A GLIASEJTEK ÉS AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS KAPCSOLATA GÁSPÁR ATTILA GLIA SEJTEK ÉLETTANA EA 2017.11.14.
AZ ASZTROGLIA SEJTEK FONTOSABB TULAJDONSÁGAI AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS SZEMPONTJÁBÓL (Devinsky és mtsai., 2013) Glutamát koncentráció szabályozása EAAT1/EAAT2, glutamát szintetáz GABA koncentráció szabályozása Ammonia detoxifikáció Preszinaptikus neuronban NH 4+ keletkezik K + szint szabályozás (Kir 4.1) Víz szabályozás (AQP4) Extracelluláris adenozin szint szabályozás Adenozin kináz (Adk)
AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS Az agykérget érintő ismétlődő, a neuronok szinkronizált kóros aktivitásán alapuló átmeneti működési zavar. kiegyensúlyozatlan az idegsejtek serkentő és gátló működése vagy a serkentés erősödik meg vagy a gátlás gyengül, aminek következtében sejt- és hálózatszintű változások történnek, ezáltal kialakítva a rendszer fokozott érzékenységét, ami vezet az epileptikus görcsökhöz. Kétféle epileptiform mintázatot különböztethetünk meg. Iktális állapotnak nevezzük a rohamok alatti, míg interiktálisnak a rohamok közötti kóros agyi tevékenységet. Interiktális fázisban paroxizmális depolarizációs shift (PDS) alakul ki, ami a membránpotenciál lassú eltolódása és nagy serkentő potenciálok jellemzik. Kialakulása közben az epileptiform aktivitás kiindulási pontjának környezetében lévő sejtek működése szinkronizálódik, ami pedig a rohamok kialakulásához vezet. A rohamok a GABA szintjének csökkenése miatt kialakuló gátlás csökkenése és az ennek következtében kialakuló túlzott serkentő működés miatt jönnek létre, ehhez hozzájárulhat a nagy affinitású visszavételi rendszer hibás működése is, ami normál esetben eltávolítja a glutamátot az extracelluláris térből. Megnövekedett glutamát szint IC Ca 2+ emelkedik ioncsatonra foszforiláció, receptor szám növekedés, Ca 2+ csatorna konduktancia növekedés
AZ ASZTROCITÁK MORFOLÓGIAI VÁLTOZÁSAI EPILEPSZIA ALATT Proliferáció Arborizáció Általában egy asztrocita van kontaktusban egy szinapszissal, epileptikus aktivitáskor több is ugyanazzal a szinapszissal lehet kapcsolatban. ECS térfogat csökkenése Az ECS csökkenése megnöveli a rohamok valószínűséget a megnövekedett intraceluláris K + szint, és a megnövekedett neuron-glia interakciók révén.
AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 1. Epileptikus görcstevékenység alatt módosul: K + felvétel (KIR4.1) Víz felvétel: aquaporin 4 (AQP4) Gap junciton csatornák Glutamát felvétel mglur receptorok Glutamin szintetáz működés Adk működés Ammónia detoxifikáció Hiper ammónia gátlás csökkenése rohamok (Seifert és mtsai., 2010)
AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 2. Az asztrociták funkciónak módosulásai a következők lehetnek: Glutamát Glutamát transzporterek számának csökkenése nem kerül visszavételre az extracelluláris glutamát Glutamin szintetáz csökkenése extracelluláris glutamát szint nő, csökken a GABA termelés Az Asztrociták Ca 2+ függő glutamát kibocsájtása. mglur5 receptor túlzott expressziója IP3 ER megnövekedett IC Ca 2+ szint gliális glutamát kibocsájtás akár több 100 neuron ingerlése Adenozin kináz (Adk) Csökkent az EC adenozin szint csökken a gátlás A megnövekedett Adk szint növeli az asztrogliózis valószínűségét.
AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 3. K + megemelkedett extracelluláris koncentrációja fogékonnyá tesz a rohamokra KIR4.1 receptorok alacsony expressziója növeli az EC K + szintet Gliális aquaporin-4 (AQP4) Az AQP4 biztosítja a kétirányú víz áramlást az ECS és a vér között. Szabályozza a folyadék ozmolalitást, és az ECS átmérőjét. Az AQP4 diszfunkciója károsítja a víz szállítást az ECS-be ezáltal növeli a sejtek fogékonyságát az epilepsziára AQP4 csatornák redukált expresszója a sejt duzzadását is okozhatja. Diszlokációja károsítja a K + felvételt GAP Junction K + pufferelésében játszanak szerepet Connexin alegységekből állnak, Cx43 és Cx30. A Cx43 alegység változásai (downreguláció) fontos szerepet játszhatnak az epilepszia kialakulásában. A megnövekedett EC K + szint az asztrogliális KIR4.1 receptorok alacsony expressziójának továbbá az aquaporinok diszlokációjának és a connexinek downregulációjának köszönhető
AZ AGYI ÉRRENDSZER ELVÁLTOZÁSAI AZ EPILEPSZIA KÖVETKEZTÉBEN AZ ASZTROCITÁK HATÁSÁRA Megnövelik a permeábilitást így a roham faktorok bejutását albumin Downregulálja a Kir csatornákat EC K + növekedés Cx43 downreguláció Vasculáris endothél növekedési faktor (VEGF) az asztrocitákból szabadul fel rohamok hatására angiogenezist indukál a mikrovillusokon található VEGF2 receptor aktiválása révén
A GLIÁLIS IMMUNVÁLASZ ÉS AZ EPLIEPSZIA A kontrolláltalan glia immunitás (asztrocita és mikro glia egyaránt) hosszantartó inflamatorikus változásokat okozhat, ami megkönnyíti az epileptogenezis kialakulását. Megnő az IL-1β szint Nő a neuronális excitabilitás neuronokon (nő a glutamát receptor működés, csökken a GABAerg transzmisszió) Asztrocitákon növeli a gliális glutamát leadást, gátolja a glutamát felvételt az ECM-ből.
A GLIA SEJTEKBEN VÉGBEMENŐ VÁLTOZÁSOK EPILEPSZIA ALATT (Devinsky és mtsai., 2013)
IRODALOMJEGYZÉK Badawy R. B., Freestone D. R., Lai. és Cook M. J. (2012): Epilepsy: Ever-changing states of cortical excitability. Neuroscience. 222. 89 99. Behr C., D Antuono M., Hamidi S., Herrington R., Lévesque M., Salami P., Shiri Z., Köhling R. és Avoli M. (2014): Limbic networks and epileptiform synchronization: The view from the experimental side. International Review of Neurobiology. 114. 63 87. Bradford H. F. (1995): Glutamate, GABA and epilepsy. Progress in Neurobiology. 47, 6.: 477 511. Dallérac Glenn, és Rouach Nathalie (2016): Astrocytes as new targets to improve cognitive functions. Progress in Neurobiology. 144. 48 67. Devinsky Orrin, Vezzani Annamaria, Najjar Souhel, De Lanerolle Nihal C. és Rogawski Michael A. (2013): Glia and epilepsy: Excitability and inflammation. Trends in Neurosciences. 36. 174 184. Seifert Gerald, Carmignoto Giorgio és Steinhäuser Christian (2010): Astrocyte dysfunction in epilepsy. Brain Research Reviews. 63, 1-2.: 212 221.
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET