinámia hatás Biokémia faktorok (CYP, UGT, PgP) Klinikai állapot környezet. komorbiditás komedikáció Biokémiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai változás

Egyénre szabott (pszicho)terápia pszichogenetika gének pszichogenomika terápiás biomarkerek betegség biomarkerek terápiás biomarkerek pszichoterápia processing hálózatok újra rendezése hatás Pszichofiziológiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai állapot környezet. komorbiditás komedikáció Pszichofiziológiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai változás

Értelmezések Stratified medicine rétegzett (méretezett) medicina / terápia Kezelendő: 52 (m-mb-db-o) Rendelkezésre álló összes terápia közül: X32 gyógyszer - dózis

Genetikai vulnerabilitas Depresszió pszichobiológiai modellje Stress (korai / aktuális chr) HT, NA transzmisszió Proinflammatoros cytokinek Perinatalis hatások BDNF HPA dysreguláció Komorbiditás Gyógyszerek Hippocampus térfogat Prefrontalis kéreg aktivitás Rizikó tényezők!!! Limbikus aktivitás Depresszió Palazidou E BMB 2012 nyomán

Genetikai vulnerabilitas Depresszió pszichobiológiai modellje Stress (korai / aktuális chr) HT, NA transzmisszió Proinflammatoros cytokinek BDNF HPA dysreguláció Hippocampus térfogat Prefrontalis kéreg aktivitás Limbikus aktivitás Depresszió Palazidou E BMB 2012 nyomán

Using the high-risk family design to identify biomarkers for major depression Phil. Trans. R. Soc. B 2013 Ardesheer Talati, Myrna M. Weissman and Steven P. Hamilton

Három generációs családvizsgálat Magas kockázat vizsgálat Rizikóval rendelkező utódok vizsgálata Betegség manifesztációja előtt Vizsgálat Kezdet 1982 Vizsgáltak 1. generáció depressziós vs non depr 2. generáció biológiai gyerekek 3. generáció biológiai unokák Magas kockázatú csoport A depressziós csoport leszármazottai Alacsony kockázatú csoport Non depressziós csoport leszármazottai Vizsgálatok Bázis, 2 10 20 25 év Pszichopatológia EEG MRI genetika

Pszichopatológia a harmadik generációban Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

Pszichopatológia életkori megjelenése!!! Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

Biomarkerek

Elektrofiziológiai marker EEG alfa aszimmetria (j b) 2. generáció 3. generáció Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

Neuroimaging marker MRI jobb bal Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

Genetikai marker ss allél Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

Strukturális és funkcionális rendellenességek / betegség oki összefüggés? betegség rendellenesség betegség rendellenesség betegség rendellenesség

Követéses vizsgálat Vizsgálati személyek N = 86 Életkor = 12 év Vizsgálat Pszichopathológia 12 18 éves korig Neuroimaging 12 és 16 év Bázis 12 év endpoint 16 év Eredmény Depressziós epizód n = 30 Neuroimaging depressziós vs nem depressziós Fejlődésben alterált Limbikus (hippocampus, amygdala, n. accumbens)és striatalis hálózatok Whittle S. et al Am J Psychiatry 2014;171:564-571

Genetikai vulnerabilitas Depresszió pszichobiológiai modellje Stress (korai / aktuális chr) HT, NA transzmisszió Proinflammatoros cytokinek BDNF HPA dysreguláció Hippocampus térfogat Prefrontalis kéreg aktivitás Limbikus aktivitás Depresszió Palazidou E BMB 2012 nyomán

Biológia & pszichológia

Affective információ feldolgozás neuronális hálózatok kontroll felbecsülés modulálás zöld alapvető input-output pálya kék serotonin/dopamin input piros PFC leszálló pályái modulálás Válasz generálódik Affective modulálás P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013) 2331 2371

stressz válasz/affectiv & cognitiv feldolgozás, szabályozás (neuroimaging vizsgálatok összegzése alapján) Treadway and PizzagalliBiology of Mood & Anxiety Disorders2014

Stressz depresszió P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013) 2331 2371

Stresszor stressz vulnerabilitás Első epizódok depresszió Erős stresszor jelentős vulnerábilitás Erős stresszor enyhe vulnerabilitás Gyenge stresszor jelentős vulnerabilitás Krónikussá válás? Th rezisztencia?

