!HU000006297T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 297 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 767821 (22) A bejelentés napja: 03. 12. 18. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0767821 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 17231 A1 04. 07. 08. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 17231 B1 08. 11. 26. (1) Int. Cl.: B01D 11/04 (06.01) A61K 9/14 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06443 PCT/EP 03/01 () Elsõbbségi adatok: 0229714 02. 12.. GB (72) Feltalálók: COOPER, Simon, Murray, GlaxoSmithKline, Ware, Hertfordshire SG12 0DP (GB); MERRIFIELD, David, Roy, GlaxoSmithKline, Harlow, Essex CM19 AW (GB); ROBERTSON, John, GlaxoSmithKline, Harlow, Essex CM19 AW (GB); VALDER, Christopher, Edmund, GlaxoSmithKline, Harlow, Essex CM19 AW (GB) (73) Jogosult: GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, Middlesex UB6 ONN (GB) (74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Szemcsés készítmények szuperkritikus környezetbõl történõ elkülönítésének eljárása (7) Kivonat A találmány tárgyát eljárás képezi szemcsés készítmények szuperkritikus folyamatból történõ elkülönítésére, azzal jellemezve, hogy elkülönítik a készítményt szuszpenzióként egy nem szuperkritikus folyadékban, ahol a készítmény lehet gyógyszerészeti készítmény, közelebbrõl egy gyógyszerészeti hatóanyag és/vagy egy gyógyszerészeti kötõanyag, és ahol az eljárásban alkalmazott cseppfolyós közeg a dinitrogén-oxid, a kénhexafluorid, a xenon, az etilén, a klór-trifluor-metán, az etán, a trifluor-metán, az 1,1,1,2-tetrafluor-etán és a szén-dioxid közül választott. A szuperkritikus fluidum adott esetben egy vagy több módosítószert tartalmazhat. Megfelelõ nagynyomású eljárások, amelyekben a találmány szerinti elkülönítési eljárás alkalmazható, magukban foglalják az olyan szuperkritikus fluidumokat alkalmazó eljárásokat, mint például az RESS, a GAS, a PGSS, az SEDS, az SAS, a PCA és az ASES, különösen a GAS és a PCA eljárások. HU 006 297 T2 A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1 2 3 4 0 A találmány tárgyát szemcsés készítmények nagynyomású, vagyis szuperkritikus környezetekbõl történõ elkülönítésére vonatkozó eljárás képezi. Szuperkritikus fluidumok (SCF¹ek) alkalmazását és azok tulajdonságait széles körben dokumentálták, lásd például a [McHugh M. A. és Krukonis V. J., Supercritical Fluid Extraction: Principles and Practice, Szuperkritikus fluid extrakció: alapelvek és gyakorlat, 2. kiadás., kiad.: Butterworth-Heinemann, (1994); King M. B. és Bott T. R., Extraction of Natural Products Using Near Critical Solvents, Természetes anyagok extrakciója kritikushoz közeli állapotú oldószerek alkalmazásával, kiad.: Blackie Academic and Professional, Glasgow, (1993) és Krukonis V. J., Brunner G. és Perrut M, Industrial Operations with Supercritical Fluids: Current Processeses and Perspectives on the Futute, Ipari mûveletek szuperkritikus fluidumokkal: jelenlegi eljárások és jövõbeni kilátások, Proceedings of the 3rd Int. Symp. On Supercritical Fluids, 1. kötet, (1994)] szakirodalmi publikációkat. A szuperkritikus fluidum egy olyan folyékony közeg, amely állapotát tekintve mind a kritikus nyomása (Pc) mind a kritikus hõmérséklete (Tc) felett van. A szuperkritikus fluidumok iránt számottevõ az érdeklõdés számos kísérleti területen egyedülálló tulajdonságaik miatt. Ezek közé a tulajdonságok közé tartoznak az öndiffúziós tényezõk és viszkozitások, amelyek gázra vonatkozó értékekhez közelítenek, és a sûrûségek, amelyek folyadékra vonatkozó értékekhez közelítenek, és a nulla felületi