LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 1 A neuroendokrin tumorok kezelésének lehetôségei TÓTH Miklós THERAPEUTIC OPTIONS FOR THE TREATMENT OF NEUROENDOCRINE TUMOURS A közlemény áttekintést nyújt a neuroendokrin daganatok korszerû kezelési módozataira vonatkozó legújabb klinikai ismeretekrôl. A lokalizált neuroendokrin daganatok elsôként választandó kezelési eljárása a daganat sebészi eltávolítása. Ez alól kivételt csak egyes, kisméretû gyomorcarcinoidok és a multiplex endokrin neoplasia 1-es típusa talaján kialakult kisméretû, hormonálisan inaktív pancreasdaganatok képeznek. A disszeminált neuroendokrin daganatok kezelési stratégiájának kialakítását a WHO 2010-es osztályozási rendszerét használó patológiai diagnózisra kell alapozni (G1 és G2 neuroendokrin tumorok, G3 neuroendokrin carcinoma). A daganatmegkisebbítô mûtét és a rádiófrekvenciás abláció nemcsak a daganatellenes kezelésnek hatékony elemei, hanem a súlyos tüneteket okozó, hormontúltermeléssel járó, gyógyszeres kezeléssel dacoló esetekben is alkalmazandóak. A szomatosztatinanalógok használata standard kezelési eljárásnak számít kiindulási helytôl függetlenül a hormontúltermeléssel járó neuroendokrin daganatokban, valamint a G1 G2 fokozatú vékonybél eredetû neuroendokrin daganatok daganatellenes kezelésében. A progresszív fázisban lévô G1 G2 neuroendokrin pancreasdaganatok esetén a streptozocinalapú kombinált kemoterápia az elsôként választandó terápia. A célzott gyógyszeres kezelések, mint például az mtor-gátlók és a tirozinkináz-gátlók, a pancreas inoperábilis neuroendokrin daganatainak második harmadik vonalbeli kezelési lehetôségei. Európában egyre gyakrabban alkalmazzák a peptidreceptorradioterápiát, aminek a pontos helyét, szerepét azonban a további vizsgálatok fogják tisztázni. neuroendokrin daganatok, terápia megválasztása, célzott kezelés, peptidreceptor-radioterápia This paper provides an overview of the latest clinical advances regarding state-of-theart treatment of neuroendocrine tumours. The first-line treatment of any localized neuroendocrine tumour is surgical removal of the tumour. The only exceptions are certain small gastric carcinoids and small, hormonally inactive pancreatic tumours associated with multiple endocrine neoplasia type I. The treatment strategies of disseminated neuroendocrine tumours should be based on a pathological diagnosis that uses the 2010 WHO classification (neuroendocrine tumours G1 and G2, neuroendocrine carcinoma G3). Debulking surgery and radiofrequency ablation can be used effectively not only as an anti-tumour treatment but also in patients with severe symptoms and hormone overproduction resistant to treatment. The use of somatostatin-analogs is considered to be standard treatment in functional neuroendocrine tumours of any origin, as well as in the anti-tumour therapy of G1/G2 small intestinal neuroendocrine tumours. For progressive G1-G2 neuroendocrine pancreatic tumours, streptozocin-based combined chemotherapy is the first-line treatment. Targeted drug therapies, such as mtor inhibitors and tyrosine kinase inhibitors are used as second- or third-line agents in patients with inoperable pancreatic neuroendocrine tumours. Peptide receptor radiotherapy is increasingly used in Europe; however, its final place amongst other therapeutic modalities remains to be investigated. neuroendocrine tumors, therapeutic options, targeted treatement, peptide receptor radiotherapy dr. TÓTH Miklós (levelezési cím/correspondence): Semmelweis Egyetem, II. Sz. Belgyógyászati Klinika/Semmelweis University, 2nd Department of Medicine; H-1088, Budapest, Szentkirályi u. 46. E-mail: totmik@bel2.sote.hu Érkezett: 2013. július 19. Elfogadva: 2013. október 28.
2 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Aneuroendokrin daganatok az összes humán daganat mintegy 5%-át képezik. Biológiai viselkedésük, diagnosztikus és terápiás lehetôségeik az egyéb hám eredetû daganatoktól oly mértékben különböznek, hogy a neuroendokrin daganatok diagnosztikus és terápiás vonatkozásai ma már a klinikai onkológia önálló ágát képezik. Az elmúlt évtized a neuroendokrin daganatok osztályozásával kapcsolatban két jelentôs változást hozott. 2010-ben a WHO a neuroendokrin daganatok osztályozásának új rendszerét léptette életbe (1). Az új rendszerben az osztályozás alapvetô elemévé vált a daganat proliferációs aktivitásának meghatározása (Ki-67, vagy más néven MIB-1-index, továbbá az oszló alakok számának meghatározása). A WHO új rendszere a neuroendokrin daganatokat fô csoportként a neuroendokrin neoplazma elnevezéssel illeti, ezzel is utalva arra, hogy valamennyi neuroendokrin daganat potenciálisan malignus. Az új rendszer a neuroendokrin daganatok öt alcsoportját határozza meg, az elsô három alcsoport besorolási alapja a daganat proliferációs aktivitása (1. táblázat). Ehhez hasonló, további nagy jelentôségû fejlemény, hogy elfogadták az emésztôrendszeri neuroendokrin daganatok szervspecifikus TNM-osztályozási és stádiumbesorolási rendszerét (gyomor, duodenum, ileum, appendix, colorectum, pancreas) (2). Mindez lehetôvé teszi a daganatos betegség prognózisának megalapozottabb becslését, a különbözô centrumok és a különbözô kezelési eljárások eredményeinek érdemi összehasonlítását. A neuroendokrin daganatok kezelési lehetôségeinek tárgyalásakor elôre kell bocsátani, hogy napjainkban ezeknek a daganatoknak a terápiájában elsôsorban a gyógyszeres kezelés lehetôségeinek bôvülése miatt ugrásszerû változásoknak lehetünk tanúi. Néhány alapelv azonban változatlan és ezeket célszerûnek tartjuk a jelen közlemény bevezetôjében rögzíteni. 1. A neuroendokrin daganatok patobiológiai sajátságainak megismerése számos új, minden korábbinál jobb szenzitivitású és specificitású laboratóriumi és képalkotó vizsgálat bevezetését eredményezte. Mindezek azonban együttesen sem pótolják a szövettani vizsgálatot, ami minden neuroendokrin daganat diagnosztikájában továbbra is nélkülözhetetlen; az aspirációs citológiai vizsgálat nem pótolja a szövettani vizsgálatot. 2. A neuroendokrin daganatok végleges gyógyításának egyetlen biztos módszere a megfelelô idôben elvégzett, kellô radikalitású sebészeti beavatkozás. 3. A neuroendokrin daganatos betegek ellátása évtizedekkel ezelôtt is multidiszciplináris feladat volt, napjainkban ennek jelentôsége még hangsúlyosabb. A neuroendokrin daganatok gyógyszeres és egyéb kezelési módozataival kapcsolatban szem elôtt kell tartani, hogy ezen az önmagában is nagyon heterogén betegségcsoporton csak három készítménnyel végeztek a daganatellenes hatás kimutatását célzó, a bizonyítékokon alapuló orvoslás korszerû kritériumainak megfelelô vizsgálatot (3 5). A továbbiakban áttekintést adunk a leggyakoribb neuroendokrin daganattípusok kezelési lehetôségeirôl. A rendelkezésünkre álló ismeretanyag és terápiás tapasztalat túlnyomó része a gastroenteropancreaticus neuroendokrin daganatokra vonatkozik, ezért a mellkasi neuroendokrin daganatokat csak jelzésszerûen említjük meg. Elsôként a limitált kiterjedésû (legfeljebb regionális nyirokcsomóáttétet adó), majd az elôrehaladott daganatos betegség (disszeminált távoli áttétek) kezelési módozatait ismertetjük. Külön alfejezetet szentelünk azon gyakoribb hormontermelô daganatoknak, amelyekben a hormontermelés ténye vagy a hormontúltermelés okozta klinikai tünetek a hormonálisan inak- 1. táblázat. Az emésztôrendszeri neuroendokrin daganatok 2010-es WHO-osztályozása (1) WHO 1. Neuroendokrin tumor, NET G1 <2% WHO 2. Neuroendokrin tumor, NET G2 2 20% WHO 3. Neuroendokrin carcinoma, NEC G3 kissejtes variáns nagysejtes variáns >20% WHO 4. Kevert adenoneuroendokrin carcinoma (MANEC) WHO 5. Hiperplasztikus és praeneoplasiás elváltozások * A proliferációs aktivitás meghatározásának módszerei: immunhisztokémia: Ki-67, MIB-1 oszló alakok számolása 10 nagy nagyítású látótérben A neuroendokrin daganat szinonimái: carcinoid (daganat), jól differenciált endokrin tumor/carcinoma A NEC szinonimái: rosszul differenciált endokrin carcinoma, magas grádusú (high grade) neuroendokrin carcinoma Proliferációs aktivitás*
