A GYOMOR-BÉL RENDSZERI DAGANATOK DIAGNOSZTIKÁJÁNAK AKTUÁLIS KÉRDÉSEI A PATOLÓGIAI GYAKORLATBAN

A GYOMOR-BÉL RENDSZERI DAGANATOK DIAGNOSZTIKÁJÁNAK AKTUÁLIS KÉRDÉSEI A PATOLÓGIAI GYAKORLATBAN ACTUAL DIAGNOSTIC PROBLEMS OF GASTROINTESTINAL TUMORS IN THE PATHOLOGICAL PRACTICE PhD értekezés Tézisek Dr. Gonda Gábor Országos Gyógyintézeti Központ Patológiai Osztály Témavezeto: Dr. Kopper László egyetemi tanár Programvezeto: Dr Jeney András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Patológiai Tudományok Doktori Iskolája (8/1) Budapest 2003

2 Bevezetés, háttér A gyomor-bél rendszer daganatai a leggyakrabban eloforduló daganatok közé tartoznak. A gasztrointesztinális traktus rosszindulatú tumorai az egész világon vezeto helyet foglalnak el a morbiditási- és mortalitási statisztikában. Hazánkban 1999 és 2001 között az újonnan felfedezett és bejelentett rosszindulatú gasztroenterológiai daganatok száma a KSH adatai alapján megközelíti, illetve meghaladja a 10 000 esetet évente (1. táblázat). 1. táblázat: A gyomor-bél rendszer bejelentett malignus tumorainak lokalizáció szerint Szerv 1999 2000 2001 Nyelocso 580 752 679 Gyomor 1858 2471 2038 Vékonybél 106 154 150 Vastag- és végbél 5929 7827 7166 Összesen 8473 11204 10933 Figyelembe véve azt is, hogy Magyarországon évente átlagosan 6000 ember hal meg a gyomor és a vastagbél rosszindulatú daganatos megbetegedéseiben, egyértelmu, hogy ezek a betegségek nagy közegészségügy fontosságúak. A hetvenes évek óta ezek a számok lényegesen nem változnak. A gyomorrákok gyakorisága lassan csökken, a kolorektális rákoké pedig növekszik. A gyomor-bél rendszer malignus tumorainak dönto többsége karcinóma. Ezek prognózisa meglehetosen kedvezotlen: a nyelocsorákok 5 éves túlélése 14-34%, a gyomorrákoké 50%, a kolorektális rákoké még ún. kuratív mutét esetében is mindössze 40-60%. A differenciált terápiás 2

3 eljárások tették szükségessé, hogy ezeknek a daganatoknak szövettani diagnózisát a prognosztikai szempontok messzemeno figyelembe vételével állapítsuk meg. A gasztrointesztinális traktus nem hám eredetu daganatai elofordulási gyakoriságukat tekintve sokkal kisebb jelentoséguek, korrekt differenciál diagnosztikájuk, jó- ill. rosszindulatúság megítélése azonban gyakran problematikus. A modern módszerek segítségével sikerült e tumor csoporton belül körvonalazni GIST-et. Célkituzés Munkámban kórházunk gazdag gasztroenterológiai anyagából válogatott esetek vizsgálata alapján szerzett tapasztalataimról számolok be. Olyan patológiai diagnosztikai eredményeket ismertetek, amelyek jól alkalmazhatók a daganatok jellemzésében, osztályozásában, diagnosztikai és prognosztikus szempontból hasznosak, és esetenként terápiás következményük is van. 1. P53 expresszió és proliferációs aktivitás vizsgálata gyomorrákokban Az elso fejezetben arra a kérdésre kerestem választ, van-e összefüggés a gyomorrákok különbözo morfológiai jellemzoi, és p53 expressziójuk, valamint a sejtproliferációs aktivitásuk mértéke között. 2. Gasztrointesztinális stroma tumorok A második fejezetben célom gasztrointesztinális stroma tumor (GIST) jellemzése diagnosztikai és differenciál diagnosztikai szempontból. Ennek a tumor csoportnak elkülönítése a gasztrointesztinális mesenchymalis tumorokon belül nagy jelentoségu. Új immunhisztokémiai markerek, és 3

4 egy modern kemoterápiás szer alkalmazása ad a kérdésnek aktualitást. 3. Ritka daganatáttétek és jelentoségük A harmadik részben arra kerestem választ, mi a jelentosége a gyomor-bél rendszeri daganatok ritka áttéteinek diagnosztikai és prognosztikai szempontból. Cardia táji adenokarcinómák nyelocso falában keletkezett áttétei, valamint szokatlan morfológiájú felszínes, és mutéti sebvonalban kialakult másodlagos daganatok adtak alkalmat az intramurális és implantációs áttétekkel kapcsolatos következtetések levonására. 4. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) kimutatása gyomornyálkahártyában Végül egy eddig keveset vizsgált anyag, a PACAP kimutatását kíséreltük meg a gyomor nyálkahártyájában és gyomorrákban. A PACAP simaizom muködést és gasztrin szekréciót fokozó hatása ismert, ezért feltételeztük, hogy ezt az anyagot a gyomornyálkahártya hám sejtjeiben is megtaláljuk. Azokban ismereteink szerint a PACAP-ot még nem mutatták ki. Anyag és módszer Az Országos Gyógyintézeti Központban nagy számú gasztroenterológiai betegséggel jelentkezo beteget látunk el. Endoszkópos Laboratóriumunkban évente mintegy 1300, biopsziás mintavétellel, polipektómiával egybekötött alsó- és felso panendoszkópos vizsgálatot végeznek. Sebészeti Osztályunkon évente 25-30 nyelocso-, 50-60 gyomor, valamint 60-70 vastagbél mutétet hajtanak végre. Ezek nagy részének (75%) indikációja karcinóma, de egyéb daganatokból is jelentos számú eset gyult össze. A vizsgáló számára elony volt, 4

