Diabetes mellitus: definíció, klasszifikáció és etiopatogenezis

Diabetes mellitus: definíció, klasszifikáció és etiopatogenezis Dr. Lengyel Csaba Szegedi Tudományegyetem, I. Belgyógyászati Klinika Szeged, 2017. október 2.

A diabetes mellitus definíciója Olyan anyagcserebetegségek csoportja, melyet az inzulinszekréció, az inzulinhatás, vagy mindkettő hibájából eredő hyperglycaemia jellemez.

Cukorbetegek száma (millió) A diabetes mellitus globális prevalenciájának változása az utóbbi 30 évben Nolan JJ et al. Diabetologia 2012; 55: 2863 67.

IDF Atlasz 2015: a diabetes mellitus prevalenciája Mo: Diabetes-Epi vizsgálat: 800 ezer gyógyszert kiváltó cukorbeteg http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html

IDF Atlasz 2015: a nem diagnosztizált cukorbetegek száma http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html

A diabetes mellitus prevalenciája IDF Diabetes Atlas 2012

A nem diagnosztizált diabeteses esetek és százalékos megoszlásuk IDF Diabetes Atlas 2012

Az ismert és TB támogatott gyógyszerrel kezelt T2DM betegek prevalenciája! +T1DM: 45e +50% Kempler P. És mtsai, Diabetol. Hung. 2017, 24(3): 177-88.

Az ismert és TB támogatott gyógyszerrel kezelt T2DM betegek életkori megoszlása Kempler P. És mtsai, Diabetol. Hung. 2017, 24(3): 177-88.

T1-DM A diabetes mellitus prevalenciája T2-DM Prevalencia (%) Nincs adat < 2 2-4.99 5-7.99 8-10.99 11-13.99 > 14 International Diabetes Federation (IDF), Diabetes Atlas 2000

A diabetes mellitus klasszifikációja WHO (1965) NDDG (1979) WHO (1985) NDDG (1997) WHO (1999)

A diabetes mellitus klasszifikációja I. (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) I. 1. típusú diabetes mellitus ß-sejt pusztulás, amely abszolút inzulinhiányhoz vezet II. III. IV. 2. típusú diabetes mellitus az inzulinrezisztenciát és relatív inzulinhiányt jelentő formától a szekréciós zavart és inzulinrezisztenciát jelentő formáig terjed Egyéb specifikus típusok Gestatiós diabetes mellitus

A diabetes mellitus klasszifikációja II. (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) 1. típusú diabetes mellitus A. Immun-mediált diabetes mellitus autoimmun ß-sejt károsodás markerek: ICA GAD65 IAA IA-2 IA-2ß HLA kötöttségek: DQA és B gének DRB gének DR\DQ allélek B. Idiopathiás diabetes mellitus (szigetsejt-autoantitest) (glutaminsav-dekarboxiláz ellenes autoantitest) (inzulin-ellenes autoantitest) (tirozin-foszfatáz ellenes autoantitest) (tirozin-foszfatáz ellenes autoantitest)

A diabetes mellitus klasszifikációja III. (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) III. Egyéb specifikus típusok A. A ß-sejt funkció genetikai defektusai 1. 12-es kromoszóma, HNF-1 (MODY3) 2. 7-es kromoszóma, glukokináz (MODY2) 3. 20-as kromoszóma, HNF-4 (MODY1) 4. Mitochondrialis DNS B. Az inzulinhatás genetikai defektusai 1. A típusú inzulinrezisztencia 2. Leprechanismus 3. Rabson-Mendenhall-syndroma 4. Lipoatrophiás diabetes

A diabetes mellitus klasszifikációja IV. (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) III. Egyéb specifikus típusok (folyt.) C. Az exocrin pancreas megbetegedései 1. Pancreatitis 2. Trauma, pancreatectomia 3. Rosszindulat- daganatok 4. Cysticus fibrosis 5. Haemochromatosis 6. Pancreatopathia fibrocalculotica D. Endocrinopathiák 1. Acromegalia 2. Cushing-syndroma 3. Glucagonoma 4. Pheochromocytoma 5. Hyperthyreosis 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma

A diabetes mellitus klasszifikációja V. (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) III. Egyéb specifikus típusok (folyt.) E. Gyógyszer v. vegyszer hatására kialakuló 1. Vacor 2. Pentamidin 3. Nicotinsav 4. Glucocorticoidok 5. Pajzsmirigy hormonok 6. Diazoxid 7. ß-adrenerg agonisták 8. Thiazidok 9. Dilantin 10. -interferon 11. Egyebek

A diabetes mellitus klasszifikációja VI. (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) III. Egyéb specifikus típusok (folyt.) F. Fertőzések 1. Veleszületett rubeola 2. Cytomegalovírus 3. Egyebek G. Az immun-eredetű diabetes ritka formái 1. Stiff-man syndroma 2. Antiinsulin receptor ellenanyagok 3. Egyebek

A diabetes mellitus klasszifikációja VII. (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) III. Egyéb specifikus típusok (folyt.) H. Egyéb cukorbetegséggel járó genetikai syndromák 1. Down-syndroma 2. Klinefelter-syndroma 3. Turner-syndroma 4. Wolfram-syndroma 5. Friedreich-féle syndroma 6. Huntington chorea 7. Laurence-Moon-Biedl-syndroma 8. Myotoniás dystrophia 9. Porhyria 10. Prader-Willi-syndroma

Gesztációs diabetes mellitus Definíció: a glukóz tolerancia terhesség alatt kialakuló vagy felismerésre kerülő kóros mértékű csökkenése A fokozódó inzulinrezisztencia oka: progeszteron ösztrogén humán placentáris laktogén placentáris hormonok

A diabetes mellitus diagnózisa NDDG (1997) WHO (1999)

Retinopathia (%) A retinopathia előfordulási gyakorisága az éhomi vércukor, a 2 órás OGTT érték és a HbA1c függvényében Retinopathia % 15 10 5 Éhomi vércukor (*6,7 mmol/l) 2 órás plazma glukóz (*11,1 mmol/l) HbA1c (*8,2%) 0 Diabetes Care, 1997, 20, 1191 alapján *

A diabetes mellitus diagnosztikus kritériumai (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) Éhomi plazma glukóz > 7.0 mmol/l OGTT 2 órás plazma glukóz > 11.1 mmol/l A diabetes tünetei + random vércukor > 11.1 mmol/l Tünetek: polydipsia, polyuria, mással nem magyarázható fogyás OGTT: a WHO ajánlás alapján végzendő A diagnózis megerősítése (acut metabolicus dekompenzációval járó hyperglycaemia hiányában) ismételt vizsgálattal kötelező

Az éhomi plazma glukóz (FPG) kategóriák FPG 6.0 mmol/l alatt normális FPG 6.1-6.9 mmol/l impaired fasting glucose (IFG) FPG 7.0 mmol/l felett diabetes mellitus

A kóros glukóz anyagcsere (ADA/NDDG 1997, WHO 1999) Éhomi vércukor 6.1-6.9 mmol/l között Impaired Fasting Glucose IFG OGTT 2 órás értéke 7.8-11.1 mmol/l között Impaired Glucose Tolerance IGT

Aktuális vércukor definíciók Diabetes P r e d i a b e t e s Terheléses vércukor Diab Care 2006; 29:S4-S42

A diabetes mellitus kórismézése I. Javaslat: vénás plazmából, enzimatikus meghatározás Diabetes kizárható, ha - éhomi VC < 6,0 mmol/l és - 2h pp. VC < 7,8 mmol/l

A diabetes mellitus kórismézése II. Oralis glukóz tolerancia teszt (OGTT): - 75 g glukóz / 3 dl víz / 5 perc / perc os - reggel, koplalás után - megelőző diéta - gyógyszer, dohányzás, kávé, aktivitás 2h VC > 11,1 mmol/l DM 2h VC 7,8-11,1 mmol/l IGT

Az OGTT indikációi szénhidrát anyagcserezavar gyanúja VC a kóros tartomány határán terhesség (24-28. hét) endokrin betegségek (M. Cushing, acromegalia, stb.) glukózúria (spontán hypoglycaemia kórismézése) (felszívódási zavarok kórismézése)

Az OGTT kontraindikációi manifeszt diabetes mellitus acut megbetegedések (láz, gastroenteritis, stb.) hyper- vagy hypoglycaemiát okozó gyógyszerek szedése (thiazidok, steroidok, stb.) műtét / betegség reconvalescens szaka