T ÓTH: A NEUROENDOKRIN TUMOROK KEZELÉSÉNEK LEHETÔSÉGEI 3 2. táblázat. A gyomor neuroendokrin daganatainak beosztása (Nikou és Scherübl és munkatársai nyomán) (6, 7) Jól differenciált gyomor neuroendokrin daganat Rosszul differenciált neuroendokrin carcinoma 1-es típus 2-es típus 3-as típus 4-es típus Gyakoriság 70 80% 5 6% 14 25% 6 8% Jellemzôk kicsi (<1 2 cm), kicsi (1 2 cm), szoliter, gyakran szoliter, gyakran multiplex multiplex >2 cm kifekélyesedô, >2 cm Társulás krónikus atrófiás multiplex endokrin gastritis neoplasia 1 Parietalis sejt és kimutatható nincs nincs nincs intrinsic faktor elleni antitest Szérumgasztrinszint magas magas normális gyakran normális Gyomor-pH anacid hiperacid normális gyakran normális Áttét a fel- Scherübl (7) <10% 10 30% 50 100% 80 100% fedezéskor Nikou (6) 2 5% <10% >50% Halálozás nincs <10% 25 30% >50% tív daganatokétól eltérô kezelést tesznek szükségessé. A lokális-lokoregionális neuroendokrin daganatok kezelése Gyomor 1. ábra. 1-es típusú neuroendokrin gyomordaganat átnézeti képe. Balra: hematoxilin-eozin festés. Jobbra: kromogranin A-immunhisztokémia. A gyomornyálkahártya atrófiás, parietalis sejt nem ismerhetô fel. Fokálisan intestinalis metaplasia. A lamina propriát és a lamina muscularis mucosae-t viszonylag monomorf sejtek változó méretû csoportjaiból felépülô tumor infiltrálja; az osztódási aktivitás nem feltûnô. A tumorsejtek kromogranin A-pozitívak. A stromában kifejezett lymphoplasmocytás beszûrôdés is megfigyelhetô. A Ki-67 proliferációs aktivitás 1%-os volt, Helicobacter pylori Giemsa-festéssel sem volt azonosítható. Dr. Reiniger Lilla felvétele (Semmelweis Egyetem, I. Sz. Patológiai Intézet) A gyomor neuroendokrin daganatait rendszerint endoszkópos vizsgálat során, mintegy véletlen mellékleletként fedezik fel. Ezeknek a daganatoknak a biológiai viselkedése igen heterogén, az optimális kezelési terv kialakításához a daganat pontos klasszifikációja (2. táblázat) (6, 7) nélkülözhetetlen. Az 1-es típusú, 1 cm-nél kisebb neuroendokrin daganatok esetében rendszerint csak megfigyelés szükséges, az 1 cm-nél nagyobbaknak az eltávolítása polypectomiával vagy endoszkópos mucosectomiával történhet (8). A daganat azonban kiújulásra hajlamos, az elsô polypectomia után az átlagos tumormentes idôszak 24 hónap (9). Az 1-es típusú gyomorcarcinoid prognózisa még a recidiváló esetekben is nagyon jó, a hosszú távú túlélés közel 100% (10). Alkalmazható szomatosztatinanalóg (SSA) -kezelés is, azonban a kezelést általában élethosszig kell folytatni, mert elhagyása esetén a többnyire multifokális daganat gyorsan kiújul. Egyes vélemények szerint az 1-es típusú gyomorcarcinoidban szenvedô betegeknél célszerû antrectomiát végezni, mert így az antrectomia következtében megszûnô gasztrin-hiperszekréció mérsékli a daganatot érô trophicus hatást, rendszerint megáll a daganat növekedése (9), és így elkerülhetô az élethosszig tartó SSA-terápia. Protonpumpagátlók adása szükségtelen, ezek egyes vélemények szerint akár még fokozhatják is a daganat növekedését (1. ábra).
4 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY pontszám életkor (év) nem etnikum tünet a felfedezéskor magas 5-HIAA-ürítés magas szérum CgA (>6x) kóros májfunkció carcinoid szívbetegség daganatátmérô (cm) tumorstádium (SEER) szövettan (grade) Ki-67 index (%) májáttétek májreszekció volt-e SSA-kezelés Összpontszám ötéves túlélés valószínûsége tízéves túlélés valószínûsége A 2-es típusú neuroendokrin gyomordaganatban szenvedô beteg életkilátásait a háttérben álló gastrinoma biológiai viselkedése, illetve kezelése határozza meg. A gasztrintermelés akár sebészi, akár gyógyszeres csökkentése a 2-es típusú gyomorcarcinoid regresszióját eredményez- (het)i. A gyomor 3-as típusú neuroendokrin tumora agresszív sebészi kezelést igényel (6). Vékonybél A vékonybél neuroendokrin daganatai általában jól differenciált, G1 vagy G2 fokozatú daganatok, felismerésükkor rendszerint már regionális, gyakran távoli áttétek is kimutathatók. A vékonybél-reszekció elvégzése általában még akkor is indokolt, ha már távoli áttétek is kimutathatók (11). A betegek hosszú távú követése feltétlenül szükséges; 25 évvel az R0/R1-reszekción átesett betegeknek csak 23%-a marad tumormentes. Vékonybélre lokalizált betegség esetén az ötéves túlélés 65 75%, függetlenül a regionális nyirokcsomók kezdeti érintettségétôl. Májáttétek esetén az ötéves túlélés 18 32%-ra csökken (12). A vékonybél neuroendokrin daganatában szenvedô betegek prognózisának becslésére Modlin egy nomogramot alkotott, amelynek használatával 2. ábra. Modlin-nomogram a vékonybél eredetû neuroendokrin tumoros betegek öt- és tízéves túlélési valószínûségének a meghatározására (13) (a magyar nyelvû változat Irvin Modlin engedélyével készült) Megjegyzések, rövidítések: Az életkor folyamatos, az összes többi kategorikus változó Nem: F: nô, M: férfi Magas 5-HIAA-ürítés: referenciatartomány feletti érték Kóros májfunkció: referenciatartomány feletti bilirubin, alkalikus foszfatáz vagy gamma-glutamil-transzferáz Carcinoid szívbetegség: echokardiográfiás igazolás esetén Rosszul differenciált tumor: 0-12 pont közötti értékek; részletezve: I = jól differenciált: 0 pont, II = közepesen differenciált: 4 pont, III = rosszul differenciált: 8 pont, IV = differenciálatlan/anaplasztikus: 12 pont Májáttétek: klinikai megítélés szerint, a rendelkezésre álló leletek alapján megadható a beteg öt- és tízéves túlélésének valószínûsége (2. ábra). A rendszer összesen 15 klinikai paraméter egyenkénti vizsgálatát, pontszámokban való megjelenítését igényli (életkor, nem, etnikum, carcinoid szindróma jelenléte vagy hiánya, 5-HIAA-ürítés, CgA, májfunkció, tumorméret, invázió, áttét, szövettan, Ki-67 index, carcinoid-szívbetegség, terápia). Az így kapott, úgynevezett Modlin-összpontszám szerint jó, közepes és rossz prognózisú csoportokba sorolhatók a betegek. A betegek túlélése a jó prognózisú csoportban 15,5±4,3, a közepesben 9,7±2,5, a rossz prognózisú csoportban 6,4±1,1 év (13). Vékonybél eredetû neuroendokrin daganatokban a primer tumor és a mesenterialis nyirokcsomó-konglomerátum eltávolítása még akkor is javasolt, ha távolabbi (rendszerint máj-) áttétek is kimutathatóak. Az ilyen betegeknél elvégzett bélreszekció egyrészt növeli a túlélési idôt (egy megfigyelés szerint 4,0 évrôl 7,4 évre), másrészt csökkenti annak esélyét, hogy a késôbbi kórlefolyás során bélelzáródás vagy ischaemiás elváltozás alakuljon ki. Pancreas A pancreasban elhelyezkedô neuroendokrin daganatok esetében a primer tumor mûtéti javallatának kérdése a vékonybél eredetû neuroendokrin daganatokéhoz képest jóval összetettebb, függ a daganat pancreason belüli elhelyezkedésétôl, a daganat hormonális aktivitásától, az esetleg a háttérben álló örökletes szindrómától stb. A pancreas 2 cm-nél kisebb, hormonálisan inaktív neuroendokrin daganatainak túlnyomó többsége benignus, ezek esetében szoros ellenôrzés, az elsô évben háromhavonta, a következô két évben hathavonta történô képalkotó vizsgálat javasolható (14). A mûtét típusa az egyszerû enucleatiótól a distalis pancreasreszekción át a pancreaticoduodenalis reszekcióig (Whipple-mûtét) terjed. MEN1 (multiplex endokrin neoplasia) -szindrómában a pancreasban rendszerint nagyszámú neuroendokrin daganat helyezkedik el, a mûtéti indikáció vonatkozásában mérethatárként általánosságban ezek esetében is alkalmazható a 2 cm-es átmérô (14). Egyes általánosan nem elfogadott vélemények szerint a primer neuroendokrin pancreasdaganatok eltávolítása még akkor is indokolt, ha kiterjedt és sebészileg nem kezelhetô májáttéteket találnak a daganat felismerésekor (8). Általános az egyetértés viszont abban, hogy a G3 fokozatú neuroendokrin pancreascarcinoma esetében pancreasreszekció nem indokolt, ennek kizárása
T ÓTH: A NEUROENDOKRIN TUMOROK KEZELÉSÉNEK LEHETÔSÉGEI 5 céljából neuroendokrin daganat miatt tervezett radikális hasnyálmirigymûtét elôtt mindig szükséges a tumorból biopsziát venni (11). Speciális megfontolások az insulinomák kezelésében Inzulintermelô daganat csaknem mindig a pancreasból indul ki, egyéb szervekbôl csak irodalmi ritkaságként. Az insulinomák rendszerint kisméretû benignus daganatok (90%-uk <2 cm, 30%-uk <1 cm). 10%-uk malignus, 10%-uk multiplex, körülbelül 5%-uk MEN1 talaján alakul ki (15). Az insulinomák elsôként választandó kezelése a daganat sebészi eltávolítása. A mûtéti elôkészítés során, valamint az inoperábilis, malignus metasztatikus insulinoma eseteiben a gyógyszeres kezelés alapkészítménye a diazoxid. A pancreas többi hormontermelô daganatától eltérôen az insulinomák gyakran nem expreszszálnak szomatosztatinreceptort, és ezért az SSA-k gyakran nem megfelelô hatásúak (10). Malignus, gyógyszeres kezelésre nem reagáló metasztatikus insulinoma esetén a súlyos hypoglykaemiás rosszullétek elkerülése érdekében gyakran kényszerülünk citoreduktív sebészi beavatkozásra vagy egyéb ablatív eljárások végzésére (16). Célzott daganatellenes terápia indítása esetén diabetogén hatása miatt az everolimus választandó. Speciális megfontolások a gastrinomák kezelésében Sporadikus azaz nem MEN1-szindrómával társult betegség esetén minden beteg esetében javasolt a tapasztalt pancreassebész által végzendô hasi exploráció mérlegelése. Egyes vélemények szerint a sporadikus gastrinoma mûtéti megoldása minden betegnél még a képalkotó vizsgálatok negativitása esetén is indokolt (17). Az ENETS-ajánlás szerint a mûtét elvégzése akkor javasolt, ha nem áll fenn az életkilátásokat korlátozó egyéb társbetegség (18). A daganat lokalizációjának megfelelôen végezhetô enucleatio, distalis hasnyálmirigy-reszekció. Gastrinoma mûtétjekor szemben az insulinomákkal a feltáráshoz laparotomia elvégzése javasolt. A mûtéti megoldás elengedhetetlen eleme a duodenotomiával tájékozódni a duodenalis gastrinomák elhelyezkedésérôl. A mûtéti megoldás még annak ellenére is javasolt, hogy a mûtét hosszú távú eredményessége alacsony. Sporadikus gastrinoma esetén a mûtét után egy évvel a betegeknek csak a 60%-a gyógyult, mûtét után öt évvel pedig csak 30 35%-a. MEN1-szindrómában a daganat rendszerint multiplex, gyakori a duodenalis elhelyezkedés, ami miatt a MEN1-szindrómával társult gastrinoma sebészileg csak kevesebb mint 1%-ban gyógyítható, ezért konzervatív kezelésük elônyben részesítendô. A malignitás esélyének mérlegelésekor a daganat mérete igen fontos prognosztikai faktor: a 2 3 cm-nél nagyobb gastrinoma eltávolítása még MEN1-szindrómával való társulás esetén is javasolt. Protonpumpagátló a betegek 99%-át tünetmentessé teszi. A kezdô dózis napi 60 mg omeprazol vagy ezzel ekvivalens egyéb protonpumpagátló. H 2 -antagonisták is hatékonyak, de csak a szokásos adagok többszörösével. Az elôrehaladott neuroendokrin daganatos beteg kezelése Ablatív kezelés Citoreduktív sebészi kezelés Még az elôrehaladott, IV. stádiumú neuroendokrin daganatok esetében is helye lehet a citoreduktív sebészi kezelésnek (debulking), ha ezzel 1. súlyos, lokális kompressziós tüneteket oldunk meg, 2. a tumormassza nagy részének eltávolításával hatékonyabbá tehetjük a késôbbi gyógyszeres kezelést, 3. a gyógyszeres kezeléssel nem szüntethetô hormonális tüneteket mérsékeljük. A 2. és 3. pontokban jelzett célok elérésére akkor van reális esély, ha a tumormassza minimum 70%-ának (11), mások szerint 90%-ának (14) eltávolítása történik meg. Debulking mûtétet legtöbbször májáttétes betegeken végeznek, egy vagy két lépcsôben. Metasztatikus stádiumban debulking mûtét a betegek kevesebb mint 10%-ánál jön számításba (14). A májreszekció ellenjavallatai: G3 neuroendokrin carcinoma, a máj >75%-os érintettsége, miliaris áttétek vagy több mint négy nagy, bilobaris metasztázis, jelentôs, el nem távolítható extrahepaticus áttétek, jobbszívfél-elégtelenség, illetve ha a mûtét várható mortalitása >5% (19). Transzkatéteres artériás embolizáció, kemoembolizáció, szelektív belsô radioterápia A nem sebészi ablatív eljárások közül a transzkatéteres artériás embolizációs (TAE) és a kemoembolizációs (TACE) beavatkozásokkal kapcsolatban gyûlt össze a legnagyobb ismeretanyag. A beavatkozás lényege, hogy az arteria femoralison át felvezetett katéterrel szelektíven kanüláljuk az arteria hepatica kisebb ágait, és
6 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A doxorubicinnel történt kemoembolizáció nem hatékonyabb, mint a nem gyógyszeres embolizáció. azon keresztül megfelelô szemcseméretû anyagot (például Lipiodolt) befecskendezve embolizáljuk az ellátott területet. Az arteria hepatica dextra és sinistra ellátási területét egyszerre nem tanácsos embolizálni, ezért a teljes értékû daganatembolizáció rendszerint csak több ülésben történhet meg. Amennyiben az embolizáló anyagot elôzetesen kemoterápiás szerrel rendszerint a doxorubicin-, epirubicin-, streptozocin-, cisplatinkészítmények egyikével elegyítjük, TACE-rôl beszélünk. Egy kis betegszámot felölelô randomizált vizsgálat igazolta, hogy a doxorubicinnel történt kemoembolizáció nem hatékonyabb, mint a nem gyógyszeres embolizáció (20). A beavatkozás után gyakori az úgynevezett posztembolizációs szindróma (láz, hasi fájdalom, hányinger), ami rendszerint 24 72 órán át tart. A kezelés egyéb lehetséges szövôdményei: nagy kiterjedésû tumorelhalás, felülfertôzôdés, májtályog kialakulása, epehólyag-átfúródás, májelégtelenség, illetve hepatorenalis szindróma kialakulása (10). A beavatkozást nem végezzük G3 neuroendokrin daganatok esetén és ellenjavallt rossz májfunkció, vena portae thrombosis esetén, valamint a Whipple-mûtéten átesett betegeknél (11). Szerotonintermelô neuroendokrin daganatok esetén fennáll annak a veszélye, hogy az embolizáció carcinoid krízist indukál, ezért a beavatkozást csak SSA-kezelés alatt álló betegeken vagy SSA-profilaxisban szabad végezni (10). A fentebb leírt katéteres módszerrel szelektíve juttatunk 90 ittrium izotópot tartalmazó mikrogömböket vagy 188 réniummal konjugált Lipiodolt a májáttétekbe; a módszert ezért nevezzük szelektív belsô radioterápiának. A megfelelô méretûre kialakított mikropartikulumok megakadnak a daganat ereiben, abban nekrózist és sugárkárosodást okozva. A már kereskedelmi forgalomban is kapható anyaggal történô embolizáció hatékonysága ma még nem mérhetô fel pontosan, a kezelés viszont igen költséges (Therasphere, Sirtex, Wilmington, MA). Egyes adatok szerint a 90 ittriumos mikrogömbökkel történô kezelés akár 50-60%-os objektív tumorválaszt is eredményezhet (11, 21). Rádiófrekvenciás abláció A rádiófrekvenciás abláció (RFA) -kezelés legfontosabb indikációi a mûtéttel el nem távolítható rendszerint a máj mindkét lebenyét érintô májáttétek (10). A beavatkozás végezhetô percutan behatolással vagy laparoszkópos beavatkozás során ultrahangvezérléssel, ideálisan nem nagyszámú, 3 5 cm-nél kisebb májáttétek esetén. 4 cm-nél nagyobb áttétek esetén a daganat teljes ablálása csak ritkán sikeres. A hormonális tünetek megszüntetéséhez az áttétek legalább 90%-ának ablálása szükséges (9). Elôfordul, hogy RFA-kezeléssel egy nem operálható májáttét megkisebbedik és operálhatóvá válik (14). Külsô besugárzás A neuroendokrin daganatok külsô sugárkezelésének egyetlen indikációja a fájdalmas csontáttétek palliatív kezelése. Kivételesen sor kerülhet agyi áttétek külsô besugárzására is (10). Gyógyszeres kezelés Kemoterápia Pancreas eredetû neuroendokrin daganatban a streptozocin 5-fluorouracillal vagy doxorubicinnel kombinálva báziskezelés, irodalmi adatok szerint az objektív válasz gyakorisága 40% körüli (19). Egy 2004-ben publikált retrospektív tanulmányban a RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) szerint értékelt kezelési eredmények a következôk voltak: tumorválasz: 39%, a válasz átlagos tartama: 9,3 hónap, kétéves progressziómentes túlélés: 41%, kétéves összesített túlélés: 74% (22). A vékonybél neuroendokrin daganataiban ennél jóval ritkább (10% körüli) az objektív válasz, emiatt e daganatokban hagyományos kemoterápia csak kivételes esetben kerül alkalmazásra. Az újabb kemoterápiás készítmények közül a temozolomid is hatékony, a legtöbb tapasztalat a capecitabinnal történô kombinációval van. Capecitabin + temozolomid kezelést adnak közepesen differenciált neuroendokrin pancreasdaganatban (akár az elsô vonalban is), továbbá második vonalban (cisplatin-etoposid után) rosszul differenciált endokrin carcinomában (23). A hasnyálmirigy eredetû neuroendokrin daganatokban gyakran nem expresszálódik a metilguanin- DNS-metiltranszferáz (MGMT), ezek jobban reagálnak temozolomidkezelésre. Kemoterápia indokolt minden neuroendokrin carcinomás (G3) beteg esetében, az elsô választandó kombináció az etoposid-vincristin (19). Szomatosztatinanalógok A szomatosztatinanalógokat (SSA) 25 éve alkalmazzuk a neuroendokrin daganatok kezelésében. A klinikai tapasztalat a kezdetektôl fogva egyértelmûvé tette, hogy a hormontúltermeléssel összefüggô tüneteket az SSA-kezelés igen jól be-
T ÓTH: A NEUROENDOKRIN TUMOROK KEZELÉSÉNEK LEHETÔSÉGEI 7 folyásolja, gyakran megszünteti. Standard dózisú SSA-kezeléssel a neuroendokrin daganatok okozta hormonális tünetek az esetek 2/3-ában javulnak vagy megszûnnek, a betegek 79%-ában a daganatos betegség stabilizálódik, remisszió azonban csak ritkán fordul elô. Ma két, tartós hatású SSA-készítmény áll rendelkezésünkre. Az octreotidot négyhetente, intramuscularisan adjuk, 20 30 mg dózisban, a lanreotidot szintén négyhetente, subcutan adjuk, 90 120 mg adagban (19). A standard dózisú SSA nem kellô hatásossága esetén a havi dózis vagy az adagolási gyakoriság emelhetô. Számos in vitro, illetve egyéb preklinikai vizsgálat utalt arra, hogy az SSA-kezelésnek daganatellenes hatása is lehet, azonban a humán klinikai adatokra 2009-ig kellett várni (4). Ekkor közölték a neuroendokrin daganatos betegeken végzett elsô placebokontrollált klinikai tanulmány, a PROMID vizsgálat eredményeit (4). Ebben igazolást nyert, hogy a vékonybél jól differenciált neuroendokrin daganatában szenvedô, májáttétes betegek esetében a havonta adott 30 mg octreotid LAR (long-acting repeatable) -kezelés tumornövekedést gátló hatással bír. A progreszsziómentes túlélés az aktív csoportban 14,3 hónap, a placebocsoportban hat hónap volt. A vizsgálat fontos megállapításai közé tartozik: 1. az octreotid a hormontermelô és a hormonálisan inaktív neuroendokrin vékonybéltumorokban egyformán hatékony; az octreotid hatása kedvezôbb azoknál a betegeknél, akiknek 2. a primer tumorát eltávolították, és 3. akiknél a vizsgálat kezdetén a máj tumoros infiltrációja 10%-nál kisebb volt. A tartós lanreotidkezelés antiproliferatív hatásának felmérését célzó CLARINET vizsgálat eredményei 2013-ban várhatók. A hormonszekréció gátlása céljából indított SSA-kezelésnek nem elôfeltétele a szomatosztatinreceptor-szcintigráfia (SSRS) elvégzése, illetve annak pozitív eredménye. Nagy tumortömeggel járó betegség esetén daganatnövekedés gátlása céljából azonban csak akkor adunk SSA-t, ha az SSRS pozitív. Metasztatikus G3 neuroendokrin carcinomában daganatnövekedés gátlása céljából nem adunk SSA-t. Sikeresen operált (R0/R1 reszekció) G1 G2 neuroendokrin daganatos betegek SSA-kezelésére nincs adat, SSA-t adjuvánsan nem adunk (19). A pasireotid egy új típusú SSA, ami az octreotid hatásmechanizmusától abban különbözik, hogy az octreotidtól eltérôen nagy affinitással kötôdik az 5-ös típusú szomatosztatinreceptorokhoz is (SSTR5). A pasireotid ezen tulajdonsága miatt várhatóan jó terápiás effektussal lesz alkalmazható mindazon daganatokban, amelyek SSTR2-t nem, vagy csak kis denzitásban fejeznek ki, viszont nagy a sejtfelszíni SSTR5- sûrûségük. A pasireotidot elsôként a hypophysis ACTH-termelô daganatainak kezelésére törzskönyvezték (24), de ígéretes vizsgálatok folynak acromegalia és gastrointestinalis neuroendokrin daganatok területén is. A gyomor-bél rendszeri neuroendokrin daganatok hatékonyságát elsôként olyan carcinoid szindrómás betegeken vizsgálták, akiknek a carcinoid szindrómája octreotidra rezisztens volt. Ezen betegek 27%-ánál napi kétszeri, 600 900 μg pasireotid subcutan adásával mind a hasmenést, mind pedig a flusht sikerült megszüntetni (25). Exokrin pancreaselégtelenség SSA-kezelés következményeként elôfordul, az enzimpótlás szükségességét minden, SSA-val kezelt beteg esetében mérlegelni kell. Interferonkezelés Az interferonkezelés antiproliferatív hatása egyértelmû, mellékhatásai gyakoribbak, mint az SSA-ké. SSA-ra rezisztens hormonális tünetek, továbbá SSA mellett progrediáló daganatok esetén érdemes kiegészíteni az SSA-t interferonnal. Az α-interferon adagja hetente 3 5 alkalommal napi 1,5 5,0 ME, egy másik ajánlás szerint hetente 3 7 napon át 3 6 ME. A dózis addig emelendô, amíg a fehérvérsejtszám 3,0 G/l alá nem csökken. Rendszerint jobban tolerálják a betegek, ha lefekvés elôtt adják be az interferont (12). A neuroendokrin daganatok kezelésére még nem törzskönyvezett pegilált interferon-α adagja hetente egyszer 80 150 μg (19). Neuroendokrin daganatos betegnél érdemes az interferonkezelést alkalmazni, ha 1. lassan progrediáló G1 daganatról van szó, 2. az SSRS negatív. Érdemes interferonnal kiegészíteni a korábban elkezdett SSA-kezelést, ha amellett 1. a daganat progrediál, vagy 2. a hormonális tünetek nem kellôen uralhatók (19). Everolimus A neuroendokrin daganatokban az mtor jelátviteli út rendkívül fontos, ezt bizonyítja az mtor-gátlók sikeres alkalmazása is. A neuroendokrin daganatok közül elsôként a pancreas eredetûekben igazolták az everolimus hatékonyságát, törzskönyvi engedéllyel ebben az indikációban rendelkezik. Az everolimus a progreszsziómentes túlélést 6,4 hónappal növelte meg a placebocsoporthoz képest, azonban ma még nem ismert, hogy a teljes túlélést miként befolyásolja (3). Az everolimus leggyakoribb mellékhatásai: stomatitis (64%), bôrkiütés (49%), hasmenés Csak három készítménnyel végeztek a daganatellenes hatás kimutatását célzó, a bizonyítékokon alapuló orvoslás kritériumainak megfelelô vizsgálatot.
8 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A carcinoid szindróma kezelésében az SSA-k hatékonysága minden korábbi gyógyszeres kezelést felülmúl. (34%). Az everolimus emeli a vércukorszintet, diabetes mellitust okozhat, ezen mellékhatása metasztatikus insulinoma kezelésében kihasználható. Az everolimusnak a gyógyszerszedés felfüggesztését szükségessé tevô súlyosabb (3 4. fokozatú) mellékhatásai: stomatitis (7%), anaemia (6%), hyperglykaemia (5%). Octreotid egyidejû alkalmazása szinergista módon fokozza az everolimus hatását. Mai ismereteink szerint az everolimus a jól differenciált neuroendokrin pancreasdaganatok második harmadik vonalbeli kezelésében alkalmazandó. Más gyógyszerekkel való együttadását vizsgálják, különösen ígéretesnek tûnik az SSA-kkal történô kombinálása (26). Sunitinib A neuroendokrin daganatok igen jellemzô sajátossága a daganat kifejezett erezettsége és a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) és receptorának (VEGFR) expressziója. A pancreas neuroendokrin daganatai kifejezett PDGFR- (thrombocyta eredetû növekedésifaktor-receptor-), ôssejtfaktorreceptor- (c-kit-), VEGFR-2- és VEGFR-3-expressziót mutatnak. A sunitinib az úgynevezett kombinált tirozinkináz-gátlók közé tartozik, mert gátolja a VEGF- és a PDGF-receptorokat is. Neuroendokrin daganatok kezelésére mindmáig egyedül a hasnyálmirigy eredetûekre törzskönyvezték a sunitinibet (5). A sunitinibnek pancreas neuroendokrin daganataira való törzskönyvezését megalapozó placebokontrollált vizsgálatot összesen 171, jól differenciált neuroendokrin pancreasdaganatban szenvedô betegen folytatták le (5). A betegek túlnyomó többségét korábban mûtötték, 2/3 részük megelôzô kemoterápiában is részesült. A neuroendokrin pancreasdaganat a betegek felében hormonálisan inaktív volt. A hormonálisan aktív daganatban szenvedôk a vizsgálat során kaphattak SSA-t. A vizsgálatban a kezdô dózis napi 1 37,5 mg volt, ami mellékhatás esetén napi 25 mg-ra csökkenthetô, illetve nem kellô hatékonyság esetén 50 mg-ra emelhetô volt. A vizsgálatot a RECIST rendszer szerinti elsô progresszióig folytatták. A progressziómentes túlélés a sunitinibcsoportban 11,4 hónap, a placeboágon 5,5 hónap volt (p<0,001). Objektív tumorválaszt (remisszió) a betegek <10%-ában találtak. Ma még nem ismert, hogy az összesített túlélést miként befolyásolja a sunitinib alkalmazása. A sunitinib leggyakoribb mellékhatásai: hasmenés (59%), hányinger (45%), gyengeség (34%), hányás (34%) (5). A jelenlegi ajánlások szerint a sunitinib a pancreas jól differenciált neuroendokrin daganatainak második harmadik vonalbeli kezelésére alkalmazandó (18). A carcinoid szindróma és carcinoid krízis kezelése A carcinoid szindróma kezelésében az SSA-k hatékonysága minden korábbi gyógyszeres kezelést felülmúl. Az octreotid a betegek 80%-ában lényegesen javítja, 59%-ában megelôzi a flusht, 32%-ában teljesen megszünteti a hasmenést. Elôfordul, hogy néhány évi kezelés után az octreotiddal szemben rezisztencia alakul ki. A lanreotid terápiás alkalmazása során az octreotidhoz hasonlóan kedvezôek a tapasztalatok. Interferonkezelés mérlegelendô, ha az SSAkezelésre a beteg nem reagál megfelelôen vagy a szomatosztatinterápia során a beteg a kezelésre refrakterré válik. Az interferon SSA-kkal jól kombinálható. Egy közelmúltban megjelent nagy vizsgálat szerint az octreotidra (már) nem reagáló carcinoid szindrómás betegek jelentôs része pasireotiddal jól kezelhetô (25). SSA az elsôként választandó készítmény a carcinoid krízis kezelésében is (100 500 μg octreotid intravénás bolusban, majd lassú infúzióban, vagy napi 4 6 alkalommal subcutan). Carcinoid krízis veszélyével fenyegetô tervezett beavatkozás elôtt megelôzés céljából két héten át napi 3 100 μg subcutan octreotid adandó, amennyiben ennél rövidebb idô áll csak rendelkezésre: két napon át napi 3 4 200 250 μg a javasolt adag. Ezen elôkészítés mellett a mûtét elôtt és alatt octreotidot tartalmazó lassú cseppinfúzió adása javasolt (500 μg octreotid/500 ml sóinfúzió, 50 μg/h sebességgel). A mûtét során fellépô bronchospasmus esetén β-receptor-agonista és theophyllinszármazékok adása tilos; ilyen esetekben kiegészítô octreotid, valamint glükokortikoid adása javasolt (27). Vazopresszor aminok és vazopresszin a tumorból szerotoninkiáramlást provokálhatnak, ezért ezeknek a szereknek az adása csak SSA-val elôkezelt beteg esetében javasolt (28). Peptidreceptor-radioterápia A peptidreceptor-radioterápiának (PRRT) alapja az a megfigyelés, hogy a neuroendokrin daganatok sejtjeinek felszínén nagy számban fejezôdnek ki specifikus peptidreceptorok. A terápiás felhasználhatóság szempontjából ezen receptorok közül napjainkban a legnagyobb jelentôséggel a szomatosztatinreceptorok bírnak. A radioaktív izotóppal jelzett SSA kapcsolódik a sejtfelszíni szomatosztatinreceptorhoz, majd a re-
T ÓTH: A NEUROENDOKRIN TUMOROK KEZELÉSÉNEK LEHETÔSÉGEI 9 3. táblázat. Szemikvantitatív skála a neuroendokrin daganatokban expresszálódó szomatosztatinreceptor-sûrûség jellemzésére szomatosztatinreceptor-szcintigráfia során (Krenning-skála) (29) 0. Nincs felvétel az ismert tumoros laesió(k)ban. 1. Gyenge/bizonytalan felvétel az ismert tumoros laesió(k)ban. 2. Egyértelmû, de a májhoz viszonyítva kevésbé intenzív, vagy azzal megegyezô intenzitású izotópfelvétel. 3. A daganat radionuklid-felvétele intenzívebb, mint a májé. 4. Intenzív radionuklid-felvétel látható az ismert áttétekben is. ceptor-ligand komplex bekerül a sejt citoplazmájába (internalizáció). A neuroendokrin daganatok PRRT-kezelésének a legfontosabb elôfeltétele a szomatosztatinreceptorok megfelelô mértékû expressziója a daganatban. Az expresszió mértékét a szomatosztatinreceptor-szcintigráfia (például Octreoscan) során nyert felvételeken ítéljük meg, az ötlépcsôs szemikvantitív Krenning-skála szerint (3. táblázat) (29). Napjainkban kezelés céljából az octreotid különbözô származékait használjuk (DOTATOC, DOTATATE, DOTANOC stb.). A radioaktív készítményt infúzióban kapja meg a beteg. A PRRT fejlesztésében nagy elôrelépést az SSA-nak egy kelátorhoz (tetraazaciklododekántetraacetecetsav DOTA) való kötése jelentette. Az utóbbi alkalmas fémionok stabil megkötésére. A szomatosztatinreceptor-radioterápiát β-sugárzó izotóp ittriummal ( 90 Y) vagy β-γ sugárzó izotóp lutéciummal ( 177 Lu) jelzett octreotidszármazékokkal végzik. Az 90 Y és a 177 Lu által kibocsátott sugárzás közötti fizikai különbség a terápiában is kihasználható: az 90 Y okozta sugárzás energiája és így hatósugara nagyobb a 177 Lu-énál (30). Az 90 Y-mal jelzett radioligand feltehetôen alkalmasabb nagyobb méretû daganatos gócok kezelésére. Matematikai számítások szerint a 177 Lu optimálisan 2 mm átmérôjû, míg az 90 Y 34 mm átmérôjû daganatban alkalmazható (31). A felhasznált izotóptól és az alkalmazott szomatosztatinanalógtól függôen számos radiofarmakon áll rendelkezésre, ezek közül napjainkban legtöbbször az 90 Y-DOTATOC-ot és a 177 Lu-DOTATATE-ot használják a nagy európai centrumok (Rotterdam, Uppsala, Berlin, Basel, Milánó, Krakkó). A PRRT-kezelés elôfeltételeit és ellenjavallatait a 4. táblázatban mutatjuk be. A kezelés abszolút elôfeltétele, hogy megelôzôen igazolni kell, hogy a daganat szomatosztatinreceptorokat kellô mennyiségben expresszál, amit a daganat és a máj, valamint a vese egymáshoz viszonyított felvétele alapján ítélünk meg (Krenning-skála). A szomatosztatinreceptor expressziójának kritériumai szerint a metasztatikus neuroendokrin daganatos betegek 33 75%-a alkalmas PRRTkezelésre (33). Az SSA-kezelést a tervezett kezelés elôtt négy héttel, a rövid hatású SSA-készítményt