5 hogy az endoszkópos- és sebészeti anyag egyaránt lényegében mindig azonos, nagy gyakorlatú klinikustól származott. 1. P53 expresszió és proliferációs aktivitás vizsgálata gyomorrákokban A p53- ill. sejtproliferációs marker analízist 49 rezekált gyomor reprezentatív blokkjaiból végeztük. A betegek (23 no, 26 férfi) életkora 43 és 90 év között volt. A rezekátumokat közvetlenül a mutét után dolgoztuk fel. A rutin fixálás mellett hideg (+4 Celsius fokos) pufferolt formalint is alkalmaztunk a jó immunhisztokémiai reakciók érdekében. A p53-, PCNA- és MIB-1 reakciókat szemikvantitatív módszerrel értékeltük. A tumorokat stádiumuk, differenciáltsági fokuk, szövettani típusuk szerint osztályoztuk. A csoportokat páronként szembeállítva vizsgáltuk, hogy a jól- vagy rosszul differenciált, az intesztinális- vagy diffúz típusú, az infiltratívvagy expanzív növekedésu, a kardia táji- vagy disztális elhelyezkedésu, a regionális áttét nélküli, vagy az áttétes, a TNM I-II, ill. a TNM III-IV stádiumú daganatok között van-e különbség az expresszió tekintetében. Statisztikai módszerként a t (Student) próbát alkalmaztuk. 2. Gasztrointesztinális stróma tumorok Sebészeti Osztályunkon az utóbbi nyolc év alatt a lipómákat nem számítva 28 gasztrointesztinális kötoszöveti daganat, köztük simaizom-, és ideg tumor miatt végeztek mutéteket. Közülük 20 betegnek volt olyan mesenchymalis daganata, amelyeket sem immun-hisztokémiai, sem elektronmikroszkópos vizsgálattal nem sikerült egyértelmuen besorolni fenotípusukat illetoen. A betegek közül 3 volt no, 17 férfi, életkoruk 52 és 79 év közötti. Három betegnek kettos daganata volt, mindegyiknek a gyomrában. A daganatok közül 5

6 5 a nyelocsoben, 7(+3) a gyomorban, 5 a vékonybélben, 2 a vastag-, és 1 a végbélben helyezkedett el. A szokásos feldolgozás mellett mindegyik tumorból végeztünk immunhisztokémiai vizsgálatot, elektronmikroszkóppal 5 tumort vizsgáltunk. 3. Ritka daganatáttétek és jelentoségük A kórházunkban diagnosztizált ritka metasztázisokat 24 beteg szokatlan másodlagos daganatai kapcsán tárgyalom. Tizenkilenc kardia táji gyomorkarcinómás beteg nyelocsövében észleltünk implantációs áttétet. Egy nyelocsorákos és egy kardia rákos beteg szokatlan lokalizációjú felszínes másodlagos tumora, valamint 3 rektum adenómás (kettoben malignus átalakulás jelei) beteg sebvonalbeli szekunder tumora kapcsán hívom fel a figyelmet az implantációs áttétképzés lehetoségére és jelentoségére. 4. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) kimutatása gyomornyálkahártyában A PACAP kimutatásához 21 beteg gyomorrezekciós preparátumát használtuk fel. Közülük 3 volt no, és 18 férfi, életkoruk 36 és 78 év közötti. Egy betegnek gyomorfekélye, egynek malignus lymphomája, a többi betegnek gyomorrákja volt. A PACP kimutatására elektronmikroszkópos immuhisztokémiai módszert alkalmaztunk. A blokkokból pufferolt formalinos fixálás, majd 0,1M 7,2 ph-jú foszfát pufferes mosás után kriosztátban készítettünk 20 mikron vastagságú metszeteket, amelyeket PACAP antiszérumban inkubáltunk. Az elohíváshoz ABC kitet használtunk. Az elektronmikroszkópos utófixálást 1%-os glutáraldehides paraformaldehidben (ph 7,2) végeztük. A blokkokat ozmiumos 6

