HAGYOMÁNYOS STAGING ÉS PROGNOSZTIKAI FAKTOROK VIZSGÁLATA VASTAGBÉL KARCINÓMÁBAN

HAGYOMÁNYOS STAGING ÉS PROGNOSZTIKAI FAKTOROK VIZSGÁLATA VASTAGBÉL KARCINÓMÁBAN Doktori tézisek Dr Bori Rita Semmelweis Egyetem Patológiai Tudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Cserni Gábor, DSc Hivatalos bírálók:dr.méhes Gábor, PhD, egyetemi docens Dr.István Gábor, PhD, egyetemi docens Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Nagy Péter, DSc, egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Orosz Zsolt, PhD, osztályvezető főorvos Dr. Vass László, kandidátus, osztályvezető főorvos Dr Papp János, kandidátus, egyetemi tanár Kecskemét - Budapest 2009.

I. BEVEZETÉS A kolorektális karcinómák (CRC) világszerte, így Magyarországon is fontos népegészségügyi problémát jelentenek. Minél koraibb felismerésük, pontos diagnosztikájuk, és kezelésük egyaránt fontos. A rosszindulatú daganatok természetes lefolyását több tényező befolyásolja (prognosztikai faktorok), és ezek egyben meghatározzák kezelésüket is. A vastagbél általánosan elismert, klasszikus (hagyományos módszerekkel meghatározható) prognosztikai tényezői között szerepel a tumor mélységi terjedése, az áttétes nyirokcsomók száma, a távoli áttétek jelenléte vagy hiánya, az érinvázió (különösen a vénainvázió), a sebészi eltávolítás teljessége. A regionális nyirokcsomók érintettsége egyike a legfontosabb prognosztikai tényezőknek CRC-ban. Egyéb paramétereikben hasonló, nyirokcsomó negatív tumorokhoz viszonyítva, már egyetlen nyirokcsomó metasztázis jelenléte is az átlagos túlélés csökkenésével jár. Az adjuváns terápia bevezetése óta tovább emelkedett a nyirokcsomók vizsgálatának fontossága, mivel a nyirokcsomóstátusznak terápiás vonatkozásai is lettek. Nyirokcsomó pozitív esetekben a betegek nagy része adjuváns kemoterápiában részesül. Ezek után érthető, hogy a pontos nyirokcsomóstátusz meghatározása kiemelkedő fontosságú. A helyes pn besorolás értelemszerűen függ a vizsgálatra került nyirokcsomók számától. A kolorektális karcinómák fő prognosztikai tényezői közé tartozik a távoli áttétek és regionális nyirokcsomóáttétek jelenlétén kívül az invázió mélysége is. Mind a távoli áttétek, mind a regionális nyirokcsomó metasztázisok, de még a vénainvázió jelenléte is függ a tumor mélységi terjedésétől. Az invázió mélysége, legalábbis részben, egy időfüggő változó, másrészt kapcsolódhat a daganat agresszivitásához is. Az agresszívebb tumorok gyorsabban mélyebbre terjednek. A fenti megfontolások alapján azok a tumorok, amelyek épp áttörték a muszkuláris propria külső rétegét, kevésbé előrehaladott stádiumúak, és úgy tűnik, különböznek viselkedésükben a szubszerózát mélyen infiltráló daganatoktól. II. CÉLKITŰZÉS: Célom a hagyományos prognosztikai tényezők meghatározásának a vizsgálata volt, különös tekintettel a nyirokcsomóstátusz és a mélységi terjedés egyes részleteire. Úgy tűnik, nemcsak a vizsgált nyirokcsomók száma, hanem bizonyos minőségi tulajdonságaik is fontosak lehetnek a tumorosan érintett nyirokcsomók felismerésében. Munkánk során megpróbáltunk olyan mennyiségi és minőségi jellemzőket találni, amelyek segítik a nyirokcsomók közti szelektálást. 2

II.1. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. Kvantitatív és kvalitatív szempontok - a szentinel nyirokcsomó teória alkalmazása vastagbélkarcinómában Számos ajánlás létezik kolorektális karcinómák esetében a pontos nyirokcsomóstátusz meghatározásához szükséges minimális nyirokcsomószámra vonatkozóan. Adataink retrospektív elemzésével igyekeztünk meghatározni a kolorektális karcinóma stádiumbeosztásának megbízhatóságát tükröző minimális nyirokcsomószámot. Ezenkívül a mennyiségi jellemzőn kívül, megpróbáltunk olyan minőségi jellemzőket is találni, amelyek segítik az áttétes nyirokcsomók felismerését Mivel a szentinel nyirokcsomó vizsgálatát évek óta sikeresen alkalmazzuk emlőrákoknál, célunk volt tisztázni, hogy a szentinel nyirokcsomó teória alkalmazható-e vastagbélkarcinómák vonatkozásában. Ennek érdekében megvizsgáltuk, hogy a szentinel nyirokcsomó áttéteinek jelenléte hogyan viszonyul a regionális nyirokcsomó státuszhoz II.2. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomók primer tumortól való távolsága Feltételeztük, hogy az áttétes nyirokcsomók nagyobb valószínűséggel a tumor közelében helyezkednek el. Ezt a feltételezést próbáltuk meg alátámasztani, ezért a tumortól a bél hossztengelyében mért távolság alapján elkülönítve vizsgáltuk a nyirokcsomókat. Próbáltuk meghatározni azt a minimális bélhosszúságot, amelynek a vizsgálata során a legnagyobb valószínűséggel azonosíthatjuk az érintett nyirokcsomókat és tudjuk meghatározni a tumor stádiumát. II.3. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomóáttétek méretének vizsgálata. A metasztatikus nyirokcsomók száma összefüggést mutat a betegség prognózisával.. Általában a nyirokcsomókban jelen lévő tumor tömegét az érintett nyirokcsomók számával jellemezzük, és kevesebb figyelem jut a nyirokcsomókban található metasztázis méretére, bár vannak adatok ez utóbbinak a prognózissal való összefüggésére is. Célunk volt megvizsgálni, hogy a nyirokcsomóáttét nagysága milyen összefüggést mutat a további nyirokcsomó érintettséggel. II.4. A pt3 vastagbélrákok heterogenitásának vizsgálata a mélységi terjedés alapján A kolorektális karcinómák fő prognosztikai tényezői közé tartozik az invázió mélysége is. Célunk volt tisztázni, hogy a pt3 csoportba tartozó kolorektális karcinómákon belül is befolyásolja-e az invázió mélysége a nyirokcsomóstátuszt, valamint a távoli áttétek és a vénainvázió jelenlétét. 3