egy nappal, az interferont egy héttel, a peginterferont pedig két héttel kell elhagyni. Két kezelés között minimum hat hétnek kell eltelni. A peptidreceptor-radioterápia hatékonysága Bár az elsô PRRT-kezelések Európában már az 1990-es évek elején elindultak, a tényeken alapuló orvoslás követelményei szerint értékelt hatékonysága még napjainkban sem ismert. Az eddig közölt tanulmányok többnyire 100 alatti kontrollcsoport nélküli kezelt betegrôl számolnak be. A PRRT-kezelés eredménye a leggyakrabban abban mutatkozik meg, hogy az addig progrediáló betegség stabilizálódik. Úgynevezett minor válasz igazolható a betegek 12 26%-ában, parciális remisszió 9 29%-ban. A teljes remiszszió ritka (2 6%). A betegek 9 20%-ában a kezelés ellenére a daganat változatlanul progrediál (34). A rotterdami munkacsoport tapasztalata szerint a 177 Lu-DOTATATE-tal kezelt betegek progressziómentes átlagos túlélése 40 hónap. Úgynevezett történelmi kontrollokkal történô összehasonlítás szerint a kezelés nyújtotta túlélési elôny akár 40 72 hónap is lehet (35). Uppsalában jelenleg leggyakrabban a 177 Lu- DOTA-octreotat kezelést alkalmazzák. Kétszázhuszonkilenc beteget összesen 842 alkalommal kezeltek. Száznyolcvanöt beteg átlagosan 13 hónapos (2 57 hónap) követési adatai szerint a kezelési eredmények: komplett remisszió: 1%, parciális remisszió: 31%, minor válasz: 11%, stabil betegség: 54%, progresszív betegség: 11%. Egy Baselbôl származó, 2012-ben megjelent közlemény szerint az 90 Y-DOTATOC és 177 Lu- DOTATOC-kal történô kombinált kezelés hosszabb túlélést biztosított, mint a 90 Y- DOTATOC kezelés önmagában (5,51 versus 3,96 év) (36). A PRRT-kezelések hatékonyságának felmérését célzó elsô prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatot Európában indították 2012-ben, az elsô eredmények 2014-re, a vizsgálat végleges kiértékelése 2017-re várható (ClinicalTrials.gov, NCT01578239, NETTER-1 vizsgálat). PRRT- Egyelôre be sem látható perspektíva rejlik a PRRT továbbfejlesztésében.
10 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 4. táblázat. A peptidreceptor-radioterápia (PRRT) elôfeltételei és ellenjavallatai (32) A PRRT-kezelés elôfeltételei A PRRT-kezelés ellenjavallatai 1. A beteg várható élettartama minimum 3 6 hónap. 1. Terhesség és szoptatás 2. Octreoscan-vizsgálat során a Krenning-skálán mért 3. Csontvelô- és/vagy veseelégtelenség, hepatopathia minimum 3. fokozatú felvétel, ideálisan minden ismert hemoglobin <100 g/l, fehérvérsejt <3,0 G/l, daganatos gócban (10), más szóval a daganat radioligand neutrophil granulocyta <1,5 G/l felvétele eléri vagy meghaladja a májban észlelt intenzitást. szérumkreatinin >110 μmol/l, GFR <50 ml/sec A rotterdami központban már a Krenning 2-es fokozatú szérumbilirubin <40 μmol/l, GOT és GPT <5 daganatokat is kezelik. a referenciatartomány felsô határának 3. Saját magát 24 órán át ellátni képes, kontinens beteg 2. Mûtéti eltávolításra vagy rádiófrekvenciás ablációra (Karnofsky-index 50) alkalmas daganat 4. Masszív tumoros májinfiltráció, igen intenzív felvétel az Octreoscan-felvételen (májelégtelenség veszélye!) vel és nagy dózisú octreotiddal kezelt betegcsoportok kezelési eredményeit fogják összehasonlítani. A PRRT-kezelés különösen ajánlható az olyan betegeknek, akiknek extrahepaticus áttétjeik (is) vannak. Egyéb, igazoltan hatékony gyógyszeres kezelési lehetôség hiányában akár elsô-/másodvonalbeli kezelésként is ajánlható a bronchopulmonalis eredetû neuroendokrin daganatos betegeknek, a neuroendokrin gyomor- és rectumdaganatban szenvedôknek, a vékonybél eredetû neuroendokrin daganatos betegek közül pedig azoknak, akik SSA + interferon kezelés mellett progrediálnak. Napjainkban legtöbbször a 177 Lu- DOTA-octreotat kezelést alkalmazzák, rutinszerûen négy, ritkán ennél több, akár nyolc ciklusban is. A peptidreceptor-radioterápia mellékhatásai A PRRT-kezelés akut mellékhatásaként hányinger (25%), ritkábban hányás (10%) fordul elô. A PRRT klinikailag legfontosabb mellékhatása a vesefunkció beszûkülése, súlyosabb esetben veseelégtelenség kialakulása (31), aminek kivédése céljából a radiofarmakon beadásával egy idôben pozitívan töltött aminosavakat (arginin, lizin) tartalmazó infúziót is kap a beteg. Hematológiai mellékhatások: jelentkezhet átmeneti csontvelôdepresszió, ami rendszerint enyhe és spontán szûnik. Súlyos hematológiai szövôdmény igen ritka: myelodysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia. Az SSA-komponens miatt ritkán endokrin tünetek jelentkeznek. 131 I-MIBG izotópkezelés, radionuklid-terápia Azok a neuroendokrin daganatok, amelyek a meta-jódbenzil-guanidint (MIBG) felveszik, 123 jóddal vagy 131 jóddal jelzett MIBG-vel célzottan besugarazhatók. A kezelés 3 6 havonta ismételhetô. Ismételt kezeléseket követôen 40 60%-os a tumorválasz gyakorisága. Legfontosabb mellékhatás a myelosuppressio, amelynek kialakulása és súlyossága az egyéni érzékenységtôl és az alkalmazott izotóp kumulatív dózisától is függ. Májtranszplantáció metasztatikus neuroendokrin daganatok kezelésében Neuroendokrin daganat áttétei miatt májtranszplantációra napjainkban a világ bármely májtranszplantációs központjában csak kivételesen kerül sor (<1%). Ennek okai: 1. a metasztatikus neuroendokrin daganatos betegség viszonylag lassúbb kórlefolyásával szembe kell állítani a májtranszplantáció 10 20%-os mortalitását, 2. neuroendokrin daganatos betegeknél végzett májtranszplantációt követôen öt évvel a daganatos betegség a betegek 76%-ában kiújul, az ötéves túlélés rendszerint 50% alatti (10). A neuroendokrin daganatos betegek májtranszplantációjának indikációs területét a fenti okok miatt precízen nehéz meghatározni, az alábbi szempontok fogódzót adhatnak a megfelelô betegek kiválasztásához (19, 37). 1. Valamennyi szóba jövô gyógyszeres kezelési lehetôség alkalmazásra került és eredménytelennek bizonyult. 2. A májáttétek reszekcióra nem alkalmasak. 3. A primer daganat eltávolítása több mint egy évvel ezelôtt megtörtént. 4. Nincs kimutatható extrahepaticus daganatáttét. 5. A daganatos betegség legalább egy éve stabil. A fenti ajánlásnak különösen a 4. pontja kritikus, mert nincs egyértelmûen meghatározva, hogy milyen képalkotó vizsgálat alkalmazása szükséges az extrahepaticus daganat kizárásához. Az extrahepaticus érintettség hiányának elfogad-
T ÓTH: A NEUROENDOKRIN TUMOROK KEZELÉSÉNEK LEHETÔSÉGEI 11 ható igazolásához az Octreoscan negativitását sokan nem fogadják el, 68 Ga-DOTATOC-ot vagy 18 fluoro-dopa PET-CT-t tartanak szükségesnek (19). Rosszabb prognózisuk miatt nem célszerû transzplantálni a magas proliferációs aktivitású daganattal bíró, továbbá a pancreaskiindulású daganatos betegeket (10). Neuroendokrin bronchopulmonalis és thymusdaganatok A mellkasból kiinduló neuroendokrin daganatok WHO patológiai osztályozásának alapja a mitózisok számának és a tumornekrózis jelenlétének megítélése. Ezek alapján három kategóriát különítünk el: 1. carcinoid daganat, 2. atípusos carcinoid daganat, 3. neuroendokrin carcinoma (kissejtes, nagysejtes). A 2010-es TNM-osztályozás már tartalmazza a bronchopulmonalis neuroendokrin daganatok stádiumbeosztását is. A mellkasi neuroendokrin daganatok kezelésére vonatkozóan jóval kevesebb evidenciával rendelkezünk, mint a gastrointestinalis eredetûekre vonatkozóan. A reszekálható jól differenciált daganatok sebészileg kezelendôk. Az elôrehaladott bronchopulmonalis neuroendokrin daganatok kezelésére vonatkozóan klinikai gyógyszervizsgálatok mindmáig nem történtek, az idevonatkozó ajánlások a gastroenteropancreaticus rendszer neuroendokrin daganatai kezelésére vonatkozó elvek extrapolációi. Ezen