A gyomor pathológiája

A gyomor 153 Dr. Orosz Zsolt Országos Onkológiai Intézet, Daganatpathológiai Osztály Budapest A gyomor pathológiája 2007-ben a gastrointestinalis pathologia tárgykörében több kiváló összefoglaló cikk jelent meg. A nem-daganatos gastrointestinalis pathologia egy érdekes területet Parfitt és Driman foglalták össze. A Human Pathology-ban megjelent cikkben a gyógyszerek gastrointestinalis traktusra gyakorolt pathologiás hatásait rendszerezték. A közleményben a felsõ és alsó GI traktus abnormalitásai egyaránt tárgyalásra kerültek, alábbiakban csak a felsõ gastrointestinalis traktussal foglalkozunk. A szerzõk a felsõ gastrointestinalis traktusban gyógyszerhatásra kialakuló eltéréseket az alábbiak szerint rendszerezték: Nem specifikus gyógyszer oesophagitis/gastritis Kristály depozitumok Parietális-sejt elváltozások Reaktív gastropathia Dysplásiát utánzó elváltozások Epitheliális apoptózis Nem specifikus gyógyszer oesophagitis/gastritis Kálium-klorid. Az egyik legkorábban leírt gyógyszer okozta gastrointestinalis sérülés a kálium-klorid szedésével kapcsolatos, ami fekélyeket és striktúrákat okozhat az egész gastrointestinalis traktusban. A toxicitás elsõsorban a lokalizált magas só-koncentráció miatti irritációnak köszönhetõ. A káliumklorid sérülés lehetõségét figyelembe kell venni szívelégtelenségben szenvedõ idõsebb betegeknél, akik a vízhajtók mellékhatásának kivédésére kálium-kloridot kapnak. A toxicitás nagyobb mértékû a viaszos hordozóanyagot tartalmazó, lassabban felszabaduló készítmények esetében. Az alendronát második generációs biszfoszfonát, ami nyelõcsõ- és gyomorfekélyeket, illetve ritkán nyelõcsõ hegesedést okozhat. Habár kontrollált vizsgálatokban a mellékhatások gyógyszerszedés miatti emelkedését nem tudták kimutatni, számos esetbemutatásban írtak le exudatív-ulceratív nyelõcsõgyulladást, ami a gyógyszerszedés abbahagyása után meggyógyult. Az elsõ leírásban a biopsiás anyagok 60%-ában az ulceratív nyelõcsõ gyulladás területében idegentest reakcióval társultan polarizálható kristályos anyagot mutattak ki, és ez a jelenség egyértelmûen gyógyszer okozta károsodást jelez. Az alendronát miatti GI szövõdményekre az osteoporosis veszélyének kitett személyek esetében számítani kell. A harmadik generációs biszfoszfonát, a risedronat az elõbbinél kevesebb ilyen típusú mellékhatással jár. Doxycyclin és quinidin. Ezeknek a gyógyszereknek a szedését néha nyelõcsõgyulladás kísérheti, a doxycyclin esetében inkább a fiatalabb, míg quinidinnél inkább idõsebb betegek esetében. Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID). A nem-szteroid gyulladásgátlók általában a gyomorban okoznak eroziókat, amik leggyakrabban a corpusra lokalizálódnak és általában napok alatt gyógyulnak. Az antrumban kialakuló fekélyek veszélyesebbek, mert krónikussá válhatnak és nagyobb valószínûséggel származik belõlük vérzés, illetve nagyobb eséllyel perforálnak. A gyomorban a kontakt irritációs hatás és a prostaglandin gátlás egyaránt szerepet játszik a NSAID toxicitás pathogenesisében. A gyógyszerek gátolják a COX-okat, különösen a gyomornyálkahártyán normálisan expresszálódó COX1-et, így interferálva a nyálkahártya véráramlásával valószínûleg neutrophilek által mediált vascularis endothel sérülést okoznak. KRISTÁLY DEPOZITUMOK Vas A vas által indukált sérülések a felsõ gastrointestinalis traktusra lokalizálódnak és két különbözõ min-