7 utófixálás után EPON-ba ágyaztuk, az ultravékony metszeteket ólom citrátos kontrasztozás után vizsgáltuk. Eredmények 1. P53 expresszió és proliferációs aktivitás vizsgálata gyomorrákokban A p53 analízis értékelésénél ki kell emelni, hogy a gyomordaganatok dönto többségében megtalálható volt a p53 fehérje overexpressziója. Mindössze 2 p53 negatív rákot találtunk. A p53 expresszió mértékét illetoen a vizsgált daganatcsoport párok között egyedül a kardia táji karcinómák sejtjei mutattak szignifikánsan nagyobb arányú expressziót a disztálisabban elhelyezkedo rákokhoz képest. A cardia táji rákokban a pozitív sejtek aránya 64,5%-nak, míg a disztálisan elhelyezkedo karcinómák sejtjeinek csak 42%-nak adódott. Egyéb tekintetben sem a p53 reakciót, sem a MIB-1 sem a PCNA reakcióban nem találtunk szignifikáns különbséget a jelölodo sejtek aránya tekintetében. Mindenesetre a differenciáltság foka, és a különbözo osztályozások (Laurén, Ming, Goseki) szerint elkülönített csoportokban jellemzo volt a rosszabb prognózisúnak tartott variánsok, az áttétes, ill. a rosszul differenciált tumorok kifejezettebb p53 expressziója, és nagyobb proliferációs aktivitása. Érdekes, hogy a Laurén szerint intesztinális csoportba tartozó rákokban a p53 nagyobb arányban expresszálódott, mint a diffúz formában. 2. Gasztrointesztinális stróma tumorok A gasztrointesztinális stróma tumoros betegek nagy részét (18 beteg) klinikailag diagnosztizált tumoruk miatt operálták. Két betegnél más okból végzett mutét kapcsán 7

8 véletlenül fedeztük fel a néhány milliméteres tumort. (Három betegnek volt kettos tumora, így összefen 23 daganatot vizsgálunk.) A legkisebb tumor 0,2cm, a legnagyobb 18 cm átméroju volt. A jól körülírt tumorok körül kötoszövetes tokot nem lehetett látni. Nekrózis egy daganatban volt megfigyelheto. Szövettanilag a daganatok részben orsósejtesnek (9), részben kevert, orsó- és epithelioid sejtes típusúnak (14) bizonyultak. Rutin vizsgálat során egyértelmuen kötoszöveti daganat morfológiai jegyeit mutatták, leginkább simaizom sejtekhez hasonló sejtekbol álltak. Egyesekben szokatlan fonalgomolyagszeru (skenoid) kollagénrostokat lehetett megfigyelni. Immunhisztokémiai vizsgálatkor a daganatok fenotípusuk szerint heterogéneknek bizonyultak. Tizennégy daganat (61%) diffúz vagy fokális pozitivitást mutatott simaizom markerrel (S actin), neurogén markerrel a tizenegy daganatban (48%) találtunk ugyancsak többnyire fokális pozitív reakciót. A fentiek közül nyolcban (35%) S actin és S100 coexpressziót találatunk. Hat daganatban (26%) sem simaizom-, sem ideg irányú differenciálódás jeleit nem láttuk. A fenotípus megállapításában az öt esetben (22%) elvégzett elektronmikroszkópos vizsgálat lényegében nem segített. Mindegyik daganat metszetein elvégeztük a CD34, és a CD 117 immunhisztokémiai reakciót is. Az elobbi, egy eredetileg a myeloid ossejtek kimutatására, utóbbi egy tirozin kináz receptor jelölésére létrehozott antitest. A CD34 a GISTek 40-60%-ában, a CD 117 a GIST-ek több mint 90%-ában ad pozitív reakciót. Mindkettovel jelölodnek a bélfali ganglionokat körülvevo interstitialis (Cajal) sejtek, más bélfali sejtek azonban ezekkel nem reagálnak. A CD 117 jelenleg a GIST specifikusnak tekintheto immuhisztokémiai markere. Ez mindegyik esetünkben pozitív eredményt adott. 8

9 Ebben a közelmúltban definiált daganatcsoportban további problémát jelent a jó- ill. rosszindulatúság megítélése. A régebbi, egymásnak ellentmondó javaslatok nem bizonyultak használhatónak a GIST prognózisának megítélésére. Jelenleg a Fletcher és munkatársai (2002) által ajánlott besorolást alkalmazzák. A daganat méretének, az osztódó sejtek számának, a tumoron belüli nekrózisnak, a szöveti atipiának együttes értékelésével nagyon alacsony, alacsony, intermedier, és magas rizikójú csoportokat különítenek el. A leírtak alapján saját eseteink (20 beteg 23 daganata) közül 7 nagyon alacsony, 4 alacsony, 5 intermedier, és 7 magas rizikójúnak bizonyult. 3. Ritka daganatáttétek és jelentoségük A kardia táji daganatok feldolgozása során a legmeglepobb eredmény a nagy arányú intramurális áttétképzés volt. A 146 kardia táji adenokarcinóma miatt vizsgált beteg közülük 19-nek (13%) volt intramurális áttéte a nyelocsoben. Hét betegben találtunk szoliter-, 12-ben többszörös áttétet, amelyek a primer tumortól 1-15 cm távolságra helyezkedtek el. Az implantációs metasztázisok az intramurálisaknál lényegesen ritkábbak. Egyik esetünkben egy nyelocsorákos férfi gyomorfekélyének szélén szövettani vizsgálatkor fedeztük fel a nyálkahártya felszínén a néhány milliméteres laphám karcinómát. A fekélyben adenokarcinómás átalakulást nem volt, így a kis laphámrákot áttéti tumornak diagnosztizáltuk. Másik esetünkben a kardia karcinómás beteg nyelocsövében az implantációs áttétektol lényegesen különbözo lokalizációjú, szövettanilag a kardia elváltozással megegyezo daganatot észleltünk. A tumor a nyelocso szinte ép laphámjának felszínén helyezkedett el, a hám-kötoszövet határt nem lépte túl, kis gombakalaphoz volt hasonló. Környezetében 9