ajánlások szerint ezen daganatokkal szemben igazoltan hatékony kemoterápia nem létezik, a szomatosztatinanalógok önmagukban vagy interferonnal kombinálva racionális választásnak tûnnek. A szomatosztatinreceptor-alapú PRRT szintén kézenfekvô terápiás választás (28). Az egyes terápiás eljárások optimális sorrendjének meghatározása A neuroendokrin daganatok kezelésére szolgáló sebészi, intervenciós radiológiai módszerek, gyógyszeres és radioterápiás kezelési lehetôségek örvendetes gyarapodása napjainkban nemritkán komoly terápiás dilemma elé állítja még a neuroendokrin daganatos betegeket kezelô szakembereket is. Az új kezelési módozatokat rend- 5. táblázat. Szempontok a neuroendokrin daganatok elsô vonalbeli terápiájának megválasztásához. ENETS irányelv, 2012 (19) Készítmény Hormonális aktivitás WHO-fokozat Primer tumor SSTR-státus Egyéb szempont és speciális megfontolás octreotid + G1 vékonybél + kis tumortömeg lanreotid + G1 + daganatellenes hatás placebokontrollált vizsgálata folyamatban STZ+5-FU ± G1 G2 pancreas mindegy 3 6 hónap alatt is progresszió, nagy tumortömeg, tünetes beteg TEM+CAP ± G2 pancreas mindegy 3 6 hónap alatt is progresszió, nagy tumortömeg, tünetes beteg STZ-alapú kezelés ellenjavallt everolimus ± G1 G2 pancreas mindegy insulinoma; kemoterápia ellenjavallt sunitinib ± G1 G2 pancreas mindegy kemoterápia ellenjavallt PRRT ± G1 G2 tetszôleges + elôrehaladott és/vagy extrahepaticus betegség, a tumortömeg nem túl nagy, intenzív izotópfelvétel az Octreoscanen, limitált, de inoperábilis daganat, ha megkisebbítése esetén mûthetô Cisplatin + ± G3 tetszôleges ± minden neuroendokrin etoposid carcinoma (G3) STZ: streptozotocin, 5-FU: 5-fluorouracil, TEM + CAP: temozolomid + capecitabin, SSTR: szomatosztatinreceptor, ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society
12 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY WHO 1-es fokozat KI-67 <2% KI-67 5% (pnet) SSA interferon everolimus PRRT kombináció WHO 2-es fokozat KI-67 <2 20% KI-67 5 20% (pnet) strepozocin+5-fu everolimus sunitinib temozolomid± capecitabin PRRT KI-67 21 55% temozolomid ± capecitabin + bevacizumab (FOLFOX FOLFIRI) hormontermelô daganat esetén + SSA WHO 3-as fokozat KI-67 >20% KI-67 >55% Cis-/carboplatin + etoposid 3. ábra. Metasztatikus neuroendokrin daganatok gyógyszeres kezelési algoritmusa az Uppsalai Egyetem Neuroendokrin Tumor Centrumában (Öberg, 2012) 5-FU: 5-fluorouracil, PRRT: peptidreceptor-radioterápia, SSA: szomatosztatinanalóg szerint a már bizonyított kezelési eljárásokra nem reagáló, progrediáló daganatos betegeken tesztelik. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei nem jelentik automatikusan azt, hogy egy vadonatúj készítmény birtokában egy régóta bizonyított terápiás módozatot átugorhatunk vagy kihagyhatunk. Ma nem rendelkezünk egyetlen olyan módszerrel vagy készítménnyel sem, amelyik a disszeminált neuroendokrin daganatos betegség végleges gyógyulását eredményezné, a betegség elôbb-utóbb bekövetkezô progressziója esetén nagy valószínûséggel más terápiás módozatok, illetve készítmények használatára fogunk szorulni. Az elsô, másod- vagy harmadvonalban alkalmazott módozatok, gyógyszerek optimális sorrendjének meghatározása klinikai vizsgálatok sorozatát igényli, ezek a vizsgálatok éppen, hogy csak elkezdôdtek. Addig, amíg ezek a vizsgálatok érdemi információt nem nyújtanak az elsô, másod- és harmadvonalbeli terápiák megválasztásához, nemzetközi szakértôi testületek ajánlásai segítik a terápia sorrendjének a megválasztását. Példaként az ENETS 2012-es ajánlását (19) (5. táblázat), valamint az uppsalai neuroendokrin tumorközpont 2012-es kezelési algoritmusát mutatjuk be (3. ábra). A személyre szabott kezelés lehetôségei A neuroendokrin daganatok rendkívüli heterogenitása ma még csak részlegesen és esetlegesen jelenik meg a terápia megválasztásában és módosításában. Napjainkban a gyógyszeres kezelés megválasztása során leggyakrabban a következô tényezôkre vagyunk tekintettel: kiindulás szerv, szövettani differenciáltság, proliferációs index, hormontermelés sajátságai. A daganatellenes kezelés még hatékonyabb individualizálására napjainkban az alábbi lehetôségek körvonalazódnak: 1. Az alkalmazott kezelésre adott korai kromogranin A-, illetve neuronspecifikus enolázválasz elôre jelzi a terápia sikerét kemoterápiás, az SSA- és az everolimuskezelés során egyaránt (38). Ezek a vizsgálatok amennyiben további megerôsítést nyernek elôrevetítenek egy olyan gyakorlatot, amelyben a tumorválasz korai megítélését a megfelelô tumormarkerek változására lehet alapozni, és nem kell megvárni a képalkotó vizsgálatokkal csak lassabban kimutatható eredményt. 2. Több vizsgálat utal arra, hogy egy, az alkiláló szereket inaktiváló enzim, a metilguanin-dnsmetiltranszferáz (MGMT) expressziója korrelál a temozolomidkezelésre adott válasszal: hiányzó vagy alacsony MGMT-expresszió esetén a temozolomid jóval hatékonyabb (39). 3. Az mtor-útvonallal kapcsolatos egyes elemek (PTEN, TSC2) vizsgálata elôsegítheti azoknak a betegeknek a kiválasztását, akik everolimuskezelésre várhatóan különösen jól reagálnak (40). 6. táblázat. A neuroendokrin daganatok jelenlegi és jövôbeli célzott molekuláris kezelési lehetôségei. (Frilling nyomán, módosítva)(8) Szomatosztatinreceptor-gátlók octreotid, lanreotid, pasireotid Angiogenezis-inhibitorok VEGF elleni monoklonális antitest bevacizumab tirozinkináz-gátlók sunitinib, sorafenib, pazopanib, imatinib, vatalanib egyéb készítmények thalidomid Jelátviteli utak gátlása PIK-3/Akt/mTOR útvonal gátlása everolimus, temsirolimus inzulinszerû növekedési faktor receptorának gátlása cixutumumab dalotuzumab epidermalis növekedési faktor receptor gátlása gefitinib Immunmodulátorok interferon-α Proteoszómainhibitorok bortezomib
T ÓTH: A NEUROENDOKRIN TUMOROK KEZELÉSÉNEK LEHETÔSÉGEI 13 4. Számos új gyógyszerrel folynak ígéretes vizsgálatok, amelyek a késôbbiekben várhatóan tovább bôvítik a neuroendokrin daganatos betegek személyre szabott kezelését (6. táblázat). 5. Egyelôre be sem látható perspektíva rejlik a PRRT továbbfejlesztésében: a sejtfelszínen expresszálódó receptorok, a receptorokhoz kötôdô ligandok és a ligandokhoz köthetô, különbözô sugárfizikai tulajdonságokkal bíró izotópok nagyszámú kombinációi a személyre szabott gyógykezelés további lehetséges irányait jelölik ki számunkra. Irodalom 1. Bosman FT, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. WHO classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2010. p. 417. 2. Sobin L, Gospdarowicz M, Wittekind C (editors). TNM Classification of malignant tumours. 7th ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2009. 3. Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. The New England Journal of Medicine 2011;364(6):514-23. PubMed PMID: 21306238. 4. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009;27(28):4656-63. PubMed PMID: 19704057. 5. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. The New England Journal of Medicine 2011;364(6):501-13. PubMed PMID: 21306237. 6. Nikou GC, Angelopoulos TP. Current concepts on gastric carcinoid tumors. Gastroenterology research and practice 2012;2012:287825. PubMed PMID: 23316222. Pubmed Central PMCID: 3534241. 7. Scherubl H, Cadiot G, Jensen RT, Rosch T, Stolzel U, Kloppel G. Neuroendocrine tumors of the stomach (gastric carcinoids) are on the rise: small tumors, small problems? Endoscopy 2010;42(8):664-71. PubMed PMID: 20669078. 8. Frilling A, Akerstrom G, Falconi M, Pavel M, Ramos J, Kidd M, et al. Neuroendocrine tumor disease: an evolving landscape. Endocrine-related cancer 2012;19(5):R163-85. PubMed PMID: 22645227. 