154 Gastro Update 2008 tázatban jelentkezhetnek. A drámaibb elváltozás általában a nyelõcsõben alakul ki, a gyomorban ritkább: kémiai égésnek megfelelõ képet látunk eroziókkal, az összecsapzódott hám mellett feketés-barna kristályszerû anyaggal. Az ilyen típusú sérülések általában az orális vastabletták szedésével kapcsolatosak, fõleg idõsebb betegekben alakulnak ki, többnyire akkor, ha más rizikófaktorok is fennállnak. A második típusú elváltozás a gyomorban és a duodenumban szokott kialakulni: ilyenkor különbözõ vas depozitumok láthatók a hámban, a lamina propriában és a mirigyekben. A betegek kórelõzményében orális vas tabletták szedése vagy vértranszfúzió miatti túlzott vasbevitel szerepelhet. Érdekes módon ilyen típusú elváltozásokat végstádiumú cirrhoticus májbetegségek mellett is meg lehet figyelni, ez valószínûleg a porto-cavalis shunt-tel és a mucosa mikrovérzéseivel állhat kapcsolatban. Kayexalat A hyperkalémia kezelésére használt kayexalat morfológiája jellegzetes, ez pedig a rombusz vagy háromszög alakú, nem polarizálható basophil kristályok miatt van, amelyek mozaikszerû mintázatot adnak. Ezek a kristályok a felszíni hámhoz tapadva vagy gyulladásos infiltrátumon belül figyelhetõk meg. A gyógyszer által kiváltott elváltozások reverzibilisek és általában nem járnak súlyos következménnyel. PARIETÁLIS-SEJT ELVÁLTOZÁSOK Protonpumpa inhibitorok A protonpumpa inhibitorok által kiváltott hypergastrinaemia a parietális-sejtekre trophicus hatást gyakorol, ami a sejtek megnagyobbodásával jár. A parietalis-sejtek hypertrophiáját hyperplasia is kíséri. Gyakorlati szempontból a hypertrophia és a hyperplasia akkor véleményezhetõ, amikor a parietálissejtek a foveoláris nyaki régióig követhetõk és a mélyebb részeken betüremkednek a mirigyek lumenébe. Ilyen elváltozások megfigyelése valószínûsíti protonpumpa inhibitorok szedését. Megjegyzendõ, hogy a parietális-sejt hypertrophiát és hyperplasiát tartalmazó biopsiákban szinte soha nem található Helicobacter pylori. A parietális-sejt hypertrophia más okai között meg kell említeni az atrophiás gastritis vagy Zollinger-Ellison-szindróma miatti másodlagos hypergastrinaemiát. Általánosan elfogadott, bár többek által vitatott nézet, hogy a protonpumpa gátlók szedése mellett nagyobb számban találhatók fundus mirigy polypusok is. REAKTÍV GASTROPATHIA Nem szteroid gyulladáscsökkentõk (NSAID) A mindennapi gyakorlatban a gyomor biopsiák leggyakoribb diagnózisa a reaktív gastropathia. Reaktív gastropathia akkor diagnosztizálható, ha foveoláris hyperplasia, mucin depletio, diffúz mag hyperchromasia, lamina propria pangás és ödéma, simaizom proliferáció együttes jelenléte mellett a gyulladás hiányzik. Habár hasonló szöveti jeleket láthatunk epe-refluxban és ethanol fogyasztásakor valamint portális hypertensióban, mégis ez az elváltozás leggyakrabban NSAID szedésekor alakul ki. A reaktív gastropathia incidenciája az ilyen gyógyszereket szedõk harmadában-felében lehet jelen. DYSPLASIA MEGJELENÉSÉT UTÁNZÓ ELVÁLTOZÁSOK Infúziós kemo-radioterápia Hepaticus arteriális kemotherápia infúzió (HAIC) és a szelektív belsõ sugárkezelés (SIR), amit szintén az a. hepaticán át adnak, viszonylag újabb gyógymódok, amiket májtumoros (primer vagy secundaer) betegeknél alkalmaznak. A pathologiás elváltozások mindkét kezelési módnál hasonlóak és általában a gyomorra lokalizáltak. Legfeltûnõbb a kifekélyesedés mag atypiával, megnagyobbodott bizarr magok megjelenésével, amelyeket nagyméretû szabálytalan nucleulusok jelenléte kísér. A dysplásiával szemben ezekben az elváltozásokban az architektúra megõrzött, az atypia elsõsorban a mélyebb mirigyekben figyelhetõ meg, a mag/cytoplasma arány megtartott és alacsony az osztódó alakok száma is. Amennyiben a nyálkahártya kapillárisaiban kerekded fekete képletek (Ittrium 90 partikulumok) vannak jelen, szinte biztosra vehetõ, hogy radioaktív kezeléssel összefüggõ elváltozásról van szó.

