Citológustól mit vár az onkopulmonológus Szondy Klára SE Tüdőklinika
Mit vár??? Eredményt Gyorsan Lehetőleg azonnal, faxon A pathológus/cytológuselérhetőségét, telefonszámát.
Miért? Tüdőrák legmagasabb incidenciájúés mortalitású daganatféleség. Átlagos túlélés utóbbi években jelentősen javult ( új kezelési lehetőségek) Betegutak, felfedezés!!! Anyagvételi technikák
A tüdőrák stádiuma, összesítés II 17% III 27% I 17% IV 39%
A diagnózis alapjául szolgáló vizsgálat típusának megoszlása képalkotó vizsgálat 12% hisztológia 32% citológia 56%
A tüdőrák sejttípusa, összesítés laphám 31% adenocc 42% ismeretlen 7% egyéb 1% karcinoid 2% nem tipizált tüdőrák 1% kissejtes 13% makrocelluláris 0% nem tipizált NSCLC 3%
Miért szükséges a pontos pathológiai diagnózis?? Számos új terápiás lehetőség Emiatt a nem kissejtes tüdőrákon belül is nagyon fontos a korrekt tipizálás. Még mindig több, mint 50 %-ban citológiai diagnózisra támaszkodunk a kezelés indításakor.
Optimális mintavétel Klinikai oldal Időfaktor kezelés Staging és patológiai besorolás nélkül nem hozható terápiás döntés! Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a tüdő és mellhártya elsődleges megbetegedéseinek diagnosztikája és kezelése. http://www.kk.pte.hu/docs/protokollok/tudohorgorak.pdf
TTP TBNA citológia s.c. FNAB B A L kefebiopszia mellkascsapolás vak pleura biopszia bronchoscopos tüdőbiopszia hisztológia bronchofiberscopia: excisio merev bronchoscopia: excisio pleuroscopia, mediastinoscopia VATS biopszia sebészi reszekció
Mintavétel/ cytológia Köpet citológia Centrális tumor Rossz PS Szenzitivitása alacsony Nyaki nyirokcsomó aspiráció Cutan metasztázis aspiráció
Mintavétel/ cytologia Mellkascsapolás
Mintavételhez Ki mit tehet? Optimális mintavétel klinikai szempontból: Jól megtervezett mintavétel esetén bronchológiailaboratóriumban a tüdőrák nagyobb hányadánál a diagnózishoz szükséges tumorminta biztosítható A szövettani mintavétel lehetősége technikailag a léziókjavarészénél megoldható erre kell törekedni Arany tartalékként kombinálni kell a hisztológiai anyagnyerést cytológiai mintavételekkel Ne nyugodjunk bele, ha nem tudunk szövetet nyerni. Indokoljuk meg. Értékarányosan, egyénre szabottan lépjünk tovább egyéb diagnosztikus módszerek felé (CT-vezérelt biopszia, mediastinoscopia, VATS stb.) A klinikai és patológiai együttműködés eredményeként, az anyagtakarékos szemlélet figyelembevételével, a jelenlegi igény kielégítéséhez valójában nem kell sok szövettani minta
Rebiopsziák Indikációi: Első mintavétel szövettani eredménye nem informatív, de a tumor gyanú fennáll Alap diagnosztikára elég a minta, molekuláris diagnosztikára a maradék alkalmatlan ESMO ajánlás 2016!!
Áttétek megítélése Korábbi malignus betegség Differenciáldiagnosztikuskérdésre a válasz terápia szempontjából elengedhetetlen. ( nehéz döntés, még szövettanból is. Pl. vesecc)
Cytológiaieredmény után molekulárgenetikaivizsgálatok Miért???