feszültség. Továbbá a szuperkritikus fluidumok nagy összenyomhatósága a nyomás kis változása esetén a fluidum sûrûségében nagy változásokat jelent, ami viszont jól szabályozható szolvatálóképességet eredményez, és így lehetséges a szelektív extrakció egyetlen szuperkritikus fluidum alkalmazásával. Azonkívül sok szuperkritikus fluidum gázállapotú a hõmérséklet és nyomás környezeti feltételei között, ami kiküszöböli az evaporációs vagy koncentrációs lépést, amely a hagyományos folyadékextrakció során szükséges. A szuperkritikus fluidumok sûrûsége jellemzõen a 0,1 g/ml 1,4 g/ml tartományba esik normál üzemi körülmények között. A rendszerint alkalmazott szuperkritikus fluidumok legtöbbje elõnyös környezetet biztosít a szokásos üzemi körülmények között alkalmazott mérsékelt hõmérsékletek és a közömbösségük miatt kis stabilitású vegyületekkel történõ mûvelethez. A szén-dioxid a legelterjedtebben alkalmazott SCF, mivel olcsó, könnyen hozzáférhetõ, közömbös, nem mérgezõ, nem tûzveszélyes, és a környezeti hõmérséklethez közeli kritikus hõmérséklettel rendelkezik. Az SCF¹ek egyedülálló jellemzõi vezettek számos technika kifejlesztéséhez az extrakció, a kristályosítás, a kicsapás, a reakciókémia, a polimerkémia és az analitikai tudomány területein. A találmány szempontjából azok a legfontosabb SCF technikák, amelyeket a kristályosítás, kicsapás és a szilárd anyagok feldolgozása területén alkalmaznak. Számos eljárást és technikát fejlesztettek ki a szuperkritikus folyadék segítségével történõ kristályosítás, kicsapás és szilárdanyag-feldolgozás területén. Általában ezeket az eljárásokat arra tervezik, hogy finom méretûre osztott szilárd készítményt állítsanak elõ. Ezek az eljárások rendszerint az alábbi három osztályba tartoznak: 1. Eljárások, amelyekben a szuperkritikus fluidumot oldószerként alkalmazzák. Olyan technikák, mint például a szuperkritikus fluidumok gyors expanziója (RESS; rapid expansion of supercritical fluids ) tartoznak ebbe az osztályba. 2. Eljárások, amelyekben a szuperkritikus fluidumot antiszolvensként vagy nem oldószer jellegû hígítóként alkalmazzák. Olyan technikák, mint például a gáz antiszolvenst alkalmazó eljárás (GAS; Gas-Anti Solvent ), a szuperkritikus antiszolvenst alkalmazó eljárás (SAS; Supercritical Anti-Solvent ), a nagynyomású fluidum antiszolvenssel történõ kicsapás (PCA; Precipitation with a Compressed fluid Anti-solvent), az aeroszolos szuperkritikus extrakciós rendszer (ASES; Aerosolised Supercritical Extraction System ) és a szilárd anyagok oldással javított diszpergálása (SEDS; Solution Enhanced Dispersion of Solids) az ebbe az osztályba tartozó példák. 3. Eljárások, amelyekben a szuperkritikus fluidumokat oldott anyagként és diszpergáló segédanyagként alkalmazzák. A gázzal telített oldatokból való szemcseelõállítás technikája (PGSS; Particles from Gas Saturated Solutions ) egy ehhez a területhez tartozó példa. A fent említett, SCF alkalmazásával történõ szemcseképzõ eljárások mindegyikét a tudományos szakirodalomban dokumentálják, és így szakemberek számára jól ismert. Azokban az esetekben, ahol az SCF oldószerként szerepel, rendszerint az RESS eljárást alkalmazzák, lásd például a [Mohamed R. S., Halverson D. S., Debenedetti P. G. és Prud homme R. K., Solids Formation after the Expansion of Supercritical Mixtures, Szilárd anyagok képzõdése szuperkritikus keverékek expanziója után, A. C. S. Supercritical Science and Technology, 23. fej., (1989)] szakirodalmi publikációt. Ez az eljárás rendszerint magában foglalja a feldolgozandó oldott anyag szuperkritikus fluidumban történõ feloldását, amit a szuperkritikus oldat