10 ép laphámsejtek voltak, a környezetben nyirokérbe törést nem láttunk. Mutéti sebzés területében kialakult másodlagos daganatot négy estben diagnosztizálunk. Mindegyik esetben hátsó proktotómia után alakultak ki az adenokarcinómák. A 20 éves idoszakban 74 ilyen típusú mutét végeztek, anyagunkban az implantációs áttétek aránya 4% (3/74). Eseteink külön érdekessége, hogy ezeket a mutéteket a rektumban elhelyezkedo adenómák eltávolítása acéljából végezték. Szövettanilag két adenóban egyértelmu karcinómás átalakulás, egyben enyhe diszplázia volt megfigyelheto. A másodlagos daganatok, szövettanilag adenokarcinómák, minden esetben függetlenek voltak a végbéltol, ketto a kismedencében, egy pedig a farpofán át kivezetett drain csatornájában alakult ki. 4. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) kimutatása gyomornyálkahártyában A gyomor nyálkahártyájában és izomfalában elhelyezkedo, már ismert PACAP pozitív idegrostok mellett a gyomornyálkahártyában a corpus- és fundus mirigyeinek parietális sejtjeiben sikerült a PACAP-ot immuhisztokémiai módszerrel kimutatni. A reakció perinukleárisan volt a legintenzívebb. Ultrastruktúrálisan a reakció terméke a mitokondriumokban gazdag parietális sejtekben az intracitoplazmatikus kanalikulusok felszínéhez kötodött. A vizsgálattal egyértelmuen kiderült, hogy a PACAP nemcsak a gyomorfal idegelemeiben, hanem a nyálkahártya parietális sejtjeiben is megtalálható. A gyomorrákokban anyagunkban a PACAP-ot nem sikerült kimutatni. 10

11 Megbeszélés 1. P53 expresszió és proliferációs aktivitás vizsgálata gyomorrákokban A p53 gén mutációja a gyomorrák kialakulásának már korai fázisban létrejön, a környezo ép, vagy intesztinális metapláziát mutató nyálkahártyában azonban nem található meg. Így a p53 reakció hasznos a diszplázia és a korai karcinóma diagnosztizálásában. A p53 overexpresszió az irodalomban elfogadott prognosztikai faktor, amennyiben a rosszul differenciált, az áttétképzésre hajlamos, és az elorehaladott gyomorrákokra jellemzo. Kimutatták, hogy a p53 gén overexpressziója a kombinált kemoterápiával szembeni nagyobb rezisztenciát is jelent. Anyagunkban a kardia táji rákok jelentos p53 overexpressziót mutattak, ami összhangban van más vizsgálatok eredményeivel is. Ezek szerint a kardia környéki rákok rosszabb prognózisúak, mint a disztálisabban elhelyezkedek. A probléma jelentoségét növeli, hogy a kardia táji rákok aránya az összes gyomor-karcinómán belül napjainkban egyre nagyobb. 2. Gasztrointesztinális stróma tumor (GIST) A GIST a gasztrointesztinális mesenchymalis tumorok csoportján belül a közelmúltban elkülönített alcsoportot képez. Az eredetileg leiomyomának tartott daganatok egy részének szokatlan morfológiájára az 1960-sa években hívták fel a figyelmet. A különbözo irányú differenciálódás alapján újabb alcsoportok elkülönítését javasolták. Ezt egészen a legutóbbi évekig azért tartották fontosnak, mert úgy látszott, hogy a különbözo fenotípusú tumorok látszólag békés hisztológiai képük malignus, vagy semimalignus tumorként viselkednek. 11

12 A GIST-et jelenleg a primitív bélfali mesenchymalis sejtekbol származtatják. Az elektronmikroszkópos- és immunhisztokémiai vizsgálatok eredményei szerint a GIST sejtjei a bélfali ganglionokat körülvevo, Cajalról elnevezett interstitialis sejtekhez (intersititial cells of Cajal: ICC) hasonlóak. Ezek a sejtek természetesen a CD34-et és a CD117- et is expresszálják. A Cajal sejtek és a GIST-ek sejtjeinek hasonlósága alapján javasolják újabban a gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT) elnevezést. A tirozin kináz receptor immunhisztokémiai kimutatása differenciáldiagnosztikai jelentoségu. A tirozin kináz receptort kódoló gén a 4. kromoszóma hosszú karjára lokalizálódik. A 14. kromoszóma hosszú karjának törése és a 22 kromoszóma vesztése a jóindulatú GIST-ekben is elofordul, míg a 4. kromoszóma 11. exonjának mutációját a rosszindulatú GIST-ekre tartják jellemzonek. A molekuláris patológiai kutatás a legújabb eredményei szerint remény van a GIST hatékony kemoterápiás kezelésére. Ezek a tumorok a hagyományos kemoterápiás szerekkel csekély eredménnyel kezelhetok. Az áttörést egy tirozin kináz inhibitor (imanitib mesylate, glyvec) alkalmazása jelentette, amely eloször a krónikus myeloid leukémia egyik típusának kezelésében bizonyult hatékonynak. Humán GIST sejtvonalon végzett kísérletek során a sejtproliferáció csökkenését, és az apoptotikus sejtpusztulás fokozódását váltotta ki. GIST-es beteg eredményes kezelésérol az elso közlemények 2001 áprilisában jelentek meg. A glyvec nagy elonye, hogy orálisan is alkalmazható, és a klasszikus kemoterápiás szerekkel ellentétben enyhék a mellékhatásai, és elorehaladott betegségben is hatékonynak látszik. Ennek fényében a patológusnak kiemelten fontos szerepe van a GIST diagnosztizálásában. 12