A gyomor 155 Kolhicin és Taxol A kolhicin és a taxol, bár különbözõ állapotokban alkalmazzák õket, hasonló hatásmechanizmussal és pathologiai eltérésekkel járnak, amik a gastrointestinalis traktus dysplasiáját utánozhatják. Mindkét gyógyszer a tubulinnal áll kölcsönhatásban, gátolva azoknak mikrotubulusokká történõ polimerizációját, és ez a hatás az osztódás gátlásához vezet. A köszvény kezelésére használt kolhicin hatását elsõsorban a gyomor antrumban és a duodenumban fejti ki, általában csak akkor okoz szövettani elváltozást, ha a veseelégtelenség vagy kolhicin toxicitás klinikai tünetei is fennállnak. A morfológiai elváltozások jellegzetesek, metaphasisban blokkolt osztódások, a hámban pseudostratificáció és polaritásvesztés figyelhetõ meg az epithelialis apoptózis mellett. A legtöbb metaphasisos osztódás a sejt központjában, gyûrû formában van jelen és különösen az antrum foveoláris nyak régióját, valamint a duodenális kripták mélyét érinti. A taxol inkább nyelõcsõ sérüléseket okoz a necrosis és fekély képzõdés mellett, gyûrû alakú mitoticus orsók kialakulásával. EPITHELIALIS APOPTÓZIS Protonpumpa inhibitorok Itt a protonpumpa inhibitorok említhetõk meg, amelyek az antrumban fokozzák az apoptózist. A Barrettoesophagus pathologiáját a Histopathology-ban Fléjou és Svrcek foglalta össze. A Barrett-nyelõcsõ (BO) nem más, mint a nyelõcsõ alsó harmadában a normál laphám helyén megjelenõ metaplasticus hengerhám. Az elváltozás elhúzódó gastro-oesophagealis reflux betegség (GORD) következménye. Precancerosus folyamat, nyelõcsõ adenocarcinoma kialakulásásra hajlamosít. A nyelõcsõ adenocarcinomák a nyugati országokban gyorsan növekvõ incidenciát mutatnak. A Barrett-nyelõcsõ incidenciája a népességben 1,6 %, míg a GORD miatt endoscopos ellenõrzésen átesett betegek között 10%-ban figyelhetõ meg. A pathologusok a Barrett-oesophagus diagnosztikájában központi szerepet játszanak. Ez a diagnosztikus szerep a pathologusok egy részében bizonytalanságot okoz, a BO elmúlt években megváltozott definíciója illetve az úgynevezett rövid, majd a késõbbiekben az ún. ultra rövid szegmens BO fogalmának bevezetése miatt. Nemcsak a diagnózis megállapításában, hanem azt követõen is fontos szerepe van a pathologiának, az idõszakos követésben, az ismételt biopsziák vizsgálatában. Jelenleg ez az egyetlen módszer, amivel a carcinoma kialakulásának rizikóját jelentõ dysplasia az endoscopos biopsiás mintában egyértelmûen véleményezhetõ. Barrett-oesophagus: endoscopiás és histologia meghatározások és diagnózis A nyelõcsõ alsó harmadában megjelenõ mirigyhám a gastro-oesophagealis junctio felett vöröses, bársonyos nyálkahártya formájában mutatkozik. Az elváltozás körkörösen érintheti a nyelõcsövet, illetve vagy egy, vagy több nyúlvány formájában jelentkezik, illetve néha ezen két mintázat kombinációja látható. Kezdetben akkor diagnosztizáltak Barrett-oesophagust, ha az legalább 30mm-rel a junctio fölött volt, de ez a definíció megváltozott, a rövid szegmens Barrett-oesophagus fogalmának bevezetésével, ami a junctiótól 30 mm-nél rövidebb távolságban van jelen. Miután a rövid segmens Barrett-oesophagus mérése az esetek egy részében nehézkes, a Barrett-oesophagus diagnosztikája a szövettani vizsgálaton alapul. Fontos szem elõtt tartani, hogy a jelenlegi meghatározás szerint a Barrett-oesophagus diagnózisa szövettani megerõsítést igényel, ez pedig az intestinalis metaplasia (IM) jelenlétének igazolását jelenti. DIAGNOSZTIKUS HISZTOLÓGIAI JELEK Hagyományos szövettan Az intestinalis metaplasia a Barrett-oesophagus diagnosztikus jele, amennyiben biztosan a nyelõcsõre lokalizálódik és nem a gyomor felsõ részében helyezkedik el. Ez általában inkomplett típusú intestinalis metaplasia, hasonlóan a gyomor II-es és III-as típusú intestinalis metaplasiajához. Morfológiailag gyakran látható villiform mintázat. A hámot fõleg kehelysejtek építik fel, amelyek között intermedier nyáktermelõ-sejtek láthatók, mind a felszínen, mind a mirigyekben. Elõfordulhatnak Paneth-sejtek is.

156 Gastro Update 2008 Barrett-oesophagusban nem csak a karakterisztikus IM, hanem cardia típusú illetve a fundus típusú nyálkahártya is jelen lehet. Ezekben általában architektúrális elváltozások és mellettük valamennyi gyulladásos infiltrátum is jelen van. A korábbi vélemények szerint ez a három nyálkahártya eltérés zónális megoszlást mutat, azonban az újabb vizsgálatok szerint ezek inkább rongyszõnyegszerûen helyezkednek el egymás mellett, az intestinalis metaplasia dominanciájával. Miután a szerzõk többségének véleménye szerint intestinalis metaplasia megfelelõ mintavétel esetén gyakorlatilag minden esetben kimutatható, ezért a legtöbb definíció az intestinalis metaplasiát abszolút diagnosztikus kritériumnak tekinti. Ez a meghatározás a Brit Gastroenteorológus Társaság iránymutatásában annyiban változott meg, hogy véleményük szerint az IM hiánya nem zárja ki a BO diagnózisát. Az iránymutatás hátterében az a meggondolás áll, hogy néha az endoscopos biopsia során nem kerül IM a mintába, így ezek a betegek a követésbõl kieshetnek. A fentiekben leírt másik két típusú metaplasia illetve alapos klinikai gyanú esetén ismételt, többszörös biopsia javasollt. Mucin hisztokémia Mind a nyáktermelõ sejtek, mind a kehelysejtek mucinokat termelnek, amit mucin hisztokémiával jellemezhetünk. A hengerhám-sejtek a gyomor felszíni hámsejtjéhez hasonlóan termelhetnek neutrális mucinokat vagy az intestinalis mucosára jellemzõ savanyú mucinokat. A mucinok kimutatására kombinált PAS- alciánkék festés alkalmas. Immunhisztokémia A nyelõcsõ intestinalis típusú nyálkahártyájának vizsgálatára különbözõ MUC-antigéneket és különbözõ cytokeratin altípusokat alkalmaztak. Barrett-oesophagusban az intestinalis metaplasia kettõs, CK7 és CK20 pozitivitást mutat, mind a felszínen, mind a mély mirigyekben erõs CK7 pozitivitással és gyenge felszíni CK20 pozitivitással. A cytokeratin mintázat szenzitivitását és specificitását mind hosszú, mind rövid segmens Barrett-oesophagusban vizsgálták, és néhány munkacsoport véleménye szerint a fenti kombináció nem eléggé megbízható az elváltozás diagnosztizálására. A mucin-gén termékek vizsgálata szerint a MUC2 aberráns expressziót mutat a Barrett intestinalis mucosában, és ez az expresszió a neoplasticus folyamat során elveszik. A MUC1 a metaplasiás és dysplasiás hámban hiányzik, de carcinomákban megjelenik. Ultrarövid Barrett-oesophagus vagy a gyomor cardia intestinalis metaplasiája? Számos vizsgálat eredménye arra utal, hogy a nyelõcsõ-gyomor junctionalis zónában intestinalis metaplasia van jelen a betegek egyharmadában anélkül, hogy endoscoposan egyértelmû Barrettoesophagus lenne látható. Habár gyakorlott pathologusok között is vita van a juncitonális zóna normál hisztológiáját illetõen, az vitathatalan, hogy az intestinalis metaplasia jelenléte ebben a régióban nem tekinthetõ normálisnak. Nagyon nehéz annak a kérdésnek az eldöntése, hogy egy nagyon rövid segmens intestinalis metaplasia egyértelmû endoscopos eltérés nélkül a nyelõcsõbõl ered (úgynevezett ultrarövid Barrett-oesophagus), vagy pedig a gyomornyálkahártya intestinalis metaplasiájával állunk szemben. A kérdés fontos, mert a GORD-indukált intestinális metaplasia a nyelõcsõben magasabb daganat-rizikóval jár, mint a gyomor Helicobacter pylori miatti intestinalis metaplasiája. A két elváltozás között abszolút különbséget tenni nem lehet, kivéve, ha az intestinális metaplasia mellett nyelõcsõ mucosa vagy nyelõcõ submucosalis mirigyek vannak jelen. A daganat-rizikó morfológiai jelei Barrett-oesophagusban Miután a Barrett-oesophagus fõ veszélye a nyelõcsõ adenocarcinoma kialakulása, ezért fontos meghatározni a magas rizikójú betegek csoportját, akiknél hatékony követésre van szükség. A Barrett adenocarcinoma kialakulása többlépcsõs folyamat, amely a dysplasticus elváltozások folyamatos rosszabbodásán keresztül alakul ki. Jelenleg az endoscopos nyálkahártya biopsiás mintákban a dysplasia morfológiai meghatározása a standard módszer ezen betegek azonosítására.