9. Delle Fave G, Kwekkeboom DJ, Van Cutsem E, Rindi G, Kos-Kudla B, Knigge U, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms. Neuroendocrinology 2012;95(2):74-87. PubMed PMID: 22262004. 10. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, Bax N, Breen DJ, Caplin ME, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut 2012;61(1):6-32. PubMed PMID: 22052063. Pubmed Central PMCID: 3280861. 11. Oberg K, Knigge U, Kwekkeboom D, Perren A, Group EGW. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO. 2012;23(Suppl 7):vii124-30. PubMed PMID: 22997445. 12. Eriksson B, Kloppel G, Krenning E, Ahlman H, Plockinger U, Wiedenmann B, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma. Neuroendocrinology 2008;87(1):8-19. PubMed PMID: 18097129. 13. Modlin IM, Gustafsson BI, Pavel M, Svejda B, Lawrence B, Kidd M. A nomogram to assess small-intestinal neuroendocrine tumor ( carcinoid ) survival. Neuroendocrinology 2010;92(3):143-57. PubMed PMID: 20733279. 14. Falconi M, Bartsch DK, Eriksson B, Kloppel G, Lopes JM, O Connor JM, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors. Neuroendocrinology 2012;95(2):120-34. PubMed PMID: 22261872. 15. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocrine reviews 2004;25(3):458-511. PubMed PMID: 15180952. 16. Otto AI, Marschalko M, Zalatnai A, Toth M, Kovacs J, Harsing J, et al. Glucagon cell adenomatosis: a new entity associated with necrolytic migratory erythema and glucagonoma syndrome. Journal of the American Academy of Dermatology 2011;65(2):458-9. PubMed PMID: 21763589. 17. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR, Jensen RT. Value of surgery in patients with negative imaging and sporadic Zollinger-Ellison syndrome. Annals of surgery 2012;256 (3):509-17. PubMed PMID: 22868363. Pubmed Central PMCID: 3477644. 18. Jensen RT, Cadiot G, Brandi ML, de Herder WW, Kaltsas G, Komminoth P, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology 2012;95(2):98-119. PubMed PMID: 22261919. 19. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, Krenning E, Oberg K, Steinmuller T, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012;95(2):157-76. PubMed PMID: 22262022. 20. Maire F, Lombard-Bohas C, O Toole D, Vullierme MP, Rebours V, Couvelard A, et al. Hepatic arterial embolization versus chemoembolization in the treatment of liver metastases from well-differentiated midgut endocrine tumors: a prospective randomized study. Neuroendocrinology 2012;96(4):294-300. PubMed PMID: 22507901. 21. Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, Coldwell D, Nutting C, Carter D, et al. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients. American journal of clinical oncology 2008;31(3):271-9. PubMed PMID: 18525307. 22. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, Wolff R, Evans DB, Lozano R, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2004;22(23):4762-71. PubMed PMID: 15570077. 23. Welin S, Sorbye H, Sebjornsen S, Knappskog S, Busch C, Oberg K. Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after
14 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY progression on first-line chemotherapy. Cancer 2011; 117(20):4617-22. PubMed PMID: 21456005. 24. Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, Findling JW, Gu F, Maldonado M, et al. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing s disease. The New England journal of medicine 2012;366(10):914-24. PubMed PMID: 22397653. 25. Kvols LK, Oberg KE, O Dorisio TM, Mohideen P, de Herder WW, Arnold R, et al. Pasireotide (SOM230) shows efficacy and tolerability in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors refractory or resistant to octreotide LAR: results from a phase II study. Endocrinerelated cancer 2012;19(5):657-66. PubMed PMID: 22807497. 26. Bousquet C, Lasfargues C, Chalabi M, Billah SM, Susini C, Vezzosi D, et al. Clinical review: Current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mtor inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2012;97(3):727-37. PubMed PMID: 22170729. 27. Akerstrom G, Falconi M, Kianmanesh R, Ruszniewski P, Plockinger U, et al, Mallorca Consensus Conference. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: pre- and perioperative therapy in patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2009;90(2):203-8. PubMed PMID: 19713712. 28. Phan AT, Oberg K, Choi J, Harrison LH, Jr., Hassan MM, Strosberg JR, et al. NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: well-differentiated neuroendocrine tumors of the thorax (includes lung and thymus). Pancreas 2010;39(6):784-98. PubMed PMID: 20664476. 29. Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, Kooij PP, de Herder WW, Feelders RA, et al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005;23(12):2754-62. PubMed PMID: 15837990. 30. Van Essen M, Krenning EP, De Jong M, Valkema R, Kwekkeboom DJ. Peptide Receptor Radionuclide Therapy with radiolabelled somatostatin analogues in patients with somatostatin receptor positive tumours. Acta oncologica 2007;46(6):723-34. PubMed PMID: 17653893. 31. Bodei L, Cremonesi M, Grana CM, Chinol M, Baio SM, Severi S, et al. Yttrium-labelled peptides for therapy of NET. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2012;39(Suppl 1):S93-102. PubMed PMID: 22388625. 32. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, Komminoth P, Kos-Kudla B, de Herder WW, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs. Neuroendocrinology 2009;90(2):220-6. PubMed PMID: 19713714. 33. Chougnet CN, Leboulleux S, Caramella C, Lumbroso J, Borget I, Deandreis D, et al. Frequency and characterization of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumor patients with high-grade of uptake at somatostatin receptor scintigraphy. Endocrine-related cancer 2013;20(2): 229-39. PubMed PMID: 23404855. 34. Kam BL, Teunissen JJ, Krenning EP, de Herder WW, Khan S, van Vliet EI, et al. Lutetium-labelled peptides for therapy of neuroendocrine tumours. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2012;39(Suppl 1):S103-12. PubMed PMID: 22388631. Pubmed Central PMCID: 3304065. 35. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, van Eijck CH, van Essen M, Kooij PP, et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008;26(13):2124-30. PubMed PMID: 18445841. 36. Villard L, Romer A, Marincek N, Brunner P, Koller MT, Schindler C, et al. Cohort study of somatostatin-based radiopeptide therapy with [(90)Y-DOTA]-TOC versus [(90)Y-DOTA]-TOC plus [(177)Lu-DOTA]-TOC in neuroendocrine cancers. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2012;30(10):1100-6. PubMed PMID: 22393097. 37. Pathak S, Dash I, Taylor MR, Poston GJ. An overview of the surgical management of hepatic neuroendocrine metastases. Indian journal of surgical oncology 2012;3(1):20-5. PubMed PMID: 23449915. Pubmed Central PMCID: 3372595. 38. Yao JC, Pavel M, Phan AT, Kulke MH, Hoosen S, St Peter J, et al. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pnet treated with everolimus. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011;96(12):3741-9. PubMed PMID: 21994954. 39. Dong M, Phan AT, Yao JC. New strategies for advanced neuroendocrine tumors in the era of targeted therapy. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2012;18(7):1830-6. PubMed PMID: 22338018. 40. Missiaglia E, Dalai I, Barbi S, Beghelli S, Falconi M, della Peruta M, et al. Pancreatic endocrine tumors: expression profiling evidences a role for AKT-mTOR pathway. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28(2):245-55. PubMed PMID: 19917848.