Genetikai eltérések Adenocarcinoma
Laphámsejtes carcinoma Laphámdaganat-sejtekForrás: Flickr/NIH Image Gallery/MrkusSchober and Elaine Fuchs, The Rockefeller University
Immun ellenőrző pontok
A PD-L1 erőteljesen expresszálódik NSCLC-ben NSCLC (SCC) 50% NSCLC (adeno) 45% CRC 45% Melanoma 40% RCC 20% PD-L1 overexpresszió kimutatása immunhisztokémiával Körkörös membrán-festődés a daganatsejtek felszínén Hodi et al. ECC2013; Spigel et al. ASCO 2013
Tumorimmunitásiciklus Érés és aktiváció CD28B7.1 CD137/CD137L OX40/OX40L CD27/CD70 HVEM GITR IL-2 IL12 CTLA-4/B7.1 PD-L1/PD-1 PD-L1/B7.1 Prostaglandinok 4 A T-sejtek eljutása a tumorhoz(ctl-k) CX3CL1 CXCL9 CXCL10 CCL5 3 5 A T-sejtek bejutása a tumorba LFA1/ICAM1 Selectinek Stimuláló faktorok Gátló faktorok VEGF EndothelinB receptor Tumor antigén prezentáció TNF-α IL-1 IFN-α CD40L/CD40 CDN ATP HMGB1 TLR 2 Tumorsejt antigének felszabadulása Immunogén sejthalál IL-10 IL-4 IL-13 Tolerogén sejthalál Nyirokcsomó Tolerogén sejthalál a nem kívánt immunválaszok megelőzésével kapcsolatban pmhc = peptide Major Histocompatibility Complex 1 Tumor Véredény 7 6 A tumorsejtekfelismerésea T-sejtek által A tumorsejtek elpusztítása IFN-γ T-sejt granulatum tartalom PD-L1/PD-1 PD-L1/B7.1 IDO TGF-β BTLA VISTA T-sejt receptor CsökkentpMHCa tumorsejteken LAG-3 Arginase MICA/MICB B7-H4 TIM-3/phospholipidek Chen & Mellman. 2013
Tumorellenesimmunterápia Hatásosság a PD-L1 expresszió POPLAR PhII All-comers 2/3L Atezovs. Doc (n=287) függvényében CheckMate 017 PhIII Szkvamózus vs. Doc (n=272) 2L Nivo CheckMate 057 PhIII Nem-szkvamózus 2/3L Nivovs. Doc (n=582) KEYNOTE-001 PhIb(inc. NSCLC) Pembro (n=394 előzőleg kezelt) Time (months) HR 0.77 Túlélési előny HR 0.98 Atezolizumabbal, p=0.1071 összefüggésben p=0.8606 a PD- 15 L1 expresszióval Alcsoport HR 11,4 TC3 or IC3 0.49 9,5 10 HatásosságP D-L1státusz szerint 5 (OS) TC2/3 or IC2/3 TC1/2/3 or IC1/2/3 TC0 and IC0 2,8 3,4 0.54 0.59 1.04 9,2 HR 0.59 Szkvamózus NSCLC-ben HR 0.62 a p=0.00025 Nivolumab haszna függetlenvolt p=0.0004 a PD-L1 expressziótól Alcsoportp HR 1% cut-off 0.69 <1% cut-off 5% cut-off 0.53 <5% cut-off 6 10% cut-off <10% cut-off NQ 3,5 2,8 0.58 0.70 0.50 0.70 0.39 12,2 HR Nem-szkvamózus 0.73 NSCLC-ben HR 0.92 a p=0.0015 PD-L1 expresszióprediktív p=0.3932volt a Nivolumab haszna tekintetében Alcsoport 1% cut-off <1% cut-off 5% cut-off <5% cut-off 10% cut-off <10% cut-off 9,4 2,3 HR 0.59 0.90 0.43 4,2 1.01 0.40 1.00 APembrolizumab 50% PD-L1 expressziós arány esetén mutatta a legnagyobb hasznot Medián OS (hónap) PD-L1 cut-off 50%: 15.5 PD-L1 9,3cut-off 1-49%: 7.8 PD-L1 cut-off <1%: 8.6 3 0 Atezo OS ITT Doc Atezo 0.73 Doc OS PFS PFS Nivo OS ITT Doc OS Nivo PFS Doc 0.63 PFS Nivo OS ITT Doc OS Nivo PFS Doc 0.73 PFS 0.2 1 2 HR Atezo Doc 0.1 1 2 HR Nivo Doc 0.1 1 2 HR Nivo Doc PD-L1 assay SP142 (Ventana) IC/TC 28-8(Dako) TC 22C3 (Dako) TC Ref. Spira, et al. ASCO 2015 Vansteenkiste, et al. ECC 2015 Spigel, et al. ASCO 2015 Reckamp, et al. WCLC 2015 Gralla, et al. WCLC 2015 Paz-Ares, et al. ASCO 2015 Horn, et al. ECC 2015 Garon, et al. AACR 2015 Soria, et al. ECC 2015 Atezo= Atezolizumab; Nivo = Nivolumab; Pembro = Pembrolizumab; Doc = Docetaxel; NQ = Not Quantified; A 3-féle hatóanyag vizsgálatainak adatai közvetlenül nem hasonlíthatók össze a különböző protokollok, betegpopulációk és kiérleltség miatt!
Paradigmaváltás... Az új célzott immunterápiák megszüntetik a tumorsejtek azon képességét, hogy elrejtőzzenek az immunsejtek elől. Az immunrendszer aktiválásával lehull az álarc és a szervezetnormális immunválasza révén gyakorlatilag önmagát gyógyítja.
Fordulat a rákgyógyításban -Vége a pusztításnak A daganatsejtek teljes megsemmisítése helyett a féken tartásuk lehet az új cél az onkológiában. Az agresszív terápiák ugyanis maguk is hozzájárulnak a daganatok kiújulásához -derül ki a rákkutatás ígéretes, új irányáról szóló cikkből, melyet az mta.hu-n publikáltak. ( 2016. Aug.16, Szakács Gergely)
Köszönöm a figyelmet