alacsonyabb, például légköri nyomásra történõ gyors expanziója követ az oldott anyag szemcséinek kicsapódását eredményezve. Azokban az esetekben, ahol a szuperkritikus fluidum antiszolvensként szerepel, rendszerint a GAS átkristályosítást vagy annak kifejlesztett változatait (úgymint a SEDS, PCA, SAS vagy ASES eljárást) alkalmazzák. Ezen technikák mindegyikét leírják a tudományos szakirodalomban, lásd például a [P. M. Gallagher és mtsai., Supercritical Fluid Science and Technology, ACS Symp. Ser., (6), 334, (1989) és Dixon D. J., Johnston K. P. és Bodmeier R. A., Polymeric Materials formed by Precipitation with a Compressed Fluid Anti-Solvent, Nagynyomású fluidum antiszolvenssel kicsapások útján kialakított polimer anyagok, J. AlChE., 39. köt., (1), 127 139, (1993)] szakirodalmi publikációkat. A GAS technika során a feldolgozandó oldott anyagot egy hagyományos oldószerben oszlatják el. Szuperkritikus fluidumot, úgymint szén-di- 2
oxidot vezetnek azután az oldatba vagy kevernek össze az oldattal, amely eloszlik a szuperkritikus fluidumban (és viszont). Az oldat molekuláinak ezen eloszlása eredményeként egy adott alkotórész szilárd fázisának kialakulása tekintetében túltelítettség idézhetõ elõ. Felismerték a szakterületen, hogy megvalósítás sebessége és a túltelítettség mértéke a folyamatokban, úgymint a szuperkritikus fluidumokkal kapcsolatos folyamatokban több nagyságrenddel megváltoztatható. Azt is felismerték, hogy ez a mûvelet végrehajtható a számos folyamatváltozó némelyikének vagy mindegyikének megfelelõ beállításával és szabályozásával. Felismerték továbbá, hogy ilyen mûveletek kedvezõen befolyásolhatják részecskékre osztott anyagok fizikai kémiai jellemzõit. Azokban az esetekben, ahol a szuperkritikus fluidumot oldott anyagként alkalmazzák, úgymint a PGSS eljárásban, a szuperkritikus fluidumot eloszlatják a feldolgozandó anyag olvadékában vagy diszperziójában. A nyomás csökkentésekor a szuperkritikus fluidum gázzá expandál. Az SCF így bekövetkezõ térfogatnövekedése azt idézi elõ, hogy az az anyag, amelyben el volt oszlatva, kis cseppekre vagy alegységekre porlad. Ezekbõl a kis cseppekbõl alakítják ki a szilárd készítményt, lásd például a [Weider E., Steiner R. és Knez Z., Powder Generation from Polyethyleneglycols with Compressible Fluids, Por elõállítása polietilénglikolból összenyomható fluidumokkal, High Pressure Chemical Engineering, 223 228, szerk.: Ph. Rudolph von Rohr and Ch. Trepp, kiad.: Elsevier Science B. V., (1996)] szakirodalmi helyet. Mindezen technikának, amikor szemcsék kialakítására alkalmazzák, megvannak a korlátai és súlyos gyakorlati nehézségei, amelyek a szuperkritikus eljárásokból elõállított vagy azokba az eljárásokba adagolt szemcsés anyagok kezelésével kapcsolatosak. Ezek a nehézségek számos okból erednek, köztük a kis szemcseméretbõl, amely kohézióképes, nem gördülékeny készítményhez vezet. A nagy nyomások, amelyeken az eljárások mûködnek, és a nagynyomású rendszer szelepeinek, tartályainak és csõhálózatának nehézkes kialakítása és szerkezeti felépítése nehézzé teszi a berendezések mûködtetését, és a berendezések termékkinyerési területeihez való hozzáférés egyre korlátozottabbá válik, amint ezeket az eljárásokat arányosan nagyobb léptékûvé alakítják. Ezeket a nehézségeket felismerték, és bizonyos erõfeszítéseket tettek, hogy leküzdjék azokat. Például a WO 01/4384 számú nemzetközi közzétételi irat (Separex) eljárást ismertet folyékony, gáz vagy szuperkritikus állapotban egy fluidumáramlásban jelen levõ nagyon finom szemcsék befogására a szemcséknek szilárd anyag és szén-dioxid alkotta keverékben történõ elfogásával. A WO 01/4383 A1 számú nemzetközi közzétételi irat [Separex (Société Anonyme)] leír egy eljárást, amellyel SCF eljárással elõállított, nagyon finom méretûre osztott szilárd anyagokat fognak be a kis szemcsék nagyobb szemcsék alkotta ágyon történõ elfogásával. Az US 02/0179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás finom méretû 1 2 3 4 0 szemcsék szénsavhóból száraz porként történõ elkülönítésének leírását adja. Meglepõ módon arra a felismerésre jutottunk, hogy a készítmény kinyerésével, kezelésével és továbbításával kapcsolatos problémák leküzdhetõk a szemcsék szuszpenzióként való elkülönítésével nem szuperkritikus cseppfolyós gázban. Ennek az eljárásnak különleges elõnyei közé tartozik egy kohézióképes, nem gördülékeny szilárd anyag kezelésének és az azzal kapcsolatos problémáknak az elkerülése. Egy további elõny, hogy ennek az eljárásnak az alkalmazásával a finom méretûre vagy részecskékre osztott anyagok könnyen átjuttathatók nagynyomású, például szuperkritikus folyamatokba, úgymint az RESS és PGSS eljárásokba. Továbbá a szilárd készítményt könnyen megkaphatjuk a nem szuperkritikus folyadék kiszorításával vagy elpárologtatásával, és azokban az esetekben, ahol a fluidum egy nem párolgó, oldható alkotórészt tartalmaz, az leülepíthetõ a szemcsékkel. Egy további elõnye ennek az eljárásnak, hogy az anyag(ok) nem szuperkritikus cseppfolyós gázba történõ belefoglalása vagy szuszpendálása lehetõvé teszi két vagy több anyag továbbítását, egy alapmûveleten keresztüli feldolgozását (például keverését), és porkészítményként történõ elkülönítését. Néhány módosítás szükséges a nagynyomású rendszeren ahhoz, hogy berendezést építsünk be, és kisebb nagynyomású tartályok alkalmazhatók, ezáltal jelentõs költségmegtakarítást kínálva. Következésképpen egy eljárást biztosítunk a készítmény elkülönítésére szuperkritikus nyomású eljárásból, amely eljárás a készítmény elkülönítését tartalmazza nem szuperkritikus folyadékban levõ szuszpenzióként. A találmány szerinti eljárást az 1. igénypontban határozzuk meg. A késõbbiekben érthetõvé válik, hogy a szuperkritikus fluidumot és a nem szuperkritikus folyadékot ugyanaz a folyadék alkothatja, vagy a szuperkritikus fluidumot és a nem szuperkritikus folyadékot különbözõ folyadékok alkothatják. Továbbá a késõbbiekben érthetõvé válik, hogy a készítmény nagynyomású, például szuperkritikus eljárásból történõ elkülönítésére szolgáló eljárás egyaránt alkalmazható egy olyan készítmény elkülönítésére, amely egynél több alkotórészt tartalmaz, ahol mindegyik alkotórész külön nagynyomású, például szuperkritikus folyamatokban lett kialakítva. Egynél több alkotórészt tartalmazó készítményre vonatkozó példa egy olyan készítmény, amelyben az egyik alkotórész egy másik alkotórészen részleges vagy teljes bevonatot képez. Ennek megfelelõen egynél több alkotórészt tartalmazó készítmény egy két alkotórészt tartalmazó készítmény. Megadjuk egy szuperkritikus fluidumos eljárás készítményének elkülönítésére szolgáló berendezés leírását. Egy eljárást alkalmazunk, amelyben a szuperkritikus fluidumot egy szemcsés készítmény kialakításához antiszolvensként alkalmazzuk, hogy példaként bemutassuk a találmány felhasználását és a találmány által nyújtott elõnyöket a készítmény kezelése és to- 3
1 2 3 4 0 vábbítása során. Megjegyezzük, hogy a berendezés megfelelõ rendezésével a készítmény kezelése és továbbítása során nyújtott elõnyök kiaknázhatók olyan más eljárásokban, amelyek megkívánják finom méretûre osztott szilárd anyagok vagy nagynyomású, például szuperkritikus környezetbe vagy ilyen környezetbõl történõ átjuttatását. A berendezés tartalmaz egy vagy több gyûjtõtartályt a tartály(ok) hõmérsékletének és nyomásának szabályozását ellátó eszközzel, és nem szuperkritikus folyadék egy vagy több szemcseképzõ tartályba történõ bevezetésére szolgáló eszközt, és adott esetben homogenizáló tartályt. A szemcseképzõ tartály össze van kötve a gyûjtõtartállyal, adott esetben egy homogenizáló tartályon keresztül, amely homogenizáló tartály el van látva a tartály tartalmának keverésére, és adott esetben a homogenizáló tartály tartalmának és a tartályon belüli tartalom recirkulációjára szolgáló eszközzel. A berendezés tartalmazhat nem szuperkritikus folyadék egy vagy több szemcseképzõ tartályba történõ bevezetésére szolgáló eszközt, egy vagy több gyûjtõtartályt a gyûjtõtartály(ok) hõmérsékletének és nyomásának szabályozását ellátó eszközzel, és adott esetben homogenizáló tartályt, amely a szemcseképzõ tartály(ok) és a gyûjtõtartály(ok) között van elhelyezve. Egy készítményt biztosítunk szuszpenzióként, amely egy vagy több olyan alkotórészt tartalmazhat, amely(ek)et egy szemcseképzõ eljárással állítottunk elõ, amint azt leírtuk, egy vagy több olyan alkotórésszel, amely(ek)et más módon állítottunk elõ, és bevezettük a leírt eljárásba porok formájában történõ beadagolással. Azonkívül az eljárás, amint azt az igénypontokban leírtuk, lehetõvé teszi készítmények folyamatos vagy félfolyamatos kialakítását és elkülönítését szuperkritikus nyomású eljárásból. A késõbbiekben érthetõvé válik, hogy a nem szuperkritikus folyadék bevezetésére szolgáló eszközt össze lehet kötni egynél több részecskeképzõ tartállyal, és hogy egynél több gyûjtõtartály alkalmazható. Továbbá a késõbbiekben érthetõvé válik, hogy egy homogenizálótartály beépítése elõnyös, ha egynél több részecskeképzõ tartályt alkalmazunk. Továbbá az is érthetõvé válik a késõbbiekben, hogy a homogenizáló lépés eljárásba való bevonása elõnyös, ha az eljárást olyan anyag elõállítására alkalmazzuk, amely több, a részecskeképzõ lépéssel kialakított, vagy a homogenizálótartályba más vagy hasonló módon adagolt alkotórészbõl áll. A homogenizáló lépést elõnyösen más nagynyomású, például szuperkritikus eljárásba, úgymint az RESS eljárásba is bevonhatjuk. Következésképpen a berendezés magában foglalhat keverõtartályt vagy ¹tartályokat, hogy szuszpenzióban tartalmazzák az alkotórészeket, és egy homogenizálókészüléket, úgymint egy rotor-sztátor rendszerû homogenizálókészüléket. Az eljárás tartalmazhatja a szemcsés alkotórészek nem szuperkritikus folyadékkal történõ összekeverésének, iszap vagy szuszpenzió létrehozása céljából a szemcsés alkotórészek nem szuperkritikus folyadékban történõ keverésének lépéseit, és egy olyan lépést, amelyben a szuszpenzió ezen iszapját egy homogenizálókészüléken átvezetjük, és visszajuttatjuk a szuszpenzióadagba. A késõbbiekben az is érthetõvé válik, hogy egynél több szemcseképzõ tartály és/vagy egynél több gyûjtõtartály alkalmazása lehetõvé teheti az eljárás lényegében folyamatos mûködtetését egyik szemcseképzõ tartályból egy másikba, és/vagy egyik gyûjtõtartályból egy másikba történõ átkapcsolással, ezáltal biztosítva a folyamatos mûködtetés nyújtotta elõnyöket, úgymint a csökkentett költséget és a javított biztonságot. Megértést fog nyerni, hogy a szemcseképzõ tartály a szemcsés készítmény kialakítására szolgáló berendezés részét képezi. Egy elõnyös kiviteli alakban a nem szuperkritikus folyadék bevezetésére szolgáló eszköz csatlakoztatva van két szemcseképzõ tartályhoz, amelyek viszont csatlakoztatva vannak egy homogenizálótartályhoz, amely homogenizálótartály egy szemcsegyûjtõ tartályhoz van