III. ANYAG ÉS MÓDSZER: Az elemzés alapját azok a betegek képezték, akik 1996. január és 2007. december között kolorektális karcinoma miatt sebészeti reszekción estek át a Bács Kiskun Megyei Kórház vagy a Kiskunfélegyházi Városi Kórház sebészeti osztályán. A preparátumok feldolgozása patológiai osztályunkon történt. Eleinte formalinban fixálva, később megállapodás szerint friss állapotban kaptuk a bélrészleteket vizsgálatra. A radiális reszekciós szélt festékkel jelöltük, a bélfalat a hossztengelyre párhuzamosan felvágtuk a mezokolikus széllel szemben, majd kezdetben 10%-os, később 4%-os pufferolt formalinban való 24-48 órás fixálás után dolgoztuk fel. Mezorektális exciziós minták esetében a mezorektális excizió komplettségét is vizsgáltuk. A reszekátumokban talált összes fellelhető nyirokcsomó eltávolításra és hisztopatológiai feldolgozásra került. A nyirokcsomók középső metszlapjának vizsgálatára törekedtünk a HE festett metszetekben. Egy blokkba legfeljebb két nyirokcsomó került beágyazásra. III.1. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. Kvantitatív és kvalitatív szempontok - a szentinel nyirokcsomó teória alkalmazása vastagbélkarcinómában 1996. január és 1998. december között primer kolorektális karcinóma miatt eltávolított összes reszekciós preparátum adatait elemeztük retrospektív módon A vizsgált nyirokcsomók és az áttétes nyirokcsomók kumulatív százalékos megoszlása alapján megpróbáltuk meghatározni azt a minimális és optimális nyirokcsomószámot, amely mellett a stádium meghatározás megbízhatónak tekinthető. Ezen kívül az egyszerű kvantitatív elemzésen kívül kvalitatívabb megközelítéssel is igyekeztünk meghatározni a nyirokcsomók állapotát. Egy prospektív vizsgálat során 1998-ban megpróbáltuk a szentinel nyirokcsomó biopsziát alkalmazni kolorektális karcinomák vonatkozásában is. Ebből a célból a sebész a műtét során 2 ml 2,5%-os Patent-kék oldatot fecskendezett szorosan a tumor köré, szubszerózusan. A kékre festődött nyirokcsomókat eleinte a patológus azonosította és nyerte ki a preparátumból. Ezeket a kék festékkel nem jelölődött nyirokcsomóktól elkülönítve vizsgáltuk és metasztatikus érintettségüket külön jeleztük. Ebben a fázisban minden kékre festődő nyirokcsomót szentinel nyirokcsomónak tekintettünk. A későbbiekben a nyirokút-térképezés módszerét némileg módosítottuk. A sebész műtét során öltéssel jelölte meg az első kékre festődő nyirokcsomókat (legfeljebb négyet). Ekkor tekintet nélkül a kékre festődő nyirokcsomók számától- csak a sebész által megjelölt nyirokcsomó(ka)t tekintettük szentinel nyirokcsomóknak. 4

A módosított módszerrel kinyert őrszemnyirokcsomókat részletesebb feldolgozásnak vetettük alá, ha a többi nyirokcsomó is áttétmentes volt. Ilyen esetekben sorozatmetszést és citokeratin immunhisztokémiai vizsgálatot is végeztünk. III.2. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomók primer tumortól való távolsága. 1998. decembere és 1999. decembere között száz kolorektális karcinómás speciment vizsgáltunk úgy, hogy a perikolikus zsírban talált nyirokcsomókat négy frakcióra különítettük el. A mintákat a tumoros blokkok kivágása előtt a bél hossztengelyére merőlegesen 4 részre osztottuk az 1. ábra szerint. Az A frakció tartalmazta a mezokolikus vagy perirektális zsírszövetet a tumor vetületéből és attól egy centiméterre orális és aborális irányban. A B frakció egy vagy két 2 cm hosszúságú szegmentumot tartalmazott disztális és proximális irányban az A szakasz szélétől mérve. A C frakció egy vagy két, a B frakciótól számított 3 cm hosszú szegmentumból állt, és végül a maradékot a D szakasz tartalmazta. A különböző frakciókból származó nyirokcsomók számbeli összehasonlításához kétmintás t-próbát alkalmaztunk. 1.ára A nyirokcsomóstátusz szempontjából elkülönítetten vizsgált vastagbélszakaszok elhelyezkedése a tumorhoz viszonyítva. III.3. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomóáttétek méretének vizsgálata. 2000. szeptember és 2005. szeptember között prospektív módon vizsgáltuk a nyirokcsomóáttétet mutató, kolorektális karcinóma miatt eltávolított reszekciós anyagokat, a legnagyobb metasztázis méretére vonatkozóan. Az összes és az áttétes nyirokcsomószámon kívül mértük és rögzítettük a legnagyobb nyirokcsomóáttét legnagyobb méretét is. A 5

nyirokcsomó-metasztázis mérete és az érintett nyirokcsomók száma közti összefüggés vizsgálatára a Spearman féle (Rho) korrelációt alkalmaztuk. Cluster-analízissel igyekeztünk meghatározni olyan áttétméreten alapuló prognosztikai csoportokat, amelyekben a prognózist az áttétes nyirokcsomók száma, illetve aránya (áttétes nyirokcsomók / vizsgált nyirokcsomók), mint elfogadott kórjósló tényező tükrözte. III.4. A pt3 vastagbélrákok heterogenitásának vizsgálata a mélységi terjedés alapján. Az elemzés alapját azok a betegek képezték, akik 2002. április és 2007. december között kolorektális karcinoma miatt sebészeti reszekción estek át. A munkánk végső periódusában 117 tumorból orcein elasztikus festést is végeztünk a vénainvázió jobb megítéléséhez. A pt3 tumorok esetében az invázió mélysége alapján pt3a (a muszkuláris propria alatt maximum 5 mm mélységben infiltráló) és pt3b (5mm-nél mélyebben infiltráló) alcsoportot különítettünk el. Az invázió mélységével összefüggésben elemeztük a nyirokcsomó státuszt, a vaszkuláris invázió jelenlétét és a szinkrón távoli áttétek jelenlétét vagy hiányát. A vastagbélés végbéltumorokat elkülönítve is vizsgáltuk. Azok a rektum tumoros betegek, akik preoperatív neoadjuváns kezelésben részesültek, szintén a tanulmány részét képezték. Ezeket a tumorokat yptnm kategóriákkal jelöltük és elkülönítve elemeztük. A különböző pt kategóriába tartozó daganatok adatainak összehasonlításánál a Pearson féle chi-négyzet próbát, illetve ahol az esetszám ezt nem tette lehetővé Fisher féle egzakt tesztet alkalmaztuk. A szignifikancia szint p<0,05 volt. IV. EREDMÉNYEK IV.1. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. Kvantitatív és kvalitatív szempontok a szentinel nyirokcsomó teória alkalmazása vastagbélkarcinómában Az említett időszakban 224 daganat nyirokcsomóstátuszát elemeztük. A 122 (54%) nyirokcsomó pozitív karcinóma közül 41-ben (34%) több mint 3 nyirokcsomó volt érintett. Hatnál kevesebb nyirokcsomó vizsgálata mellett a nyirokcsomó pozitív esetek száma kisebb volt a nyirokcsomóáttét nélküliekénél, pedig a csoport egészében, illetve minden más alcsoportban ez utóbbiakból volt több. Valószínűségszámítás alapján megállapítható, hogy 16 nyirokcsomó vizsgálata mellett a nyirokcsomóstátusz meghatározása kellően megbízható, ennyi nyirokcsomó vizsgálatával a nyirokcsomó-áttétes (Dukes C stádiumú) esetek legalább 90 6