13 3. Ritka daganatáttétek típusai és jelentoségük A ritka daganatáttétek közül az intramurális metasztázisoskról foként a nyelocso laphámrákjaival kapcsolatban jelentek meg közlemények. A kardia rákok ilyen áttéteirol csak szórványosan akad beszámoló. A cardia táji adenokarcinómák száma és aránya a gyomorrákok között világszerte növekszik. A kardia táji daganatok lokalizációja klinikailag sokszor bizonytalan. Siewert és Stein a kardia környéki daganatok lokalizációjának és áttétképzési jellemzoinek elemzése nyomán tett javaslatot azok lokalizáció szerinti osztályozására. A beosztás önkényes, mégis megkülönbözteti a kardia felett elhelyezkedo rákokat a kardia és a szubkardiális régió rákjaitól. A tumoroknak lokalizációjuktól függoen különbözo régiókban megjeleno nyirokcsomó áttétei megszabják a sebészeti beavatkozás mértékét és típusát. A kardia felett elhelyezkedo karcinómák a mediasztinális nyirokcsomók felé is terjednek. A cardia rákja általában akkor terjed a mediasztinális nyirokcsomók irányában, amikor a disztális irányú (abdominális) terjedés már akadályozott. Az intramurális áttétek morfológiai kritériumait Nishigami és munkatársai a nyelocsorákok áttétképzésének elemzése kapcsán állapították meg. Ugyanezeket fogadtuk el a kardia táji adenokarcinómák intramurális áttéteinek diagnosztikájában. Ezek szerint az áttét intramurálisnak tekintheto, ha: - egyértelmuen elkülönül a primer daganattól - a gyomor/nyelocso falában helyezkedik el - submucosus lokalizációjú, a felszíni hámot nem szuri be - szövetileg azonos típusú a primer tumorral - érbe nem tör be 13

14 Az irodalmi adatok és saját vizsgálataink is azt mutatják, hogy az intramurális áttétek a daganatos betegség elorehaladott stádiumában alakulnak ki, így a kis intramurális áttét a tumoros betegség szisztémás propagációjának indirekt jele. Anyagunkban mind a Siewert I-es (disztális nyelocsorák), mind a II-es (kardia karcinóma), mind a III-as (szubkardiális rák) daganat mellett elofordultak intramurális áttétek (5-10-4 arányban). Fontos hangsúlyozni, hogy a subcardialis elhelyezkedésu gyomorrákok mellett is kialakultak intramurális nyelocso metasztázisok. Egy kivételével miden intramurális áttétes betegnek voltak regionális nyirokcsomó áttétei is. Az átlagos túlélés 7,1 hónap volt. Az implantációs metasztázisok az elobbieknél is ritkábbak anyagunkban. Implantációs áttétnek az ép, vagy sérült nyálkahártya felszínén, vagy a mutéti sebzés területében kialakult másodlagos daganatokat tartjuk. A gyomorfekély szélén a felszíni hámban kialakult áttét a levált ráksejtek megtapadásával könnyen magyarázható. A cardia karcinóma implantációs nyelocso áttétét véleményünk szerint a daganatsejt reflux során történo proximális irányú terjedése tette lehetové. A lymphogén és a haematogén terjedés a környéki ér- és nyirokér invázió hiányában nem valószínu. Ilyen szokatlan metasztatizálási forma az irodalomban nem szerepel, de hasonlóan különleges esetrol, vastagbél polipba áttétet adó felso gasztrointesztinális primer tumorról szóló közlemény a hazai irodalomban is akad. A külföldi irodalom 20 esetet említ, amelyekben a garat és a szájüreg primer tumoraiból származó sejtek a gasztrosztóma nyílásában megtelepedve vezettek ott szekunder daganat kialakulásához. A részben malignusan átalakult vastagbél adenómák eltávolítása után a mutéti területen évekkel késobb kialakult adenokarcinómáról nem találtunk beszámolót az irodalomban. 14

15 Malignus tumor miatt végzett laparoszkópos mutétek után az ún. port-site metasztázisok gyakorisága 1,1%, a nyitott mutéteknél csaknem kétszer ritkábban, 0,6%-ban alakulnak ki tumorok a hasfali metszés vonalában. Túl azon, hogy eseteink az adenóma-karcinóma átalakulás megnyilvánulásainak példái, figyelmeztetnek arra, hogy még a leggondosabb, megfeleloen kiterjesztett sebészeti eljárás során is fennáll a tumorsejt implantáció veszélye, az így kialakuló metasztázisok gyógyítási lehetoségei tapasztalataink alapján erosen korlátozottak. 4. PACAP kimutatása gyomor nyálkahártyában Az endokrin sejtek a gyomor-bél tractus teljes hosszában megtalálhatók, számuk és összetételük változó. Ez a szervezet legkiterjedtebb endokrin rendszere. Ezekbol a sejtekbol keletkezhetnek daganatok, és/vagy a gyomor-bél rendszer más, például hám eredetu tumoraiban minor komponensként fordulhatnak elo. Jelentoségük és gyakoriságuk a különbözo bélszakaszokon más és más. A gyomorban is számos különbözo típusú endokrin sejt található, ezért is érdekes, hogy a gyomor karcinómáiban jelenlétük nem gyakori. Ezeket ezért eddig viszonylag kevesen vizsgálták A PACAP funkciója az utóbbi évtizedekben vált ismertté. Szerepe van a bélfali simaizomzat relaxációjában, hat a bél és a hasnyálmirigy mirigyszekréciójára és a gyomor savszekréciójára, valamint dózistól függo mértékben fokozza az ECL (enterochromaffin like) sejtek hisztamin szekrécióját. A hatás az ECL sejtek PACAP receptorain keresztül érvényesül. 15

16 Következtetések A gyomor-bél rendszer daganatoknak klinikai és morfológiai vizsgálata mai is hoz új eredményeket, annak ellenére, hogy fobb sajátságaikat már régen igyekeznek megismerni és rendszerezni. A gyomorrákokban a p53 overexpresszió több olyan fontos paraméterrel áll kapcsolatban, amelyek a betegség kimenetelének prognosztizálásában, a terápia várható hatékonyságának felmérésében jelentosek. Az általunk talált szignifikáns p53 expresszió különbség, amely a gyomor kardia táji és disztális adenokarcinómái között mutatkozott, egyrészt a kardia táji gyomorrákok rosszabb prognózisára, másrészt a kardia táji és disztális gyomorrákok eltéro genetikai hátterére utal. A p53 vizsgálat hasznos a kemoterápiás kezelés tervezésében is, mert a p53 overexpresszió nagyobb kemoterápia rezisztenciát jelent. A gasztrointesztinális stroma tumorok morfológiai vizsgálata megmutatta, hogy e daganatok esetében a hagyományos jóindulatú- rosszindulatú kategóriák nehezen értelmezhetok. Az immunhisztokémiai vizsgálat a GIST-ek esetében az egyedüli rutinszeruen alkalmazható differenciáldiagnosztikai eszköz az egyértelmu kórismézésben. A korrekt diagnózis fontosságát külön kiemeli az, hogy a glivec bevezetésével csaknem specifikus, szinte mellékhatásmentes gyógyszert fejlesztettek ki, amely még a metasztatizáló GIST kezelésében is hatékonynak bizonyult. Meg kell jegyezni, hogy jelenleg kevés az erre vonatkozó adat, és valószínu, hogy a továbbiakban még meg 16

17 lehet határozni a GIST-eknek azon körét, amelyekre a szer biztosan hat. A gasztrointesztinális daganatok szokatlan áttétképzésének vizsgálata több okból is figyelemre méltó. Fontos hangsúlyozni, hogy a gyomorrákok intramurális áttétei nem is olyan ritkák, mint gondoltuk. Diagnosztikájuk viszonylag egyszeru, mert a rutinszeruen alkalmazott gondos endoszkópos vizsgálat alkalmas az intramurális metasztázisok észlelésére, a szövettani anyagvétel pedig a diagnózis egyértelmuvé tételére. Ha figyelembe vesszük, hogy ezek a metasztázisok már a daganatos betegség disszeminálódásának korai fázisában alakulnak ki, az intramurális áttétet az elorehaladott rákbetegség indirekt jelének tekinthetjük. Az implantációs daganatáttétek jelentosége az endoszkópos sebészeti beavatkozások elterjedésével növekedett meg az utóbbi években, számuk valószínuleg egyre nagyobb lesz. Nem hagyható figyelmen kívül az áttét kialakulásának az a különleges módja, amikor is a gyomor-bél rendszerben a lumenbe leváló, és a nyálkahártya felszínén másutt megtapadó gadanatsejtekbol keletkezo áttét. A sebészeti mutéték után a sebvonalban implantálódó daganatsejtekbol keletkezo másodlagos tumor ugyancsak ismert, vastagbél adenóma eltávolítás után azonban ilyen szekunder tumort nem írtak le. Munkánk egyik fontos következtetése, hogy adenóma eltávolítása során is mindent meg kell tenni az esetleges daganat implantáció lehetoségének kiküszöbölésére. A PACAP savszekrécióban betöltött fontos szerepe alapján feltételeztük, hogy ez az anyag a gyomor-nyálkahártya sejtjeiben is megtalálható. Sikerült a PACAP-ot kimutatni és lokalizálni a parietális sejtekben. A PACAP hatásmechanizmusának tisztázásához még további vizsgálatok 17