Az 1-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise Autoimmun folyamat Feltételezett stádiumai: 1. Genetikai prediszpozíció ( IDDM 1 - IDDM 18 gén) 2. Környezeti provokációs tényezők 3. Korai praediabetes (kimutatható celluláris/humoralis immunitás) 4. Előrehaladott praediabetes (insulitis, min. -sejt funkciózavar) 5. Késői praediabetes (kimutatható funkciózavar: FPIR<1%, VC > 6,1 mmol/l) 6. Klinikailag manifeszt diabetes mellitus

Az 1-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise 1. Genetikai prediszpozíció HLA-asszociációk - DRB1 } - DQA1 IDDM 1 gén - DQB1 (50-70%) Non-HLA gének IDDM 2-15 gén (5-10%) Konkordancia: egypetéjű ikrek: 20-50% HLA-identikus testvérek: 15-18%

Az 1-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise 2. Környezeti tényezők - egypetéjű ikrek (csak 50%) - az incidencia gyors növekedése - emigráns populációk korai expozíciós tényezők - korai táplálkozási tényezők (nitrózamin, tehéntej) - vírusinfekciók (Rubeola, Coxsackie B) késői expozíciós tényezők - késői fertőzések ABBOS = HLA-DQ kódolta aminosav szekvencia/ -sejt membránfehérje keresztreakció

Az 1-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise 3. Korai praediabetes (megindult autoimmun folyamat) szigetsejt ellenes antitestek (ICA = islet cell antibody) - 60-80% ICA pozitivitás - első fokú rokonokban 3,5% insulin-autoantitestek (IAA) - 5 év alatti új diabetesben 90-100% glutaminsav-dekarboxiláz ellenes antitestek (anti-gad) - új diabetesben 74-82% - LADA differenciál diagnosztikája! - Coxsackie B vírus (molekuláris mimikri!?) tirozin-foszfatáz ellenes autoantitestek (IA2, IA2 )

Az 1-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise 4. Előrehaladott és késői praediabetes funkcionális -sejt károsodás glukóz stimulálta korai fázisú inzulinválasz elmaradása éhomi VC > 6,1 mmol/l de: a többi inzulin-secretagogra normális inzulinválasz!

Az 1-es típusú diabetes mellitus tünettana gyermek / fiatal felnőtt hirtelen kezdet polyphagia, fogyás szájszáradás, polydipsia, polyuria hasi fájdalom (acut has) ketoacidosis / coma klasszikus tünetek LADA - fiatal/középkorú felnőtt - normál testsúly - lassú kezdet - tünetszegény diff. diagnosztikai probléma

A 2-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise Takarékos gén elmélet (Neel, 1962) szelektív inzulin rezisztencia a hepaticus gluconeogenesis rezistens a hepaticus lipogenesis megtartott éhezéskor az inzulin vércukorcsökkentő hatása mérséklődik a zsírraktárakba történő tárolási folyamatot az inzulin serkenti agy glukózellátása hízás Leptin szerepe

A 2-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise Környezeti tényezők

A 2-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise Környezeti tényezők fizikai aktivitás (!) táplálék mennyisége és összetétele elhízás: testsúly 30% inzulinérzékenység 30%

Inzulinszenzitivitás (umol/min/kg száraztömeg) Inzulin érzékenység és centrális obesitas 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Magas T2DM kockázat Alacsony T2DM kockázat 20 25 30 35 40 45 50 Centrális abdominális zsír (%) Carey DG et al., Diabetes, 1996, 45: 633-638. alapján

Obesity Trends Among U.S. Adults BRFSS, 1985 (BMI 30) No Data <10% 10% 14%

Obesity Trends Among U.S. Adults BRFSS, 1988 (BMI 30) No Data <10% 10% 14%

Obesity Trends Among U.S. Adults BRFSS, 1994 (BMI 30) No Data <10% 10% 14% 15% 19%

Obesity Trends Among U.S. Adults BRFSS, 2005 (BMI 30) No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20% 24% 25% 29% 30%

A túlsúly gyakorisága nem és kor szerint Magyarországon Országos Táplálkozás és Tápláltsági Állapot Vizsgálat 2014 Magyar nők: Magyar férfiak: A 18-34 éves korosztályban a túlsúly aránya magas, 35 év felett a prevalencia ugrásszerűen megnő. National Diet and Nutritional Status Survey, 2014 (OTÁP2014)

Prevalencia (%) A hypertonia prevalenciája a BMI függvényében (NHANES III) BMI<25 BMI 25-27 BMI 27-30 BMI 30 50 40 30 22.1 27 41.9 27.7 32.7 37.8 20 14.9 15.2 10 0 Férfiak Nők * RR > 140/90 Hgmm, vagy a beteg vérnyomáscsökkentőt szed Brown C. et al., Obes. Res., 2000, 8: 605-619. alapján

Glukóz felhasználás (umol/min/ kg száraz tömeg) A rövid időtartamú testsúlycsökkentés javítja az inzulinérzékenységet 50 40 Inzulin érzékenység * 30 20 10 0 Testsúlycsökkentés előtt Testsúlycsökkentés után *p < 0.05 Franssila-Kallunki A., Am. J. Clin. Nutr. 1992, 55:356-361.alapján

A fizikai aktivitás hatása az inzulin szenzitivitásra 200 150 * Tréning előtt Tréning után mg/min/m 2 100 50 0 Glukóz felvétel * Glukóz termelés p < 0.05 De Fronzo R., et al., Diabetes, 1987, 36: 1379-1385. alapján

Az életmódváltoztatás hatása a szénhidrát- és lipidanyagcserére O Dea K: Marked improvement in carbohydrate and lipid metabolism in diabetic Australian aborigines after temporary reversion to traditional lifestyle. Diabetes, 1984, 33:596-603. 10 ausztrál városlakó bennszülött (53.9±1.8 év, 81.9 ±3.4 kg 7 hét tradícionális (vadászó-gyűjtögető) életmód OGTT 2 órás vércukor: 11.6±1.2 mmol/l éhomi inzulinkoncentráció: 23±2 mu/l plazma trigliceriderid: 4.0 ±0.5 mmol/l VLDL triglicerid: 2.31 ± 0.31 mmol/l

Az életmódváltoztatás hatása a szénhidrát- és lipidanyagcserére O Dea K: Marked improvement in carbohydrate and lipid metabolism in diabetic Australian aborigines after temporary reversion to traditional lifestyle. Diabetes, 1984, 33:596-603. 10 ausztrál városlakó bennszülött (53.9±1.8 év, 81.9 ±3.4 kg 7 hét tradícionális (vadászó-gyűjtögető) életmód testsúlycsökkenés: 8 kg OGTT 2 órás vércukor: 11.6±1.2 éhomi inzulinkoncentráció: 23±2 plazma trigliceriderid: 4.0 ±0.5 VLDL triglicerid: 2.31 ± 0.31! 6.6±0.8 mmol/l 12±1 mu/l 1.2±0.1 mmol/l 0.20±0.03 mmol/l

A nem diabeteses állapot fennmaradásának valósznűsége Finnish Diabetes Prevention Study: a diabetes megelőzése életmódváltoztatással csökkent glukóztoleranciájú (IGT) betegekben 1.0 0.9 0.8 Életmódváltoztatás 0.7 0.6 0.5 0.4 Kontroll 0 1 2 3 4 5 6 Vizsgálati évek RR: -58% Tuomilehto J. et. Al., N. Engl. J. Med. 2001, 344: 1343-1350. alapján

Diabetes Prevention Program 1996-1999: - USA, 27 centrum, 3234 beteg Betegek: - 25 év felett - BMI > 24 kg/m2 - éhomi vércukor: 5.3-6.9 mmol/l - OGTT 2 órás vércukor: 7.8-11.0 mmol/l Csoportok: Standard életmód és metformin (2x850 mg) Standard életmód és placebo (2x1 tbl.) Intenzív életmód-változtatás Intenzív életmód-változtatás: - testsúlycsökkentés (7%) - fizikai aktivitás (min. 150 perc séta/hét) - zsír- és kalóriaszegény étrend - személyes kapcsolattartás

A diabetes kumulativ incidenciája (%) Diabetes Prevention Program 40 Placebo 30 Metformin (- 31% vs placebo) 20 Életmód (- 58% vs placebo) (- 39% vs metformin) 10 0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Idő (év) N. Engl. J. Med., 2002, 346: 393-403.

A 2-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise Egyéb faktorok zsírdisztribúció ( alma körte ) életkor (izomtömeg/perifériás glukóz felhasználás) hyperlipidaemia, FFA intrauterin hiánytáplálkozás ( small baby syndrome ) primaer β-sejt dysfunctio fokozott glukóz-reabsorptio

Az abdominális elhízás és a haskörfogat Abdominális obesitas Derékkörfogat (férfi) Derékkörfogat (nő) > 102 cm > 88 cm Célérték Derékkörfogat (férfi) Derékkörfogat (nő) < 94 cm < 80 cm

Az abdominális elhízás és a haskörfogat IDF (2005): Abdominális obesitas - Europid Derékkörf. (férfi) > 94 cm Derékkörf. (nő) > 80 cm Abdominális obesitas - Ázsiai Derékkörf. (férfi) > 90 cm Derékkörf. (nő) > 80 cm Abdominális obesitas - Japán Derékkörf. (férfi) > 85 cm Derékkörf. (nő) > 90 cm

Relatív kockázat Relatív kockázat A 2-es típusú diabetes mellitus kockázata a BMI függvényében Férfi Nő 50 42 100 93 40 75 30 20 50 40 10 0 1.0 2.2 12 <22 25 31 35 <22 25 31 35 1.0 8.1 BMI (kg/m 2 ) BMI (kg/m 2 ) 25 0 Sharma AM et al. Acta Diabetol, 2005; 42 Suppl 1:S3-8.

A metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumai IDF 2005: Obesitas + bármely két kóros eltérés együttes jelenléte Mért változó Kóros haskörfogat (obligát!) Kóros érték etnikum- és ország-specifikus értékek 94 cm férfi, 80 cm nő (IDF) + következő négy faktor közül bármelyik kettő jelenléte: Kóros triglyceridérték (vagy emiatt folytatott gyógyszeres kezelés) Kóros HDL-cholesterinérték (vagy emiatt folytatott gyógyszeres kezelés) Kóros vérnyomásérték (vagy emiatt folytatott gyógyszeres kezelés) 1,70 mmol/l <1,0 mmol/l (férfiak) <1,3 mmol/l (nők) 130 Hgmm systolés és/vagy 85 Hgmm diastolés érték Kóros éhomi vércukor v. T2DM diagnózisa (vagy emiatt folytatott gyógyszeres kezelés) 5,6 mmol/l https://www.idf.org.

Inzulinrezisztencia vázizomzatban Inzulin Ins Ins Inzulin receptor G Ins Jel lánc G G G G G G G G G Glükóz G G G GLUT-4 Nucleus

Atherogén dyslipidaemia: Hypertonia Na- és víz- retenció Triglycerid HDL Small dense LDL Sympathicus idegrendszer VLDL Glukoneogenezis Glukóz FFA Adipokinek GLUT-4 β-sejt dysfunctio Glukóz- intolerancia Glycogen FFA FFA Triglycerid Eckel RH et al. Lancet, 2005; 365:1415-1428. alapján Centrális obesitas

Inzulin érzékenység A vázizom triglyceridszintje és inzulinérzékenysége közötti kapcsolat 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 r = - 0.53 p < 0.0006 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 A vázizomzathoz kötött triglycerid (µmol/g nedves súly) Pan DA et al. Diabetes, 1997; 46:983-988. alapján

A máj triglycerid tartalma (%) A testsúlycsökkentés hatása a máj triglycerid tartalmára P=0.02 P=0.009 16 Betegek (T2-DM): 14 12 10 8 6 4 N: 8 Életkor: 47±3 év Időtartam: 7-16 hét Testsúly: 86 ± 3 78 ± 3 kg BMI: 30.1 ± 0.9 27.5 ± 0.8 kg/m 2 Vércukor: 8.8 ± 0.5 6.4 ± 0.3 mmol/l Inzulin: 174 ± 48 66 ± 6 pmol/l 2 0 Kontroll T2-DM fogyás előtt T2-DM fogyás után Petersen KF et al. Diabetes, 2005; 54:603-608. alapján

Glukóz produkció (mg/min) A glukóz produkció gátlása (%) A testsúlycsökkentés hatása a máj glukoneogenezisére 250 120 200 P=0.01 P=0.0005 100 P=0.003 P=0.04 150 80 60 100 40 50 20 0 Kontroll T2-DM fogyás előtt T2-DM fogyás után 0 Kontroll T2-DM fogyás előtt T2-DM fogyás után Petersen KF et al. Diabetes, 2005; 54:603-608. alapján

Plazma IRI (µu/ml) Plazma IRI (µu/ml) 2-es típusú diabetesben a korai inzulinválasz csökkent vagy teljesen hiányzik NGT T2DM 120 100 20 g glukóz 120 100 20 g glukóz 80 80 60 60 40 40 20 20 0 30 0 30 60 90 120 0 30 0 30 60 90 120 Idő (perc) Idő (perc) Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491 502

Inzulin stimulálta glukóz felhasználás (mg/kg) Akut inzulin szekrációs válasz (µu/ml) A béta-sejt dysfunctio a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásában Study of Obese Pima Indians Inzulin szenzitivitás Béta-sejt functio 2.5 p<0.05 250 p<0.05 2.0 200 p<0.01 1.5 150 1.0 100 0.5 50 0 NGT* IGT T2 DM 0 NGT IGT T2 DM Már fennálló inzulinrezisztencia Már fennálló β-sejt dysfunctio Weyer C et al J Clin Invest 1999;104:787 794. alapján

HOMA % beta HOMA % sensitivity A béta-sejt funkció stabil inzulin rezisztencia mellett csökken 2-es típusú diabetes mellitusban Belfast Diet Study 60 Inzulin érzékenység 80 Béta-sejt functio 60 40 40 20 20 0 0 2 4 6 0 0 2 4 6 A diagnózis óta eltelt évek A diagnózis óta eltelt évek 67 újonnan diagnosztizált T2-DM-ben szenvedő beteg, akik a diétás kezelés elégtelensége miatt az 5-7. évben OAD vagy inzulinkezelsére szorultak. HOMA=Homeostasis Model Assessment; az adatokat sovány, nem diabeteses referencia populációból származó kontroll százalékában fejezték ki Levy J et al Diabet Med 1998;15:290 296. alapján

Béta-sejt funkció (%)* A béta-sejt funkció folyamatosan romlik 2-es típusú diabetesben UKPDS 16 100 A béta-sejtek progresszív funkciócsökkenése megelőzi a T2DM diagnosztizálását 80 60 40 20 0 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 A diagnózis óta eltelt évek *Béta-sejt functio meghatározása: homeostasis model assessment =HOMA-B. UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:1249 1258. alapján

A béta-sejt funkcióvesztésének folyamata Belfast Diet Study -2% / év -18% / év Bagust A et al QJM 2003;96:281 288.

Béta-sejt dysfunctio 2-es típusú diabetes mellitusban Gyors inzulin-válasz megszűnése Kóros késői inzulinválasz Emelkedett proinzulin szint Kóros pulzatilis/oszcilláló inzulin felszabadulás A működő beta-sejt tömeg progresszív csökkenése glukotoxicitás lipotoxicitás inzulinrezisztencia miatti túlterhelés Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32 B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231 1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791 798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160 S163. alapján

Vénás plazma glukóz (mmol/l) C-peptid (nmol/l) Az orális vs iv. glukóz terhelés hatására bekövetkező eltérő inzulin secretio: az incretin hatás jelentősége 11 2.0 Orális glukóz IV glukóz * 5.5 1.5 1.0 * * * * Incretin hatás * 0.5 * 0 0.0 0 1 0 2 60 120 180 0 1 0 2 60 120 180 Idő (perc) Idő (perc) Mean ± SE; N = 6; *P.05; 0 1-0 2 = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

Az incretinek a szigetsejtek szabályozásával befolyásolják a glukóz homeostasist Insulin (GLP-1 és GIP) Inzulin fokozza a perifériás glukóz felvételt Étkezés Incretin GLP-1 és GIP Béta sejt Alfa sejt Glucagon (GLP-1) A fokozott inzulinés a csökkent glucagon-szint gátolja a májban a glukóz kiáramlást Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653 2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824 830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483.

Vénás plazma glukóz (mmol/l) A glukóz oralis adagolását követően csökken az incretin hatás 2-es típusú diabetes mellitusban IR inzulin (mu/l) Vénás plazma glukóz (mmol/l) IR inzulin (mu/l) Egészséges kontroll (n=8) T2-DM (n=14) 20 Oralis glukóz (50 g/400 ml) 20 Isoglycaemiás intravénás glukóz 15 15 10 10 5 5 0 80 60 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Normál incretin hatás 0 80 60 Károsodott incretin hatás 40 20 * * * * * * * 40 20 * * * 0 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Idő (perc) Idő (perc) *p 0.05 vs terhelés utáni érték IR=immunoreaktív Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46 52. 0

Szív Kardioprotekció Kardiális funkció Agy Bél Neuroprotekció Étvágy Gyomor Gyomorürülés Máj Hasnyálmirigy Glukóztermelés Inzulinérzékenység Zsír szövet Izomszövet Glukózfelvétel és raktározás Inzulinszekréció Glucagonszekréció Inzulin bioszintézis β-sejt proliferáció β-sejt apoptosis Baggio LL & Drucker DJ Gastroenterol, 2007, 132: 2131-2157.

A proximális csatorna felelős a glükóz reabszorpciójáért Proximális tubulus SGLT2 az S1 szegmentumban helyezkedik el SGLT1 az S3 szegmentumban helyezkedik el 180 g glukóz reabszorbeálódik a vesében naponta 1. Manski D. www.urology-textbook.com/kidney-tubules.html. Utolsó lekérdezés: 2010. december 6. 2. Abdul-Ghani MA, et al. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. 3. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883.

Az SGLT és GLUT transzporterek facilitálják a filtrált glükóz inzulinfüggetlen reabszorpcióját a proximális csatornában S1 proximális csatorna lumen (filtrátum) SGLT 2 Glükóz 1 Na + ATP-áz GLUT 2 Szöveti reabszorpció SGLT2 Kis affinitás Nagy kapacitás S3 proximális csatorna lumen (filtrátum) SGLT 1 Glükóz 2 Na + ATP-áz GLUT 1 Szöveti reabszorpció SGLT1 Nagy affinitás Kis kapacitás 1. Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32 43; 2. Isaji M. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:285 92; 3. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427 34.

A glükóz filtrációs/ reabszorpciós/exkréciós rátája (mmol/min) Diabétesz esetében a glükóz reabszorpciója fokozódik Diabéteszesekben paradox módon hiperglikémia esetében fokozódik a glükóz reabszorpciója, ami tartós hiperglikémiához vezet Az SGLT2 inzulinfüggetlen módon reabszorbeálja a glükózt, még hiperglikémia esetén is 3 Exkréciós megjelenési küszöb Reabszorbeált glükóz (diabétesz) 2 1 Telítési küszöb Transzport maximum a glükóz esetében (TmG) Reabszorbeált glükóz (normális) 0 0 8,3 13,3 25 Plazma glükóz (mmol/l) Az alábbi nyomán: 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551 9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875 83; 3. Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34 42.

Növekedés mértéke 2-es típusú cukorbetegségben az SGLT-2 fokozottan expresszálódik Kontroll 2TDM 6 5 4 3 2 1 * * * 0 mrns Protein Glukóz-transzport Diabetes. 2009 April; 58(4): 773 795. alapján

A hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely túl- működésének szerepe a metabolikus szindróma kialakulásában HPA axis Tartós stressz Stress Hypothalamus CRH Anterior pituitary Hypothalamus-hypohysis-mellékvese tengely túlműködése ACTH Adrenal gland Kidney Cortisol Metabolic effects - generalizált sympathicus vasoconstictio - hypertonia - éhségközpontok aktiválódása - obesitas - kóros lipidprofil - insulinresistentia Ryan MCM et al. Life Sci. 2002, 71: 239-257.

Az 2-es típusú DM pathogenezise: az "ominózus oktett" Csökkent inzulinszekréció Csökkent inkretinhatás Fokozott lipolysis Fokozott glukagonszekréció Fokozott HGP Hyperglycaemia Neurotransmitter dysfunctio Csökkent glukózfelvétel Fokozott glukózreabsorptio DeFronzo RA Diabetes 58: 773-795, 2009.

A 2-es típusú diabetes mellitus etiopathogenesise Egyéb faktorok zsírdisztribúció ( alma körte ) életkor (izomtömeg/perifériás glukóz felhasználás) hyperlipidaemia, FFA intrauterin hiánytáplálkozás ( small baby syndrome ) primaer β-sejt dysfunctio fokozott glukóz-reabsorptio + egyéb fatorok szerepe!