A gyomor 157 A dysplasia (intraepithelialis neoplasia) definíciója A dysplasia teljes egészében morfológiai terminus. Mikroszkópos meghatározás szerint az intestinális hámot egyértelmûen atypusos, de még nem invazív hám foglalja el. A definíciót kezdetben az inflammatoricus bélbetegségek premalignus elváltozásaira alkalmazták, késõbb azonban kiterjesztették az egész gastrointestinalis traktusra, így a Barrett-oesophagusra is. A dysplasia elnevezést az újabb szakirodalomban az intraepithelialis neoplasia váltja fel. A nem invazív megjelölés azt jelenti, hogy az elváltozás a mirigyek basalis membránján nem terjed túl. A dysplasia elkülönítendõ a korai invazív, csak a lamina propriára lokalizálódó carcinomáktól. A dysplasia diagnózisa és osztályozása A Barrett-nyelõcsõ dysplasiájára kétféle osztályozást alkalmaznak: az egyik a háromfokú osztályozás, ami enyhe, közepes és súlyos dysplasiát különít el, míg a másikban öt kategória van jelen, az elsõ a dysplásiára negatív, a második az olyan kóros elváltozás amelynek mértéke még nem elegendõ a dysplasia kimondásához, a harmadik kategória a low-grade dysplasia, a negyedik a high-grade dysplasia, az ötödik az invazív neoplasia. A low-grade dysplasia a háromfokozatú rendszer enyhe és közepes fokú kategóriáit foglalja magába. A dysplasia osztályozásának kategóriáit az 1. táblázat foglalja össze. Megjegyzendõ, hogy az in situ carcinoma vagy (intraepithelialis carcinoma) fogalmát az osztályozás nem alkalmazza, miután ez elkülöníthetetlen a high-grade dysplásiától. Intramucosalis carcinomában a neoplasticus sejtek a basalis membránon áttörnek és infiltrálják a lamina propiát, amely regionális nyirokcsomó áttétek alacsony rizikójával járhat. 1. táblázat A dysplasia fejlõdésmenete A jelenlegi modell szerint a Barrett adenocarcinoma az intestinalis metaplasiából low-grade és high-- grade dysplasián keresztül alakul ki. A high-grade dysplasia, amely az adenocarcinoma közvetlen megelõzõje egyben jelezhet szinkron vagy metachron adenocarcinomát is. A modellel kapcsolatos probléma, hogy konkrét betegben igen nehéz elõrejelezni, hogy az elváltozások szükségszerûen progrediálnak-e, illetve, hogy a progresszió során mennyi idõ telik el. Jelenlegi álláspont szerint a lowgrade dysplasia szoros követést követel meg, míg a súlyos dysplasia resectio indikációja. A pathologiai leletek tartalma intézetrõl intézetre, sõt pathologusonként is eltérõ lehet. Az elmúlt évtizedekben a pathologiai tudományos társaságok (Royal College of Pathologists, College of American Pathologists, Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology, Pathologus Szakmai Kollégium stb.) egyre nagyobb erõfeszítéseket tesznek annak érdekében, hogy a leletek standard formátumban készüljenek el, így biztosítva, hogy az a kezeléshez szükséges minden fontos adatot, prognosztikai és prediktív faktorokat tartalmazza. A legfrissebb ajánlás a Human Pathology-ban jelent meg, ez 2008 elején elektronikus formában már hozzáférhetõ. Az ajánlás, amellett, hogy meghatározza a leletben elvárhatóan és opcionálisan megadandó paramétereket valamint egyszerûen használható és könnyen áttekinthetõ leletformátumra is javaslatot tesz és leírja a biopsiák, endoscopos és sebészi resecatumok megfelelõ makroszkópos és mikroszkópos vizsgálatának elemeit.

158 Gastro Update 2008 Endocrin tumorok (NE) A GI traktus tumorainak kevesebb, mint 5%-át adják az endocrin ( carcinoid ) tumorok. Az incidencia enyhén emelkedik, valószínûleg részben az endoscopos vizsgálatok szélesebb körû emelkedése miatt (virtuális incidencia emelkedés). Az esetek döntõ többségében a pathologiai diagnózis felállítása nem okoz nehézséget, és emellett ma már a pathologusoknak a célzott kezelések indikálásban a NE tumoroknál is nagy szerep jut. A neuroendocrin tumorok hisztogenezésise. A pontos hisztogenézis nem teljesen tisztázott (differenciálódott endocrin sejt? precursor sejt? epithelialis õssejt), de az immunhisztokémiai vizsgálatok (pozitív cytokeratin és CDX2 reakció) epithelialis precursor eredetet jeleznek. A vékony- és vastagbél NE tumorok szinte mindig sporadikusak, míg a gyomorban endocrin-sejt hyperplasia talaján is kifejlõdhetnek illetve a gastrint termelõ G-sejtes tumorok illetve a duodenum somatostatin tartalmú D-sejtes tumorai MEN-1hez vagy neurofibromatosis 1-hez társulhatnak. Az endocrin tumorok diagnózisa A jól differenciált NE tumorok többségének megjelenése haematoxylin-eosin metszeteken jellegzetes. A gyomorban gyakoribb a mirigyképzõ tendencia, ami adenocarcinomával teszi összetéveszthetõvé õket. Kétséges esetekben indokolt immunhisztokémiai vizsgálatok alkalmazása. A kereskedelemben hozzáférhetõ neuroendokrin markereket tulajdonságaik szerint négy csoportba sorolhatjuk a: 1. Cytosol vagy sejtmembrán markerek. Ide tartozik a neuron specifikus enoláz, a PgP 9.5, a CD56, a hisztidin dekarboxiláz és a VMAT-2. Ezek erõsen szenzitív, de kevéssé specifikus reagensek, számos más típusú daganatban lehetnek reaktívak. A VMAT-rõl és a hisztidin karboxilázról korábban úgy vélték, specifikusak a gyomor NE sejtjeire, de ez az állítás ma már nem állja meg a helyét. 2. Kis vesiculumokkal asszociált markerek. Ebbe a csoportba tartozik az elsõ csoportnál specifikusabb synaptophysin és az SV-2. Jól használhatók a viszonylag kevesebb neuroendocrin granulum tartalmú elváltozások diagnosztizálására. 3. Szekréciós granulumokkal kapcsolatos markerek. Kromogranin A, B és C valamint CD57 (leu-7). Szintén specifikus, de alacsonyabb szenzitivitású reagensek, amik a különbözõ típusú endocrin sejtekben változó mértékben expresszálódnak. Rosszabbul differenciált daganatokban gyakran hiányoznak. 4. Specifikus peptid hormon markerek. Ide sorolható a szerotonin, szomatosztanin, gasztrin. Habár ezek teljesen specifikus markerek, az endocrin daganatok általános diagnosztikájára kevésbé alkalmasak. Általában akkor használatosak, ha egy már diagnosztizált NE tumor konkrét peptid hormon termelését akarjuk igazolni. A fentiek figyelembevételével a mindennapi gyakorlatban NE tumor gyanúja esetén általában két markert indokolt alkalmazni, a leggyakoribb (bár nem 100%-os pontosságú) kombináció a kromogranin A és a synaptophysin. Megjegyzendõ, hogy a gastrointestinalis NE tumorok nagyrészében 2-es típusú szomatosztatin receptor expreeszió van jelen, aminek diagnosztikus és terápiás kihatása van (szomatosztatin analóg terápia octreotiddal és lanreotiddal). A gastrointestinalis endocrin tumorok várható viselkedése A gastrointestinalis NE tumorok biológiai viselkedésének megítélése a szakirodalomban hosszú ideig vita tárgyát képezte. A mai álláspontot tükrözi az 2. táblázat, amelyben a szöveti szerkezet mellett a daganat méretének, anatómiai kiterjedésének jut a legnagyobb szerep. 2. táblázat.

A gyomor 159 A gyomorból kiinduló specifikus endocrin tumorai prekurzorainak az ECL (enterokromaffin-szerû) sejtek tekinthetõk, amelyek a gyomor corpus mirigyeiben helyezkednek el és speciális szerepet játszanak a gyomorsav szekréciójában. A WHO ezeket a tumorokat Abraham és mtsai egy 2005-ös munkája alapján osztályozza (3. táblázat). Banks a Histopathology-ban a gastrointestinalis lymphoproliferatív kórképeket foglalta össze. A szerzõ már a bevezetésben felhívja a figyelmet a klinikopathologiai együttmûködés fontosságára. Kétséges esetekben a kórtörténet, a az endoscopos lelet és a mikroszkópos kép együttes megbeszélése segít a téves diagnózis elkerülésében. Fontos, hogy kisméretû biopsiák feldolgozásakor már az eljén gondoljunk a késõbb szükségessé váló immunhisztokémiai metszetek elkészítésére is. A lymphoid aggregátumok ploriferációi A B-sejtek proliferációi a nyiroktüszõk és a köpenyzóna kiszélesedésével járnak, differenciáldiagnosztikai problémákat felvetve. A gastrointestinalis traktus lymphoid hyperplasiája A gastrointestinalis traktus lymphoid hyperplasiáit a klinikai megjelenés szerint az alábbiak szerint csoportosíthatjuk. Focalis hyperplasia A focalis (lokalizált) hyperplasia két formában figyelhetõ meg. A kisgyerekekben elõforduló, terminális ileumot érintõ forma a folliculusok feltûnõ hyperplasiájával jár, ez mikroszkóposan könnyen felismer-

160 Gastro Update 2008 hetõ. Az elváltozás néha intussusceptiót okozhat. Az elváltozás valamilyen fertõzõ ágensre adott túlfokozott válasz, a kórokozó nem mindig mutatható ki. Enterovírus vagy Yersinia lehet némely esetben a kiváltó ok. Focalis lymphoid hyperplasianál a problémát nem a diagnózis felállítása, hanem a kezelés okozza. A másik forma idõsebb betegekben alakul ki. Endoscoposan elszórt mucosalis nodulusok láthatók, amelyek adenomákat utánoznak és általában a rectosigmoidealis régióban figyelhetõk meg. A lokalizált hyperplasia néha szokványos festéssel nem egyértelmûen véleményezhetõ, ezekben az esetben az immunhisztokémiai reakciók (CD20, CD43, Ki-67) nyújtanak segítséget. Diffúz hyperplasia A diffúz hyperplasiát klinikai megjelenés szerint további két csoportra oszthatjuk. Az immunhiányos állapot nélküli diffúz hyperplasia relatíve gyakori és ártalmatlan kórkép, amit többnyire véletlenül fedeznek fel. Feltételezhetõen valamilyen ismeretlen stimulusra adott immreakcióról van szó. Ezzel szemben az immunhiányos állapotokkal társult diffúz nodularis lymphoid hyperplasia perziszens, klinikailag tünetekkel járó betegség, amelyben a malignus lymphomába történõ transzformáció veszélye is fennáll. A legtöbb esetben hypogammaglobulinaemiával társult immunhiányos állapotok váltják ki. Az ilyen betegekben jelenlevõ IgA termelés hiány fogékonnyá teszi õket különbözõ infekciókra, különösen parazitás, pl. Giardia fertõzésre. Mikroszkóposan jól megõrzött hyperplasticus funkcionális elemek, fõleg csíracentrumok azonosíthatók. A plazmasejtek az immunhiányos állapot típusától függõen hiányozhatnak, vagy jelen lehetnek. Follicularis lymphoma A gastrointestinalis traktus elsõdleges follicularis lymphomája nemrégiben leírt elváltozás. Leggyakrabban a duodenumot érinti, és viszonylag gyakrabban fordul elõ fiatalabb nõkben. Mivel a folliculus centrum lymphomák általában elõrehaladt stádiumban jelentkeznek, a kiindulás igazolása a betegség klinikai megjelenésén, a legnagyobb tömegû tumor elhelyezkedésén alapul. A bélre lokalizálódó esetekben a prognózis igen kedvezõ. Az elváltozás lymphomatosus polyposust utánozhat. Mikroszkóposan a MALT lymphomától való elkülönítés az úgynevezett follicularis colonisatio jelensége miatt nem mindig egyszerû. A benignus hyperplasiatól a bcl-2 és a Ki67 immunhisztokémiai reakció segít elkülöníteni. Nagy B-sejtes lymphoma A nagy B-sejtes lymphoma a leggyakoribb lymphoma típus mind Európában, mind Észak-Amerikában, függetlenül attól, hogy az extranodalis kiindulású vagy a nyirokcsomó kiindulású formát vesszük figyelembe. Prognosztikailag elsõsorban a stádium számít. Az atypusos lymphoid elemek CD20 pozitívak, immunhisztokémiai markerekkel (bcl-2, bcl-6, MUM-1 és Ki67) további prognosztikus alcsoportok különíthetõk el. A gastrointestinalis traktus diffúz nagy B-sejtes lymphomáinak egy része úgy tûnik, hogy korábban fennállt alacsonyabb malignitású lymphomák transzformációján keresztül alakul ki. A betegség általában jól reagált kemoterápiára. Burkitt és Burkitt-szerû lymphomák Ezek általában a terminális ileumra lokalizáltak, fiatal betegekben fordulnak elõ és kedvezõtlen prognózisúak. Poszttranszplantációs lymphoproliferatív kórképek A poszttranszplantációs lymphoproliferatív kórképek jelentik a legnagyobb kihívást mind a klinikusoknak, mind a pathológusoknak. Ezek a folyamatok általában extranodalisan jelentkeznek, magukban a transzplantált szervekben, vagy a gastrointestinalis traktusban. Az elváltozások egy kisebb százaléka mikroszkóposan jól karakterizálhatóan benignus (plazmasejtes hyperplasia) vagy malignus (anaplasticus plasmocytoma), a többségük magas proliferációt mutató, polymorph megjelenésû elváltozás, ami valódi neoplasma gyanúját kelti, de ezek gyakran jól reagálnak az immunszupresszió megszüntetésére.