18 szükségesek. Lehetséges, hogy a PACAP pozitív sejteket gyomordaganatokban is meg fogják találni. Ez irányú negatív eredményeink a kis esetszám miatt nem irányadók. Jelen munka talán leginkább azt példázza, hogy a rutin patológiai diagnosztika milyen szorosan összefügg a klinikai diagnosztikai szakmák munkájával, valamint azt, hogy a modern klinikai diagnosztika, a hagyományos szövettani- és a legújabb, de a mindennapos diagnosztikai munkába igen gyorsan beépülo immun-hisztokémiai és molekuláris eljárások együttes felhasználásával a patológus is hatékonyan hozzájárulhat a daganatos betegek életkilátásának javításához. 18

19 Az értekezés témakörében megjelent és elfogadott közlemények 1. Altorjay Á, Gonda G, Ereifej S, Szántó I, Farsang Z, Kiss J: Metastasis of an Esophageal Carcinoma to a Giant Gastric Ulcer. Hepato-Gastroenterology 1999; 46: 981-982 Impakt faktor: 0,937 2. Vincze É, Kántor O, KissA, Gonda G, Gombás P, Kiss J, Juhász M, Arimura A, Köves K: Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) is present in human and cat gastric glands. Peptides 1999; 20:937-941 Impakt faktor: 2,173 3. Gonda G: Gastrointestinalis stroma tumor. LegeArtis Medicinanae 2001; 11:130-7 4. Szántó I, Domján Gy, Nagy P, Gonda G, Kiss J: Endoszkópos ultrahanggal követett primer gyomor MALT lymphoma visszafejlodése Helicobacter pylori eradikáció után. Orvosi Hetilap 2000; 41:1455-1458 5. Szántó I, Vörös A, Nagy P, Gonda G, Altorjay Á, Banai J, Gamal EM, Kiss J: A cardiatáji adenocarcinomák intramuralis nyelocsometastasiainak endoscopos diagnoszitkája. Lege Artis Medicinae 2001; 11: 430-434 6. Szántó I, Vörös A, Gonda G, Nagy P, Altorjay Á, Banai J, Gamal EM, Csrepes É: Az oesophagogastricus junctio adenocarcinomájának Siewert-Stein classificati-ójáról. Magyar Sebészet 2001; 54:144-149 19

20 7. Szánó I, Vörös A, Gonda G, Nagy P,Cserepes É, Gamal E M. Kiss J: Cardia adenocarcinoma implantatiós metastasisa a nyelocsoben. Magyar Sebészet 2001; 54:1-4 8. Gonda G, Bajtai A, Nagy P, Szántó I, Kiss J: Quantitative Analysis of p53 Expression and Cell Proliferation in Gastric carcinomas. An Immunohistochemical Study. Hepato-Gastroenterology közlésre elfogadva Impakt faktor: 0,886 9. Szántó I 1, Vörös A 1, Nagy P 2, Gonda G 2, Gamal EM 1, Altorjay Á 1, Banai J 3, Kiss J 1 : Eesophageal intramural metastasis from adenocarcinoma of the gastroesophageal junction. Endoscopy 2002; 34:418-420 Impakt faktor: 1,459 10. Szántó I, Nagy P, Gamal EM, Gonda G, Vörös A, Kiss J: Diffúz infiltratív gyomorkarcinóma metasztázisa a nyelogyoben. Magyar Sebészet 2002; 55:185-186 11. Altorjai Á, Arató G, Adame M, Szántó I, Forrai G, Ereifej S, Nagy P, Gonda G, Farsang Z, Kiss J: Synchronous multiple glomus tumors of the esophagus and lung. Hepato-Gastroenterology 2003; 50:687-690 Impakt faktor: 0,886 20

21 Egyéb közlemények 1. Gonda G, Magyar É, Szolcsányi Gy: Karyometriai vizsgálatok számitógépes elemzése primaer myocardium betegségek elkülöníto iagnosztikájában. Cardiologia Hungarica 1985; 17:55-59 2. Gonda G, Sápi Z, Tóth L: A pajzsmirigy adenolipomája Magyar Onkológia 1991; 35:169-171 3. Bánfalvi T, Gonda G, Kiskoszegi A: Szinkron multiplex melanoma. Magyar Onkológia 1991; 35:153-159 4. Tarján E, Gonda G, Zsirai M, Vajda E, Besznyák I: Soliter tüdo plasmocytoma. Orvosi Hetilap 1992; 133:427-434 5. Horváth Á, Fedorcsák I, Kontra G, Kocsis B, Gonda G, Slovik F: Agyi laesiók stereotaxiás sebészete. Sugárterápiás szempontok. Magyar Onkolóia 1993; 37:139-145 6. Gonda G, Pete I, Bosze P, Sárosi Zs, Zalay Zs, Kiscsitári I: Sziváttétet adó szeméremtestrák két esete. Magyar Onkológia 1994; 38: 137-139 7. Pete I, Sápi Z, Gonda G: A Langerhans sejtek szerepe a méhnyakrák kialakulásában. Lege Artis Medecinae 1994; 4:710-717 8. Fodor J, Major T, Gonda G: Az emlorák mütét utáni hisztologiai osztályozása: klinikai tapasztalatok. Magyar Onkológia 1994; 38:20-25 9. Artner A, Bosze P, Gonda G: The Value of Ultrasound in Preoperative Assessement of the Myometrial and Cervical Invasion in Endometrial Carcinoma. 21

22 Gynecologic Oncology 1994; 54:147-151 Impakt faktor: 1,389 10. Bánfalvi T, Remenár É, Fodor J, Gonda G, Pólus K, Malmos E: Lokális recidíva fellépése a basalioma különbözo tipusú kezelése során. Magyar Onkológia 1995; 39:65-68 11. Gonda G: Chlorazol black festés: általános és speciális hisztopatológiai célra egyaránt alkalmazható módszer. Lege Artis Medicinae 1995; 5:1118-1120 12. Vajda E, Tarjan E, Gonda G, Zsirai M, Appel J, Somoskövi A: Tüdo echinococcosis. Orvosi Hetilap 1995; 136: 1787-90 13. Gonda G, Sápi Z, Köves I and Péter I: Cutaneous meningioma. Acta Oncologica 1995; 16:107-112 Impakt faktor: 0,957 14. Banai J, Fenyvesi A, Gonda G, Petho I: Melanosis jejuni. Gastrointestinal Endoscopy 1997; 45: 432-434 Impakt faktor: 3,225 15. Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Kaszás I, Gonda G, Szilvási I, Szilágyi G: Mellékvese ganglioneuromák. Orvosi Hetilap 1999; 140:587-590 16. Farsang Z, Vörös A, Szántó I, Gonda G, Ender F, Altorjay Á: Nyelocsoresectio után kiualakult ritka késoi szövodmény. Magyar Sebészet 2001; 54:191-193 17. Rózsahegyi J, Szabo F, Gonda G, Fulop R, Gamal EM: Perirenal myelolipoma causing giant infected 22

23 hydronephrosis and renal pelvic stone. Journal of Urology 2001; 165:1620-21 Impakt faktor: 3,190 18. Kovács GL, Lellei I, Gonda G, Szabolcs I: Pajzsmirigy microcarcinoma. Orvosképzés 2001; 3:184-188 Könyvfejezetek 1. Becske M, Czeglédi F, Gonda G, Remenár É, Somogyi A, Udvarhelyi N: Rosszindulatú nyálmirigydaganatok. In: Onkoterápiás protokol. Ed.: Kásler M. Springer-Verlag 1994 2. Fodor J, Gonda G, Juhos É, Sulyok Z, Számel I,Zalay Zs: Emlorák. In: Onkoterápiás protokol. Ed.: Kásler M. Springer-Verlag 1994 3. Lehoczky O, Gonda G, Juhos É, Somogyi A: Hüvelydaganatok. In: Onkoterápiás protokol. Ed.: Kásler M. Springer-Verlag 1994 4. Balogh J, Gonda G, Lehoczky Gy, Lehoczky O, Pete I, Sárosi Zs: Méhnyakrák. In: Onkoterápiás protokol. Ed.: Kásler M. Springer-Verlag 1994 5. Lehoczky O, Gonda G, Juhos É, Somogyi A: Méhtestdaganatok. In: Onkoterápiás protokol. Ed.: Kásler M. Springer-Verlag 1994 6. Pete I, Balogh J, Gonda G, Lehoczki Gy, Poller I, Szántó J: Ovariumdaganatok. In: Onkoterápiás protokol. Ed.: Kásler M. Springer-Verlag 1994 23

24 7. Láng I, Fodor J, Tóth J, Sulyok Z, Godény M, Polgár Cs, Juhos É, Számel I, Gonda G, Zalay Zs: Emlorák. In: Az onkoterápia irányelvei. Ed.: Kásler M. B+V Lap- és könyvkiadó Kft 2001 8. Lehoczki Gy, Pulay T, Lehoczki O, Mágori A, Gonda G, Juhos É, Somogyi A: Hüvelydaganatok. In: Az onkoterápia irányelvei. Ed.: Kásler M. B+V Lap- és könyvkiadó Kft 2001 9. Pulay T, Balogh J, Mágori A, Gonda G, Leoczky Gy, Lehoczky O, Pete I, Sárosi Zs, Somogyi A: Méhnyakrák. In: Az onkoterápia irányelvei. Ed.: Kásler M. B+V Lapés könyvkiadó Kft 2001 10. Lehoczky O, Gonda G, Juhos É, Somogyi A, Bagaméri A, Pulay T: Méhtestdaganatok. In: Az onkoterápia irányelvei. Ed.: Kásler M. B+V Lap- és könyvkiadó Kft 2001 11. Pete I, Pulay T, Balogh J, Gonda G, Lehoczki Gy, Bagaméri A, Poller I, Szántó J: Ovariumdaganatok. In: Az onkoterápia irányelvei. Ed.: Kásler M. B+V Lap- és könyvkiadó Kft 2001 24