Affektív betegségek kindling szenzitizációs modell EPIZÓDOK STRESSZOROK KIVÁLTOTT SPONTÁN POST (1994)

Antidepresszívum intracerebrális hatása

Stress / depresszió neuronális körök Szerotonin aktivitás - + + P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013) 2331 2371

Stress / depresszió AD Szerotonin aktivitás - + SSRI + + + + P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013) 2331 2371

Stress / depresszió AD Szerotonin aktivitás NA-DA - + - + SSRI + + + + P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013) 2331 2371

AD helyreállítja a neuronális köröket P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013) 2331 2371

connectionist-inspired network model Tanti A, Belzung C. British Journal of Pharmacology(2010)159,1187 1200

Tanti A, Belzung C. British Journal of Pharmacology(2010)159,1187 1200

AD Perifériásan adott szer központi hatás Farmakodinámia Anatómiailag nem specifikus De nanotechnológia Farmakokinetika Metabolizmus Membránon átjutás Perifériásan adott szer perifériás hatás

Depresszió manifesztációja/terápiája fenotípus azonos(hasonló) kialakulásban más-más dominancia terápia jellege!? Genetikai adottságok Környezeti hatások -stressz -immun -vascularis -endokrin -.. Stresszor Materialis/non vulnerabilitas / resilience fiziológiai / pszichológiai fenotípus depresszió

genetikai dominancia

Genetikai dominancia th választás Genetikai jellemzők 5HTLPR allél gyakorlat S/S pszichoterápia L/L farmakoterápia elmélet S/S allél» depresszogén környezeti hatásokra érzékenyebbek

immunológiai dominancia

Neuroimmunológiai faktorok és depresszió etiológiája/lefolyása H.A. Eyre et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

infliximab McNally L et al CNS Spect 2008

Celecoxib depresszió Kyoung-Sae Na, Kang Joon Lee, Ji Sung Lee, Young Sung Cho, Han-Yong Jung Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive disorder: A metaanalysis Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 48 (2014) 79 85

Depresszió add on celecoxib vs placebo HAMD változás Na Kyung-Sae et al Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

Depresszió add on celecoxib vs placebo Response arány Na Kyung-Sae et al Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

Depresszió add on celecoxib vs placebo Remisszió arány Na Kyung-Sae et al Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

Infliximab, a TNF-alpha antagonist treatment in patients with ankylosing spondylitis: the impact on depression, anxiety and quality of life level I. Ertenli, S. Ozer, S. Kiraz, S. B. Apras, A. Akdogan, O.Karadag, M. Calguneri, U. Kalyoncu Rheumatology International February 2012, Volume 32, Issue 2, pp 323-330

Infliximab depresszió & SPA SPA comorbid depresszió N=16 Terápia Infliximab infúzió 0., 2., 6. hét Eredmény SPA változás nem szignifikáns Depresszió változás szignifikáns

A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, Shuo C, Schettler P, Drake DF, Haroon E, Miller AH. JAMA Psychiatry. 2013 Jan;70(1):31-41.

Infliximab terápia rezisztens depresszió Infliximab TNF antagonista Vizsgálat Terápia rezisztens depressziósok (ambuláns) HAMD-17 Infliximab (n=30) vs placebo (n=30) Nincs általános hatás CRP > 5mg/L Szignifikáns különbség!!!

Stressz dominancia

Stressz strukturális változás Duman RS Dialogues Clin Neurosci.2014;16:11-27

Depresszió ketamin terápia Duman RS Dialogues Clin Neurosci.2014;16:11-27

preemptive megelőzés

Stressz dominancia

Meditáció neurofiziológiai változások

Infectologiai / immunologiai dominancia

AD Perifériásan adott szer perifériás hatás Perifériásan adott szer központi hatás Farmakodinámia Anatómiailag nem specifikus De nanotechnológia Farmakokinetika Metabolizmus Membránon átjutás Interakció

Depresszió komorbid szomatikus betegségekben Evans et al Biological Psychiatry 2005

Interakció mamma cc depresszió tamoxifen (gyógyszer) CYP2D6 endoxifen (aktív metabolit)

Interakció mamma cc depresszió tamoxifen (gyógyszer) CYP2D6 endoxifen (aktív metabolit) paroxetin

Interakció hypertonia - depresszió nebivolol (gyógyszer) CYP2D6 metabolit (inaktív)

Interakció hypertonia - depresszió nebivolol (gyógyszer) CYP2D6 metabolit (inaktív) SSRI

Interakció hypertonia - depresszió!!! nebivolol (gyógyszer) CYP2D6 metabolit (inaktív) SSRI

AD metabolizáló enzimek CYP450 1A2 3A4 2B6 2C9 2C19 2D6 bupropion + citalopram + + + duloxetin + + escitalopra m + + + fluoxetine + + + + fluvoxamine + + mirtazapine + + + paroxetine + + reboxetine + sertraline + + + + venlafaxine + +!!!

Kérdés Irányelvek (guideline)? Bipoláris 800 oldal!? Protokollok? Algoritmusok?.. nem döntést helyettesítő hanem döntést segítő módszer / rendszer kell Nierenberg A.A. CNS Spectr 2010?!