%-a azonosításra kerül, és ez a szám elegendő a pn2 csoport hasonló pontosságú azonosításához is. A nyirokút-térképezéssel vizsgált eseteink közül 28 betegnél próbálkoztunk a szentinel nyirokcsomókat csupán a kék szín alapján, osztályunkra érkezést követően elkülöníteni a többi nyirokcsomótól. Megfestődött nyirokcsomót 27 esetben találtunk. Összesen 139 (átlag: 5,15) nyirokcsomó festődött kékre, és ezeket szentinel nyirokcsomónak tekintettük. Öt betegnél metasztázist csak a kékre nem festődő nyirokcsomókban azonosítottunk, ami ezeknél a betegeknél hamis negatív eredményt jelent az őrszemnyirokcsomók vonatkozásában. Nyolc betegnél volt pozitív a szentinel nyirokcsomó, ezek közül kettőnél csak szentinel nyirokcsomó tartalmazott áttétet. Az adatokat elemezve az őrszemnyirokcsomó vizsgálatának szenzitivitása (a nyirokcsomóstátusz vonatkozásában) 62%-nak, a negatív prediktív értéke 74%-nak bizonyult. Az álnegatív arány 38% volt. A specificitás és pozitív prediktív érték definíció szerint 100%, mivel pozitív kék nyirokcsomó esetében a nyirokcsomóstátusz nem lehet negatív. A módosított módszert 30 betegnél alkalmaztuk. Öt betegnél nem volt sikeres a szentinel nyirokcsomó meghatározás. Összesen 49 (átlag: 2) volt a sebész által megjelölt kék, tehát szentinel nyirokcsomók száma. Az esetek közt 20 esetben negatív volt a nyirokcsomó státusz (pn0). A nyirokcsomó metasztázist mutató 5 eset közül három olyan volt, ahol csak nem szentinel nyirokcsomóban volt áttét. Ezek voltak az álnegatív esetek. A szentinel nyirokcsomó mindössze két esetben volt áttétes, ezek közül is csak az egyik eset volt olyan, hogy kizárólag a szentinel nyirokcsomó tartalmazott metasztázist. A szenzitivitás 40%-nak, a negatív prediktív érték 87%-nak bizonyult. A fals negatív arány igen magas, 60%-os volt. A specificitás és a pozitív prediktív érték itt is értelemszerűen 100%. A szentinel nyirokcsomók közül 6-ban izolált tumorsejteket találtunk immunhisztokémiai vizsgálattal. Bár ezek nem jelentenek metasztázist a TNM definíciói szerint, de nagyobb gyakoriságuk a kék nyirokcsomókban igazolhatja a szentinel nyirokcsomó elmélet helyességét kolorektális karcinomák vonatkozásában. Ha az izolált tumorsejteket is figyelembe vesszük, a szenzitivitás 67%, a negatív pediktív érték 76% és a fals negatív arány még így is 33 %. IV.2. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomók primer tumortól való távolsága Szignifikánsan nagyobb számú nyirokcsomót távolítottunk el az A frakcióból mint a B- ből és a B frakcióból is, mint a C-ből. Egy kivételével minden vizsgált tumor kvalitatív (pozitív vagy negatív) nyirokcsomóstátuszát meg tudtuk határozni egyedül az A frakció nyirokcsomóinak 7

vizsgálatával. Ezt a B szakasz vizsgálatával kiegészítve, minden tumort helyesen a nyirokcsomóáttétes vagy áttétmentes kategóriába lehetett sorolni. Egy beteg kivételével, a helyes pn2 kategória is (>3 metasztatikus nyirokcsomó) meghatározható lett volna csupán az A és B frakciók nyirokcsomóinak vizsgálata alapján. IV.3. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomóáttétek méretének vizsgálata A tanulmány ideje alatt 235 olyan kolorektális karcinóma miatt eltávolított specimen adatait elemeztük, melyeknél nyirokcsomó érintettséget találtunk és a legnagyobb metasztázis méretéről adattal rendelkeztünk. Az átlagosan vizsgált nyirokcsomószám 18, az egyes daganatok legnagyobb nyirokcsomó-metasztázisának mérete 0,14-22,1 mm (medián 6 mm) volt. A tumorok közül 142 (60%) pn1 és 93 (40%) pn2 kategóriába esett. Az érintett nyirokcsomók száma és a legnagyobb metasztázisméret között szignifikáns összefüggést találtunk (p<0.0001). A nyirokcsomóarány (LNR) szintén korrelált a legnagyobb áttét méretével (p<0.0001). Mint várható volt, a LNR erősen korrelált az érintett nyirokcsomók számával (p<0.0001). Az elvégzett cluster-analízis elkülönített három viszonylag jól körülírt csoportot, amelyek az alacsony, a közepes, illetve a kiterjedtebb nyirokcsomó-érintettségnek feleltek meg. Az 1. csoport (alacsony kockázat) egy metasztatikus nyirokcsomóval, kis metasztázis mérettel (átlag: 4 mm) és nagyon alacsony LNR-rel (átlag: 0,007) társult. A 2. csoportba a közepes rizikójú esetek tartoztak, átlagosan 3 metasztatikus nyirokcsomóval, közepes metasztázis mérettel (átlag: 7mm), és közepes LNR-rel (átlag: 0,21). A 3. (magas kockázatú) csoport nagyszámú metasztatikus nyirokcsomóval (átlag: 13), nagy metasztázis mérettel (átlag: 10mm) és magas LNR-rel (átlag: 0,55) járt együtt. IV.4. A pt3 vastagbélrákok heterogenitásának vizsgálata a mélységi terjedés alapján A vizsgált időszak alatt 701 beteg adatait elemeztük. Ezek között 108 (15%) végbélrákos beteg volt, akik preoperatív radio- vagy radiokemoterápiát kaptak. Az esetek legnagyobb része pt3 (429/593; 72%) vagy ypt3 kategóriába tartozott (66/108; 61%). A pt3a alcsoportba tartozó kolorektalis karcinómák esetében szignifikánsan alacsonyabb arányban fordult elő nyirokcsomó-metasztázis (44% szemben a 75%-kal), vagy masszív nyirokcsomó érintettség (pn2) (9% szemben a 39%-kal), mint a pt3b tumoroknál. A nyirokcsomó-áttétes esetek aránya a pt3a tumorokban szignifikánsan különbözött a pt2 daganatokétól is. 8

A vénainvázió gyakoriságának tekintetében szintén szignifikáns különbség volt a pt3a és a pt3b csoport között (17% szemben a 30%-kal) és az előbbieké eltért a pt2 tumoroknál észlelt gyakoriságtól is. Másrészt viszont a pt3b daganatoknál talált érinvázió gyakoriság egészen hasonló volt a pt4 rákok esetében észlelthez. Csak 342 elsődlegesen sebészileg kezelt beteg esetében volt adatunk a metasztatikus státuszról. Mint várható volt, a pt4 stádiumú daganatok szignifikánsan magasabb arányban adtak távoli áttétet, mint a pt3 tumorok, vagy a pt3b alcsoport. Érdekes megfigyelés, hogy a távoli metasztázis jelenlétének tekintetében is szignifikáns különbség volt a pt3a és pt3b tumorokat illetően (11% szemben a 28%-kal). Ha a vastagbél és végbéldaganatokat elkülönítve elemeztük, akkor is hasonló eredményeket kaptunk. A nyirokcsomó negatív eseteket külön is elemeztük. Nyilvánvaló, hogy az érinvázió és a távoli áttétek gyakorisága kisebb volt ebben az alcsoportban, mint a teljes esetszám vagy a nyirokcsomó pozitív esetek vonatkozásában. A vénainvázió előfordulása itt is szignifikánsan különbözött a pt3a és pt3b eseteknél, de a szinkrón távoli metasztázis tekintetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport között. A neoadjuváns kezelésben részesült betegek esetében is szignifikáns különbség volt az érintett nyirokcsomók előfordulásának tekintetében az ypt2 és ypt3 vagy ypt3a kategóriák között, míg ez a különbség nem volt szignifikáns az ypt3a (54%) és ypt3b (64%) tumorok között. A vénainvázió átlagos gyakorisága az ypt tumoroknál valamivel alacsonyabb volt, mint a pt tumoroknál. A vénainvázió legnagyobb arányban az ypt3a alcsoportban fordult elő. A neoadjuváns kezelésben részesült betegek esetében a távoli áttét gyakorisága alkalmatlan volt az elemzésre, mert ebben a csoportban az M1 arány alacsony volt. V. MEGBESZÉLÉS V.1. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. Kvantitatív és kvalitatív szempontok a szentinel nyirokcsomó teória alkalmazása vastagbélkarcinómában Számos különféle javaslatot tettek arra vonatkozóan, hogy mennyi az a minimális nyirokcsomószám, amennyi a CRC pontos stádiumbeosztásához szükséges. Amennyiben minden nyirokcsomót azonos értékűnek tekintünk, mindegyiket ki kell nyerni a reszekátumból és meg kell vizsgálni. Adataink elemzése azt sugallja, hogy a nyirokcsomóstátusz meghatározása gyakrabban lehet pontatlan, ha 6 vagy kevesebb nyirokcsomó kerül vizsgálatra. A stádium meghatározásának pontossága akkor tűnik megfelelőnek, ha legalább 16 9