A gyomor 161 Ahhoz, hogy pathologiailag ezeket az elváltozásokat fel lehessen ismerni, alapvetõ fontosságú a klinikai kórtörténet ismerete, illetve a mikroszkópos támpontok felismerése. Miután az ilyen elváltozások szinte mindegyike EBV pozitív, az EBV reakció elvégzés már kis biopsiákban is rendkívül hasznos lehet. Köpenysejtes lymphoma Ez a sajátos lymphoma csoport jellegzetes CD5 expressziót mutat, CD23 negativitás és Cyclin-D1 overexpresszió mellett. A várható prognózist a blastos sejtelemek jelenléte vagy hiánya, illetve a mitoticus aktivitás segítségével lehet meghatározni. Az elõrehaladott elváltozások diagnosztizálása általában egyszerûbb, a korai elváltozásokban fontos, hogy felismerjük a lymphoid aggregátumok körüli neoplasticus köpeny zónát. A neoplasticus jelleg igazolásában a Cyclin-D1 immunhisztokémiai reakció ad segítséget. A gyomorban vagy a nyelõcsõben elõforduló eseteknél a MALT típusú lymphoma jön szóba differenciáldiagnosztikai szempontból. A SZERZETT MALT PROLIFERÁCIÓI Follicularis gastritis és Helicobacter pylori Ma már igazolt, hogy bizonyos külsõ antigén hatások, mint például Helicobacter pylori, szerzett mucosával asszociált lymphoid szövet (MALT) kialakulásához vezethetnek, amelyek a gyomor-bélrendszer más területén megfigyelhetõ normális lymphoid aggregátumokhoz hasonlítanak. A szerzett, illetve az anatómiai helyen levõ lymphoid aggregátumokból kiinduló lymphomák azonban egymástól eltérõek. Low-grade B-sejtes lymphoma, extranodalis marginális zóna (MALT) típus Ez az elváltozás leggyakrabban a gyomorban alakul ki, többnyire hosszú idejû Helicobacter gastritis talaján. A klinikumban az elmúlt évtizedben ezeknek az elváltozásoknak a kezelésében nagy tapasztalat halmozódott fel. A differenciáldiagnosztikában a Helicobacter pylori gastritis, illetve a korai MALT lymphoma felismerése okoz problémát. Az esetek jelentõs részében a konvencionális mikroszkópos vizsgálat megfelelõ információt ad. A közlemény szerzõje négyfokozatú skálát használ annak megadására, hogy a biopsiás mintában látott elváltozás milyen valószínûséggel jelez lymphomát; ezek a következõk 1. negatív (nincs gastritis), 2. gastritis lymphoma nélkül, 3. atypusos, lymphomára gyanús, 4. megfelel lymphomának. A lymphoma gyanújának kimondásakor igen fontos megfigyelni, hogy az atypusos lymphoma infiltrátum milyen mértékben járja át a lamina propriát. Fontos figyelembe vennünk, hogy a MALT típusú lymphomák esetében a monoklonalitás bizonyítása, illetve a monoklonalitás hiánya nem elegendõ a lymphoma bizonyításához, illetve kizárásához. A low-grade MALT típusú lyphomákban zonálisan megfigyelhetõ lehet nagyobb sejtek megjelenése és emelkedett mitoticus aktivitás, de ennek úgy tûnik, hogy nincs klinikai jelentõsége. Fontos tudnunk azonban, hogy az esetek egy részében elõfordulhat high-grade lymphomába való transzformáció. Irodalom: 1. Parfitt JR, Driman DK.: Pathological effect of drugs ont he gastrointestinal tract: a review. Hum Pathol 2007, 38: 527-536. 2. Fléjou J-F, Svrcek M.: Barrett's oesophagus - pathologist's view. Histopathology 2007, 50: 3-14. 3. Robert ME; Lamps L, Lauwers GY.: on behalf of the Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Recommendations for the reporting of gastric carcinoma. Hum Pathol (2008) 39, 9-14.e6. 4. Williams GT.: Endocrine tumors of the gastrointestinal tract - selected topics. Histopathology 2007, 50, 30-41. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2006.02570.x. 5. Banks PM.: Gastrointestinal lymphoproliferative disorders. Histopathology 2007; 50:42-54.