A pathophysiológiai ismeretek evolúciója: pathogenetikai tényezők T2DM-ben 1988 Schwartz SS et al. Diabetes Care, 2016;39:179-186.

Az intestinális microbiota és a T2DM feltételezett kapcsolata Magas zsír/fruktóz tartalmú diéta Az intestinális microbiota megváltozása Bél permeabilitás Epithel sejt Akkernamansia muciniphila CB1 receptorok CB2 receptorok Tight junction proteinek Metabolicus endotoxaemia Inflammatio Inzulin rezisztencia LPS: lipopolysaccharid Han JLet al. World J Gastroenterol 2014; 20: 1737 45. alapján

A klasszifikáció nehézségei: a diabetes különböző formáihoz köthető faktorok spektruma: átfedések Nincs obesitas HLA DQBl Autoantitestek T-sejtek Inzulin kezelés Életkor Metabolikus szindróma Szisztémás gyulladás Double diabetes! Leslie RD et al. Diabetologia 2016; 595: 13 20. alapján

Double diabetes T1DM Double diabetes = Inzulin rezisztencia + Autoimmun vagy nem autoimmun DM T2DM

Intrauterin retardáció takarékos fenotípus Életvitel Obesitás Fizikai aktivitás Psychoszociális stressz Genetikai hajlam takarékos gén Inzulinrezisztencia Centrális obesitas Dyslipidaemia Microalbuminuria Centrális Inzulinrezisztencia obesitas Hypertonia Coagulopathia Glukózintolerancia Small dense LDL Endothel dysfunctio Krónikus gyulladás Cardiovascularis megbetegedés, diabetes mellitus, megnövekedett mortalitás Isomaa B, Life Sciences, 2003, 73: 2395-2411. alapján

A halálokok megoszlása 2-es típusú diabetes mellitusban Daganatok 13% Pneumonia/ Influenza 13% 10% Egyéb 4% 5% 55% Diabetesszel összefüggő komplikáció Cerebrovascularis megbetegedések Cardialis megbetegedések Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. NIH Publication No. 95-1468. 1995:233-257. alapján

Az atherosclerosis és a 2-es típusú diabetes mellitus Cerebrovascularis Ischemiás stroke (3x) Transiens ischemiás attack Cardiovascularis Myocardialis infarctus (2-5x) Angina pectoris (stabil, instabil) Macrovascularis mortalitás: ~ 65-85% Perifériás érbetegség Érszűkület, claudicatio (15-30x) Cannon CP et al, J Am Coll Cardiol, 2006; 48: 438-445; Wang CY et al, Trends Mol Med, 2008 ; 14: 37-44; Gerő L, Kardiovaszk Prev Rehab, 2009; 2: 13-19.

Túlélés (%) A fatális és nem fatális AMI incidenciája diabeteses és nem diabeteses betegekben: ISZB ekvivalencia 100 80 60 40 20 0 Nem diabeteses / lezajlott AMI nélkül (n=1304) Diabeteses / lezajlott AMI nélkül (n=890) Nem diabeteses / lezajlott AMI-val (n=69) Diabeteses / lezajlott AMI-val (n=169) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Évek Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234. alapján

Szövődmények 2-es típusú cukorbetegség diagnosztizálásakor (UKPDS) Szövődmények: Prevalencia (%): Bármely komplikáció 50 Retinopathia 21 EKG eltérések 18 Hiányzó pulzus a lábon (> 2)/ischaemiás láb 14 Kóros reflex, csökkent vibráció-érzet 7 AMI, angina pectoris 2-3 Stroke, TIA 1 Holmann R.R., Consultant, 1997, 37 (Suppl.): S30-36. alapján

A retinopathia gyakorisága (%) A 2-es típusú diabetes mellitus kezdete 80 60 Dél-Wisconsin Nyugat-Ausztrália 40 20 0-10 -6.5-4.2 0 5 10 15 20 Klinikai diagnózis A diagnózis óta eltelt idő (évek) Harris et al., Diabetes Care, 1992, 15: 815-819. alapján

Életmódi terápia táplálékfelvétel fizikai aktivitás gyakori visszahízás gyomorszűkítő műtéten átesett betegek nincs compliance probléma: átlagosan 20 kg megtartott testsúlycsökkenés a diabetes gyakorlatilag megszűnt!