nyirokcsomó feldolgozásra kerül; ezt tekintjük optimálisan vizsgálandó nyirokcsomószámnak (kvalitatív jegyek alapján történő szelekció hiányában). Felvetettük a kvalitatív megközelítés lehetőségét is, és kísérletet tettünk a daganatok szentinel nyirokcsomóinak az azonosítására. Az őrszemnyirokcsomó elmélet azt mondja ki, hogy a daganatot közvetlenül drenáló nyirokcsomók a limfogén metasztázis legvalószínűbb helyei. Így a nyirokcsomóstátusz adekvát meghatározása ezen nyirokcsomó(k) azonosításán és részletes szövettani vizsgálatán alapulhat. Kolorektális karcinómák esetében az őrszemnyirokcsomók azonosításának és vizsgálatának célja a stádium minél pontosabb meghatározása. A stádium pontosabb felismerése lehetőséget ad az adjuváns kezelés szükség szerinti alkalmazására. A szentinel nyirokcsomó- biopszia másik előnye lehet, hogy segíthet az aberráns nyirokdrenázs felderítésében. Anyagunkban magas volt a hamis negatív arány, ami rámutat az őrszemnyirokcsomók azonosításának korlátaira kolorektális karcinomák esetében. Kedvezőtlen eredményeink több tényezővel is magyarázhatók. Ezek némelyike technikai jellegű. Nincs egységes álláspont az irodalomban a követendő metodikát illetően. Az sem egységes, mit tekintenek szentinel nyirokcsomónak. A kiterjedt nyirokér invázió és az extenzív nyirokcsomó érintettség szintén veszélyeztetheti a valódi őrszemnyirokcsomó felismerését. Nagyobb tumorok esetében is nagyobb a lehetősége a téves őrszemnyirokcsomó azonosításnak. A bélfalban történő direkt tumoros terjedés összenyomhatja a nyirokereket, és így megváltoztathatja az eredeti nyirokelfolyást, eltérítve a kék festéket a valódi őrszemnyirokcsomótól. Így az őrszemnyirokcsomó biopsziát a későbbiekben inkább a pt1 és pt2 tumorok esetében lenne célszerű vizsgálni. Az ilyen tumorokban a szentinel nyirokcsomó alaposabb szövettani vizsgálata (sorozatmetszetek és immunhisztokémia alkalmazásával) segítene kiválasztani azokat a betegeket, akiknek szintén potenciális előnye származhat az adjuváns kemoterápiából. V.2. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomók primer tumortól való távolsága A legtöbb olyan közlemény, amelyik a pontosabb staging érdekében vizsgálandó nyirokcsomók számával foglalkozik azzal a konklúzióval zárul, hogy igyekezni kell a lehető legtöbb, tulajdonképpen az összes fellelhető nyirokcsomót eltávolítani. A betegek kezelésének kialakításában egyelőre fontos szerepet kap a nyirokcsomóstátusz. Ugyanakkor, ha képesek lennénk elkülöníteni azokat a nyirokcsomókat, amelyek nagyobb valószínűséggel áttétesek, azoktól, amelyekben minimális vagy elhanyagolható gyakorisággal alakulnak ki metasztázisok, akkor le tudnánk csökkenteni azt az időt, amelyet a patológusnak azzal kell töltenie, hogy a perikolikus illetve perirektális zsírból a nyirokcsomókat azonosítja és kinyeri. 10

Eredményeink alapján megfelelő nyirokcsomóstátusz adható meg, ha csupán a tumortól abluminálisan és attól proximális, illetve disztális irányba eső 3-3 cm-es szakaszhoz tartozó zsírszövetből származó nyirokcsomókat dolgozzuk fel, bár adataink arra utalnak, hogy 3 nyirokcsomó érintettsége esetén szükséges lehet további nyirokcsomók kinyerése is az esetleges pn2 státusz felismeréséhez. A kedvező tapasztalatokra való tekintettel, az előzőleg elkülönített A és B szakaszt összevonva vizsgáltuk és az ebben talált nyirokcsomókat az ezen túli nyirokcsomóktól különítettük el (egybevonva a korábbi C és D frakciókat). A jelzett módosítással 2008. végéig további 651 kolorektális karcinóma vizsgálata alapján a fentiekben megfogalmazott ajánlást komolyabb alapokra helyeztük. A 322 (49%) nyirokcsomó pozitív eset között 6 olyat találtunk, amelyben a CD frakcióban úgy volt metasztatikus nyirokcsomó, hogy az AB szakasz nyirokcsomói metasztázismentesek voltak, ami 1,9%-os hamis negativitást jelent. Két eset azonban a megfogalmazott javaslat alapján tévesen pn1 kategóriába került volna akkor, ha csak 3 AB frakcióba eső nyirokcsomó érintettségekor történik próbálkozás további nyirokcsomók vizsgálatára. Ez további 0,6%-os tévedést eredményezne a nyirokcsomóstátusz helyes megítélésében, bár ez utóbbi tévedés a kezelésben kevésbé okozna eltérést, mert annak tervezésében a kvalitatív nyirokcsomóstátusz (pn0 szemben a pn1 vagy pn2-vel) egyelőre nagyobb szereppel bír, mint a kvantitatív (pn1 szemben a pn2-vel). Az utólagos vizsgálatok tehát, amelyeket a 100 eseten alapuló tanulmányunk végén még szükségesnek tartottunk, igazolták az ott levont következtetéseinket V.3. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomóáttétek méretének vizsgálata Adataink arra utalnak, hogy a legnagyobb áttét mérete összefügg a metasztatikusan érintett nyirokcsomók számával. Azaz, minél nagyobb a legnagyobb áttét mérete, annál több nyirokcsomót érinthet a limfogén disszemináció. Ezt felfoghatjuk a kolorektális karcinomában a szentinel nyirokcsomó teória indirekt bizonyítékának is. A kaszkádszerű mechanizmus, mely szerint egy nyirokcsomóból - értelmezésünk szerint az első vonalban álló szentinel nyirokcsomó(k)ból - a metasztázis továbbjut más (második majd harmadik vonalbeli) nyirokcsomókba, megfelelő magyarázat emlőrákokban az érintett hónalji nyirokcsomók megoszlására. Ugyanez igaznak tűnik kolorektális karcinómák esetében is. Az áttétes nyirokcsomók száma szoros összefüggést mutatott a LNR-rel. Kolorektális rákok esetében a prognózist az LNR alapján legalább olyan jól, vagy még jobban meg lehet becsülni, mint a TNM rendszer pn kategóriája alapján. Mivel az érintett nyirokcsomók száma 11

prognosztikai paraméter kolorektális karcinómában, indirekt módon a legnagyobb metasztázisméret is tükrözi a prognózist, akár a pn1-ből a pn2-be való átmenettel, akár az érintett nyirokcsomók számával párhuzamosan, vagy a nyirokcsomóaránnyal való összefüggésben. Indirekt bizonyítékát találtuk annak, hogy minél nagyobb a legnagyobb nyirokcsomóáttét mérete, annál valószínűbb, hogy a betegség több nyirokcsomóra terjed, és így valószínűbb, hogy a prognózisa rosszabb. V.4. A pt3 vastagbélrákok heterogenitásának vizsgálata a mélységi terjedés alapján Tanulmányunk alátámasztja azt a korábban már leírt jelenséget, hogy az invázió mélységének nagyobb volta, amit a TNM klasszifikáció magasabb pt kategóriája jelez, együtt jár más felismert prognosztikai faktorok romlásával is: úgymint a gyakoribb nyirokcsomó érintettséggel, nagyobb számú metasztatikus nyirokcsomóval (pn2), a vénainvázió és távoli metasztazis előfordulásának gyakoribbá válásával. Bár a túlélést nem vizsgáltuk, helyette olyan prognosztikai faktorokat figyeltünk meg, amelyek rosszabb túléléssel járnak. A muszkuláris propria alatti invázió mélysége alapján elkülönített pt3a és pt3b alcsoportban szignifikánsan különbözött a nyirokcsomó érintettség, a masszív nyirokcsomó metasztázis, az érinvázió és a távoli áttét előfordulásának gyakorisága. Mint az várható volt, a pt3a tumorok becsült prognosztikai markerei közelebb álltak a pt2 daganatokéihoz, és a pt3b daganatok prognosztikai markerei pedig jobban emlékeztettek a pt4 kategória jellemzőire. Mivel a nyirokcsomó pozitivitás rossz prognosztikai tényezőnek számít, a nyirokcsomó negatív eseteket elkülönítve is elemeztük. A pt3b alcsoportban valamivel gyakrabban fordult elő távoli áttét, de a különbség nem volt szignifikáns. Ugyanakkor a vénainvázió szignifikánsan magasabb arányban fordult elő az előrehaladottabb pt3b esetek között. Bár a neoadjuváns kezelés utáni esetek száma kisebb volt, így a következtetés ereje is gyengébb, úgy tűnik, hogy az ypt3 kategória felosztása ypt3a és ypt3b alcsoportra itt kevésbé hasznos. Nem volt szignifikáns különbség a két alcsoport között a nyirokcsomóérintettség vagy a vénainvázió vonatkozásában. Ez a jelenség azzal lehet kapcsolatos, hogy a neoadjuváns kezelés elpusztítja a tumort, de a vastagbél falat is destruálja, így a reziduális tumor esetében az invázió kezelés utáni kiterjedésének megítélése problematikusabb. Ráadásul ezekben a daganatokban a vénainvázió meghatározása is nehezebb, és a nyirokcsomók azonosítása is kevésbé sikeres. 12

VI. KÖVETKEZTETÉSEK VI.1. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. Kvantitatív és kvalitatív szempontok a szentinel nyirokcsomó teória alkalmazása vastagbélkarcinómában Amennyiben minden nyirokcsomót azonos értékűnek tekintünk, a pontos staging érdekében minden nyirokcsomó vizsgálata szükséges. Anyagunk elemzése kapcsán kimutattuk, hogy ha semmilyen minőségi jellemzőt nem veszünk figyelembe a nyirokcsomóknál, akkor 6 vagy annál kevesebb nyirokcsomó vizsgálata a kolorektális karcinomák nyirokcsomóstátuszának alulbecsléséhez vezethet. Eredményeink azt mutatják, hogy legalább 16 nyirokcsomó vizsgálata mellett a legtöbb (minimum 90%) tumor nyirokcsomó érintettsége felismerésre kerül, és ez elegendő a masszívabb nyirokcsomó érintettség (pn2) kimutatásához is. A jelzett számok inkább a nyirokcsomó staging megbízhatóságát hivatottak tükrözni, semmint olyan vizsgálandó nyirokcsomószámot, amelyen túl nem érdemes további nyirokcsomókat keresni és vizsgálni; a nyirokcsomók közötti minőségi szelekció esetén átértékelődhetnek. A kvalitatív tulajdonság alapján történő szelekció egyik alternatív módja lenne az őrszemnyirokcsomó azonosítása. Eredményeinket figyelembe véve megállapítható, hogy a szentinel nyirokcsomó biopszia általunk is alkalmazott módszerének vannak korlátai, végzése nem minden betegnél tűnik célravezetőnek. Mindent figyelembe véve, úgy tartjuk, hogy a szentinel nyirokcsomó meghatározás a mi beteganyagunkban (ahol túl sok volt a mélyen infiltráló tumor) sem az eredeti metodikával, sem a későbbiek módosított módszerrel nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. A területen érdeklődést mutató sebész más munkahelyre való távozásával további vizsgálatokra nem volt lehetőségünk. Amíg más módszereket nem vezetnek be a szentinel nyirokcsomók megtalálására (pl gamma-szonda vezérlés), nem tudjuk legyőzni az általunk használt technika korlátait, vagy nem találunk más minőségi jellemzőket, amelyek biztonsággal segítenek azonosítani a metasztatikus nyirokcsomókat (pl. az általunk vizsgált nyirokcsomó lokalizáció, vagy a nyirokcsomó mérete), addig maradnunk kell a hagyományos módszereknél. Ennek értelmében a kolorektális karcinomák stádiumának minél pontosabb meghatározásához fel kell keresni és mikroszkóposan meg kell vizsgálni minden eltávolított nyirokcsomót, bár a 2. alfejezetben ismertetett eredményeink tükrében ezt a nyirokcsomó keresést a tumor és a mellette lévő 3 cmes hosszanti zónára lehet a megfogalmazott kitételek mellett korlátozni. 13

VI.2. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomók primer tumortól való távolsága Az ismertetett tanulmányunkban kidolgozott technika csökkentheti az adekvát staginghez szükséges optimálisan (de nem a minimálisan) vizsgálandó nyirokcsomó számot. Több mint 700 eset tanulságai alapján azt javasoltuk, hogy a kolorektális karcinóma miatt eltávolított reszekátumokat, amennyiben ez lehetséges, a tumor szélétől számított 3-3 cm-re a bél hossztengelyére merőlegesen át kell vágni mindkét irányban, és a nyirokcsomókat csak az ehhez a bélszakaszhoz tartozó perikolikus és/vagy perirektális zsírszövetben kell megkeresni. Ha a talált nyirokcsomók száma 6 vagy annál kevesebb, (hiszen ez a legkisebb minimum, amelyet megfogalmaztak, és ennyi nyirokcsomó vizsgálata mellett nagyobb lehet a téves negatív nyirokcsomóstátusz kockázata), és azok mind negatívak, vagy ha az ebben a régióban talált metasztatikus nyirokcsomók száma csak 3, további nyirokcsomókat kell keresni és vizsgálni a megmaradt és fel nem dolgozott bélszakaszhoz tartozó zsírszövetben. Mivel a vizsgált nyirokcsomók száma több tanulmány szerint prognosztikus tényező, különösen a pn0 kategóriájú vastagbélrákokban, természetes és logikus lenne azt az elvárást megfogalmazni, hogy minden nyirokcsomó kerüljön szövettani vizsgálatra. Az azonban bizonyos, hogy a patológusok alacsony hazai létszáma sok helyen nem teszi lehetővé azt, hogy egy-egy kolorektális tumoros reszekciós minta makroszkópos észlelésével egy órát vagy többet foglalkozzanak. Komoly időmegtakarítást eredményezhet, ha a patológus csak a bélszakasz egy részéből próbálja meg a nyirokcsomókat vizsgálat céljából azonosítani és eltávolítani. Eredményeink és a fentiekben megfogalmazott javaslat erre lehet irányadó. VI.3. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomó áttétek méretének vizsgálata. Összegezve, a legnagyobb metasztázisméret és az érintett nyirokcsomószám közötti összefüggés az első vonalban lévő nyirokcsomóból (őrszemnyirokcsomó) a további nyirokcsomókba történő fokozatos terjedés indirekt bizonyítékának tekinthető, bár az adataink egy komplexebb folyamatra utalnak. Amint a legnagyobb nyirokcsomó-metasztázis mérete nő, az érintett nyirokcsomók száma jobban emelkedik, mint azt várnánk és emelkedik az érintett nyirokcsomók számának a variabilitása is. Ez a jelenség egy sorozatos vagy kaszkádszerű folyamatra utal, ami egyre megjósolhatatlanabbá válik, ahogy a tumor össztömege emelkedik. 14

VI.4. A pt3 vastagbélrákok heterogenitásának vizsgálata a mélységi terjedés alapján Munkánkban azt mutattuk be, hogy azok a kolorektális karcinómák, amelyek a bél mély izomrétegét áttörve, legfeljebb 5 mm mélyen infiltrálják a szubszerózát vagy a mezorektális zsírszövetet (pt3a) kedvezőbb prognosztikai profilt mutatnak a nyirokcsomó metasztázis, a vénainvázió és a távoli áttétek vonatkozásában, mint a mélyebben infiltráló (pt3b) daganatok. Ez a megfigyelés igaznak bizonyult mind a vastagbél, mind a végbélrákok esetében. Neoadjuváns kezelést követően azonban úgy tűnik, hogy ez a szubklasszifikáció nem alkalmazható. Kolorektális karcinómák nagy része a pt3 kategóriába esik. Úgy tűnik, hogy ennek a nagy csoportnak a felosztása hasznos lehet, mind prognosztikai szempontból, mind a kezelés megtervezésének szemponjából. Azt a következtetést vonhatnánk le, hogy a szubszerózát mélyen infiltráló (pt3b) daganatok esetében agresszívebb szisztémás kezelésre van szükség, mint a felszínesebben infiltráló pt3a daganatoknál, bár ez a megállapítás még további vizsgálatokat igényel. VII. ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK VII.1. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. Kvantitatív és kvalitatív szempontok a szentinel nyirokcsomó teória alkalmazása vastagbélkarcinómában. 1. A 6 vagy kevesebb nyirokcsomó vizsgálatán alapuló nyirokcsomóstátusz meghatározás nagy valószínűséggel az esetek egy részében pontatlan, és téves pn0 kategóriába való besorolást eredményez. 2. Amennyiben a nyirokcsomókat ekvivalensnek tekintjük, úgy tűnik, legalább 16 nyirokcsomó vizsgálata biztosítja azt a pontosságot, amellyel a ptnm besorolás pn kategóriái az esetek több, mint 90%-ánál pontosan megállapíthatóak. 3.A szentinel nyirokcsomó térképezés kolorektális karcinomák esetében technikailag kivitelezhetőnek tűnik. 4.A magas fals negatív arány miatt, illetve egységes technika és szentinel nyirokcsomó definíció hiányában jelenleg vastagbélrákoknál ez a módszer csak kísérletes diagnosztikus stratégiának tekinthető, és nem javasolható a napi gyakorlatban. 5. Mivel a magas hamis negativitás hátterében a tumorok nagy volumene is szerepelhet, az őrszemnyirokcsomók vizsgálata és ennek értéke pt1 és pt2 kategóriájú tumorokban további vizsgálatot igényelne. 15

VII.2. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomók primer tumortól való távolsága 1. Általánosságban igaz, hogy a legtöbb nyirokcsomó a tumor közvetlen környezetében található, és a daganattól távolodva a kinyerhető nyirokcsomók száma csökken. 2. A nyirokcsomóáttétek preferenciálisan a tumorok közvetlen környezetében helyezkednek el. 3. A fentiek értelmében elfogadható pontosságot adhat a stádiumba történő besoroláskor, ha csak a tumor és annak 3 cm-es környezetének nyirokcsomói kerülnek teljes körűen feldolgozásra. 4. A tévesen besorolt esetek csökkentésének céljából tovább ajánlható, hogy kevés (<7 ) kinyert nyirokcsomó alapján felállított pn0 kategória, vagy 3 áttétes nyirokcsomó azonosítása révén felállított pn1 kategória esetén történjen meg a maradék bélszakasz nyirokcsomóinak kinyerése és vizsgálata is. VII.3. A kolorektális karcinómák nyirokcsomóstátuszának meghatározása. A nyirokcsomó áttétek méretének vizsgálata. 1.A legnagyobb nyirokcsomóáttét legnagyobb mérete összefügg az áttétes nyirokcsomók számával, illetve az érintett nyirokcsomók arányával, azaz indirekt úton arra következtethetünk, hogy a prognózissal. 2. Minél nagyobb a legnagyobb áttét mérete, annál nagyobb a gyakorisága a masszívabb nyirokcsomó-érintettségnek. Az eredmények indirekt módon az őrszemnyirokcsomó elméletet is támogatják kolorektális tumorok esetén. 3. A cluster-elemzés alapján a lépcsőzetes áttétképződés mellett egy cascade-szerű, kiszámíthatatlanabb, sokszorozó mechanizmust is feltételezni kell a masszív nyirokcsomóérintettség magyarázatára, mivel a masszív nyirokcsomó-érintettség foka már sokkal kevésbé jósolható a legnagyobb metasztázis mérete alapján. VII.4. A pt3 vastagbélrákok heterogenitásának vizsgálata a mélységi terjedés alapján. 1. A vastagbélrákok mélységi terjedése elismert prognosztikai tényező, amely összefüggést mutat a nyirokcsomóáttétek, a vénainvázió, illetve távoli áttétek jelenlétével. A leggyakoribb pt3 kategóriában is elkülöníthető két olyan alcsoport a mélységi terjedés alapján, amely különböző prognózissal bírhat, és emiatt különböző kezelést is igényelhet. 2. A pt3a és pt3b alkategóriák jelentősége különösen a nyirokcsomó negatív daganatok esetén lehet fontos. 3. A pt3a és pt3b alcsoportok elkülönítése mind a kolon, mind a rektum tumorai esetén érdemes lehet. 16

4. Neoadjuváns kezelést követően, úgy tűnik, hogy a pt3 kategória tagolása az infiltráció mélysége szerint kevésbé célravezető. VIII. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK Megjelent közlemények impakt faktora (IF) összesen: 21,643 Független idézettségük: 89 Az értekezés témájában megjelent közlemények ( IF: 4,913) 1. Cserni G, Vajda K, Tarján M, Bori R, Svébis M, Baltás B. (1999) Nodal staging of colorectal carcinomas from quantitative and qualitative aspects. Can lymphatic mapping help staging? Pathol Oncol Res 5:291-296. IF(1999): - 2. Cserni G, Tarján M, Bori R. (2001) Distance of lymph nodes from the tumor, an important feature in colorectal cancer specimens. Arch Pathol Lab Med 125:246-249. IF(2001): 1,257 3. Vajda K, Cserni G, Svébis M, Baltás B, Bori R, Tarján M. (2002) Őrszem nyirokcsomó meghatározása vastag-és végbélrákok esetén. Magyar Sebészet 55:375-377. 4. Bori R, Vinh-Hung V, Vajda K, Svébis M, Cserni G. (2007) The impact of the largest metastasis size on nodal tumor burden in colorectal carcinomas: implications for the sentinel lymph node theory in cancers of the large intestine. J Surg Oncol 95:629-634. IF(2007): 2,384 5. Bori R, Sejben I, Svébis M, Vajda K, Markó L, Pajkos G, Cserni G. (2009) Heterogeneity of pt3 Colorectal Carcinomas According to the Depth of Invasion. Pathol Oncol Res Jan 27. [Epub ahead of print] IF(2009):1,272 Folyóiratokban megjelent abstract 1. Vajda K, Cserni G, Bori R. (2008) A sentinel nyirokcsomó-meghatározás szerepe a colontumorok stádiumának pontosabb meghatározásában. Magyar Sebészet 61:198. Előadások, poszterek 1. Cserni G, Tarján M, Bori R. Nodális áttétek lokalizációjának elemzése colorectalis carcinomákban. 59. Pathologus Kongresszus, Eger (2000) 2. Vajda K, Cserni G, Svébis M, Bori R, Tarján M. Sentinel nyirokcsomó meghatározása colorectalis carcinoma esetén, 61. Pathologus Kongresszus, Győr (2002) 3. Cserni G, Bori R, Svébis M, Vajda K, Vinh-Hung V. A legnagyobb nyirokcsomóáttét méretének összefüggése további nyirokcsomóáttétekkel vastagbélrákok esetén, 65. Pathologus Kongresszus, Hajdúszoboszló (2006) 4. Vajda K, Cserni G, Bori R. A sentinel nyirokcsomó meghatározás szerepe a colon tumorok stádiumának pontosabb meghatározásában. Magyar Sebész Társaság 59. Kongresszusa, Debrecen (2008) 17

Az értekezés témájával össze nem függő közlemények ( IF: 16,73) 1. Cserni G, Bori R, Huszka E, Kiss ACs. (2002) Metastasis of pulmonary adenocarcinoma in right Sylvian secretory meningioma. Br J Neurosurg 16:66-68. IF(2002): 0,688 2. Bori R, Kiss ÁCs, Huszka E, Szűcs M, Tusa M, Cserni G. (2002) Tumorba való áttétképződés ritka esete: tüdőrák áttéte secretoros meningeomába. Magyar Onkológia 46:261-264. 3. Bori R, Cserni G. (2003) Eosinophil gastritis gyomorrákot utánozó formája. Orv Hetil 144:529-531. 4. Cserni G, Burzykowski T, Vinh-Hung V, Kocsis L, Boross G, Sinkó M, Tarján M, Bori R, Rajtár M, Tekle E, Maráz R, Baltás B, Svébis M. (2004) Axillary sentinel node and tumour-related factors associated with non-sentinel node involvement in breast cancer. Jpn J Clin Oncol 34:519-524. IF(2004): 0,96 5. Cserni G, Bori R, Boross G, Svébis M, Rajtár M, Ambrózay É. (2005) Az emlőrák nyirokcsomóáttéteinek meghatározása az őrszemnyirokcsomó eltávolításával - az őrszemnyirokcsomó szövettana. Nőgyógyászati Onkológia 10:10-21. 6. Cserni G, Ambrózay É, Serényi P, Bori R, Lőrincz M, Lóránd K. (2005) A nonoperatív patológiai diagnosztika eredményei az emlődiagnosztikában. A Bács-Kiskun Megyei Önkormányzat Kórházának egy éves tapasztalatai. Magyar Radiológia 79:178-183. 7. Ambrózay É, Bori R, Lőrincz M, Lóránd K, Cserni G. (2005) Bizonytalan kategóriájú emlő hengerbiopsziák és következményük - A kecskeméti komplex mammográfiás központ tapasztalatai. Magyar Radiológia 79:184-192. 8. Svébis M, Bori R, Kocsis L, Pap-Szekeres J, Cserni G. (2005) Részleges bélelzáródást okozó submucosus lipoma. Lege Artis Medicinae 15:750-752. 9. Cserni G, Bianchi S, Vezzosi V, Peterse H, Sapino A, Arisio R, Reiner-Concin A, Regitnig P, Bellocq J-P, Marin C, Bori R, Martinez Penuela J, Córdoba Iturriagagoitia A. (2006) The value of cytokeratin immunohistochemistry in the evaluation of axillary sentinel lymph nodes in patients with lobular breast carcinoma. J Clin Pathol 59:518-522. IF(2006): 2,245 10. Cserni G, Bori R, Boross G, Frank E, Lóránd K, Serényi P, Lengyel M, Kovács K, Halász M. (2006) Tüdőtumort utánzó actinomycosis. Lege Artis Medicinae 16:654-658. (LAM-díj 2006) 11. Cserni G, Boross G, Maráz R, Rajtár M, Ambrózay É, Bori R, Sinkó M, Svébis M. (2006) Őrszemnyirokcsomó-biopszia in situ emlőrákban. A Bács-Kiskun Megyei Önkormányzat Kórházának tapasztalatai és irodalmi összefoglalás. Magyar Sebészet 59:164-172. 12. Domoki F, Zimmermann A, Cserni G, Bori R, Temesvari P, Bari F. (2006) Reventilation with room air or 100% oxygen after asphyxia differentially affects cerebral neuropathology in newborn pigs. Acta Paediatr 95:1109-1115. IF(2006): 1,297 13. Cserni G, Orosz Z, Kulka J, Sapi Z, Kalman E, Bori R. (2006) Divergences in diagnosing nodular breast lesions of noncarcinomatous nature. Pathol Oncol Res 12:216-21. IF(2006): 1,241 14. Cserni G, Bianchi S, Vezzosi V, Arisio R, Bori R, Peterse JL, Sapino A, Castellano I, Drijkoningen M, Kulka J, Eusebi V, Foschini MP, Bellocq JP, Marin C, Thorstenson S, Amendoeira I, Reiner-Concin A, Decker T, Lacerda M, Figueiredo P, Fejes G. (2007) Sentinel Lymph Node Biopsy in Staging Small (up to 15 mm) Breast Carcinomas. Results from a European Multi-institutional Study. Pathol Oncol Res 13:5-14. IF(2007): 1,272 15. Cserni G, Bianchi S, Vezzosi V, Arisio R, Bori R, Peterse JL, Sapino A, Drijkoningen M, Kulka J, Eusebi V, Foschini MP, Bellocq JP, Marin C, Thorstenson S, Amendoeira I, Reiner-Concin A, Decker T. (2007) Sentinel lymph node biopsy and non- 18

sentinel node involvement in special type breast carcinomas with a good prognosis. Eur J Cancer 43:1407-1414. IF(2007): 4,454 16. Cserni G, Bori R, Oláh Cs, Hausinger P, Tusa M, Markó L, Svébis M. (2007) Tévesen azonosított szinkrón vastagbélrák esete. Lege Artis Medicinae 17:883-887. 17. Bori R, Cserni G. (2009) Basal phenotype in breast carcinoma occurring in women aged 35 or younger. Pathol Oncol Res 15:41-45. IF(2009): 1,272 18. Cserni G, Bori R, Fekete K, Oláh Cs, Svébis M, Kovács K, Szűcs M. (2009)A vastagbél papillaris struktúrájú, áttéti rákja. Lege Artis Medicinae 19:211-217. 19. Cserni G, Bori R, Sejben I. (2009) Vascular invasion demonstrated by elastic stain-a common phenomenon in benign granular cell tumors. Virchows Arch 454:211-215. IF(2009): 2,029 20. Coufal O, Pavlík T, Fabian P, Bori R, Boross G, Sejben I, Maráz R, Koča J, Krejčí E, Horáková I, Foltinová V, Vrtělová P, Chrenko V, Eliza Tekle W, Rajtár M, Svébis M, Fait V, Cserni G. (2009) Predicting Non-Sentinel Lymph Node Status After Positive Sentinel Biopsy in Breast Cancer: What Model Performs the Best in a Czech Population? Pathol Oncol Res May 15. [Epub ahead of print] IF(2009): 1,272 Előadások, poszterek 1. Bori R. Incidentalis prostata carcinómák pathologiája, Fiatal Pathologusok Fóruma, Budapest (2000); 59. Pathologus Kongresszus, Eger (2000) 2. Bori R, Cserni G, Huszka E, Kiss ÁCs. Tüdőrák áttéte meningeomába. 60. Pathologus Kongresszus, Kaposvár (2001) 3. Bori R, Cserni G. Gyomorrákot utánzó eosinophil gastritis. 61. Pathologus Kongresszus, Győr (2002) 4. Cserni G, Burzykowski T, Vinhi-Hung V, Boross G, Sirkó M, Svébis M, Tarján M, Bori R, Kocsis L, Rajtár M, Tekle EW, Baltás B. Sentinel node biopsy based factors associated with non-sentinel node involvement in breast cancer. 103rd Annual Congress of the Japan Surgical Society, Sapporo (2003) 5. Bori R. Prostata tűbiopsziák pathologiai feldolgozásának és szövettani értékelésének lépései és ezek hatása a diagnózis felállításában. IX. Kecskeméti Urológus Napok, Kecskemét (2004) 6. Temesvári P, Domoki F, Zimmermann A, Cserni G, Bori R, Bari F. Resuscitation of newborns with 100% oxygen or room air ( novel laboratory and medical evidences). International Pediatric Meeting, Cavtat, Horvátország (2005) 7. Cserni G, Bori R, Ambrózay É, Serényi P, Lőrincz M, Lóránd K. A non operatív pathológiai diagnosztika (citológia és core biopszia) eredményei az emlődiagnosztikában a Bács-Kiskun Megyei Önkormányzat Kórházának egy éves tapasztalatai alapján. Szegedi Emlőrák Szimpózium, Szeged ( 2005) 8. Cserni G, Bori R, Bianchi S, Vezzosi V, Peterse H, Sapino A, Arisio R, Reiner-Concin A, Regitnig P, Bellocq JP, Marin C, Martinez Penuela J, Cordoba A. Cytokeratin immunhisztokémia értéke invazív lobularis emlőrák őrszemnyirokcsomóinak vizsgálatában. Szegedi Emlőrák Szimpózium, Szeged (2005); 64. Pathologus Kongresszus, Pécs (2005); Magyar Onkológusok Társaságának XXVI. Kongresszusa, Budapest (2005) 9. Bori R, Ambrózay É, Cserni G. Bizonytalan (B3 és B4) kategóriájú emlő core biopsziák és következményük a Kecskeméti Komplex Mammográfiás Központ gyakorlatában. 64. Pathologus Kongresszus, Pécs (2005) 10. Boross G, Kovács K, Oláh Cs, Lengyel M, Bozóky G, Frank E, Lóránd K, Serényi P, Bori R, Cserni G, Svébis M. Tüdőtumort utánzó actinomycosis esete. Magyar Onkológusok Társaságának XXVI. Kongresszusa, Budapest (2005) 11. Boross G, Cserni G, Maráz R, Rajtár M, Ambrózay É, Bori R, Sinkó M, Tekle WE, Kocsis L, Svébis M. Őrszemnyirokcsomó-biopszia in situ emlőrákban. Magyar Sebészeti 19

Társaság 58. Kongresszusa, Budapest (2006); Magyar Klinikai Onkológiai Társaság IV. Kongresszusa, Budapest (2006) 12. Bori R, Cserni G. Fiatalkori emlőrákok prognosztikai jellemzői osztályunk anyagában. 65. Pathologus Kongresszus, Hajdúszoboszló (2006), II. Szegedi Emlőrák Szimpózium, Szeged (2007) 13-15. Bori R. Esetismertetés a gastrointesztinális, az emlő és a nőgyógyászati metszetszemináriumon. 66. Pathologus Kongresszus, Balatonfüred (2007) 16. Danka R, Bori R, Lukács M, Tarján M, Szabó Z. Ultrahangvezérelt sextans biopsziák eredményei gyakorlatunkban. X. Jubileumi Kecskeméti Urológus Napok, Kecskemét (2007) 17. Boross G, Maráz R, Markó L, Ambrózay É, Tekle WE, Sinkó M, Bori R, Svébis M, Cserni G. Dilemmák, vitatott kérdések a sentinel nyirokcsomó-biopsiában. Magyar Onkológusok Társaságának XXVII. Kongresszusa, Budapest (2007) Folyóiratokban megjelent abstractok 1. Cserni G, Burzykowski T, Vinh-Hung V, Boross G, Sinkó M, Svébis M, Tarjan M, Bori R, Kocsis L, Rajtar M, Tekle EW, Baltás B. (2003) Sentinel node biopsy based factors associated with non-sentinel node involvement in breast cancer. J Jpn Surg Soc 104:575. 2. Boross G, Kovács K, Oláh Cs, Lengyel M, Bozóky G, Frank E, Lóránd K, Serényi P, Bori R, Cserni G, Svébis M. (2005) Tüdőtumort utánzó actinomycosis esete. Magyar Onkológia 49 (Suppl 1):13. 3. Cserni G, Bori R, Bianchi S, Vezzosi V, Peterse H, Sapino A, Arisio R, Reiner-Concin A, Regitnig P, Bellocq JP, Marin C, Martinez Penuela J, Cordoba A. (2005) Cytokeratin immunhisztokémia értéke invazív lobularis emlőrák őrszemnyirokcsomóinak vizsgálatában. Magyar Onkológia 49 (Suppl 1):16. 4. Boross G, Cserni G, Maráz R, Rajtár M, Ambrózay É, Bori R, Sinkó M, Tekle WE, Kocsis L, Svébis M. (2006) Őrszemnyirokcsomó-biopszia in situ emlőrákban. Magyar Sebészet 59:215. 5. Boross G, Cserni G, Maráz R, Rajtár M, Ambrózay É, Bori R, Sinkó M, Tekle WE, Kocsis L, Svébis M. (2006) Őrszemnyirokcsomó-biopszia in situ emlőrákban. Magyar Onkológia 50(Suppl1):7. 6. Boross G, Maráz R, Markó L, Ambrózay É, Tekle WE, Sinkó M, Bori R, Svébis M, Cserni G. (2007) Dilemmák, vitatott kérdések a sentinel nyirokcsomó-biopsiában. Magyar Onkológia 51:303. 7. Boross G, Maráz R, Markó L, Ambrózay É, Tekle WE, Sinkó M, Bori R, Svébis M, Cserni G.(2008)Vitatott kérdések a sentinel nyirokcsomó-biopsiában. Magyar Sebészet;61:152. 20