csatlakoztatva. Megfelelõ nagynyomású eljárások, amelyekben a találmány szerinti elkülönítési eljárás alkalmazható, magukban foglalják a szuperkritikus fluidumokat alkalmazó eljárásokat. A megfelelõ szuperkritikus fluidumos eljárásokra vonatkozó példák közé tartoznak, nem korlátozva azonban ezekre, az RESS, a GAS, a PGSS, az SEDS, az SAS, a PCA és az ASES, különösen a GAS és a PCA eljárások. A leírás szerinti értelemben a szuperkritikus fluidum egy olyan cseppfolyós közeget jelent, amelynek nyomása és hõmérséklete egyidejûleg a kritikus nyomásával (Pc) vagy annál magasabb nyomással, és a kritikus hõmérsékletével (Tc) vagy annál magasabb hõmérséklettel egyenlõ. Ennek megfelelõen a fluidum nyomása valószínûleg az 1,01(Pc)-7,0(Pc) tartományba és a hõmérséklete az 1,01(Tc)-4,0(Tc) tartományba esik. Az eljárásban való alkalmazásra megfelelõ fluidumok közé tartoznak a dinitrogén-oxid, a kén-hexafluorid, a xenon, az etilén, a klór-trifluor-metán, az etán, a trifluor-metán, az 1,1,1,2-tetrafluor-etán és a szén-dioxid. Az eljárásban való alkalmazásra elõnyös fluidum a szén-dioxid. A szuperkritikus fluidum adott esetben tartalmazhat egy vagy több módosítószert, például metanolt, etanolt, izopropil-alkoholt vagy acetont, nem korlátozva azonban ezekre. Alkalmazása esetén a módosítószer a szuperkritikus fluidum elõnyösen nem több, mint %¹át, és még közelebbrõl 1% és % közötti részét teszi ki. A módosítószer szakkifejezés jól ismert a szakemberek számára. Egy módosítószer (vagy koszolvens) úgy írható le, mint egy olyan vegyi anyag, amelyet ha hozzáadnak egy szuperkritikus fluidumhoz, megváltoztatja a szuperkritikus fluidum belsõ tulajdonságait. A késõbbiekben érthetõvé válik, hogy a szuperkritikus fluidum kiválasztása és bármely módosítószer kon- 4
centrációja az éppen kezelt konkrét készítménytõl függ. Bármely konkrét készítmény számára szuperkritikus fluidum és (ahol megkívánt) módosítószer megfelelõ kombinációjának kiválasztásához átlagos felkészültségû szakember képességei bõségesen elegendõek. A szemcsés készítmény szakkifejezés készítményeket foglal magában egykomponensû és többkomponensû formában. A többkomponensû formákra vonatkozó példák közé tartoznak egy alkotórész egy másik alkotórész mátrixában levõ közvetlen keverékei. A találmány alkalmazásával elkülöníthetõ szemcsés készítmények közé tartoznak a gyógyszerészeti készítmények. A gyógyszerészeti készítményekre vonatkozó példák közé tartoznak a gyógyszerészeti hatóanyagok és a gyógyszerészeti kötõanyagok. A megfelelõ szemcsés anyagok gyógyszerészeti hatóanyagok és kötõanyagok. Megfelelõ gyógyszerészeti hatóanyag-készítmények közé tartoznak a flutikazonpropionát, a ropinirol-hidroklorid, a szalmeterol-xinafoát és paracetamol. Egy további megfelelõ gyógyszerészeti hatóanyag-készítmény a furán-2-karbon- sav(6s,8s,9r,s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluor- 17-fluor-metil-szulfanil-karbonil-11-hidroxi¹,13,16- trimetil-3-oxo-6,7,8,9,,11,12,13,14,1,16,17-dodekahidro-3h-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észter (a továbbiakban A¹vegyület ). Megfelelõ kötõanyagok közé tartoznak a laktóz, a nátrium-lauril-szulfát, a hidroxi-metil-cellulóz és a polietilénglikolok. Megértést fog az is nyerni, hogy a találmány szerinti eljárás mûködtetésének pontos feltételei a szuperkritikus fluidum kiválasztásától és attól függnek, hogy jelen vannak¹e módosítószerek vagy sem. Az 1. táblázatban felsoroltuk néhány kiválasztott fluidum esetében a kritikus nyomásokat és kritikus hõmérsékleteket: Fluidum 1. táblázat Pc [bar {MPa}] Tc ( C) Szén-dioxid 74 {7,4} 31 Dinitrogén-oxid 72 {7,2} 36 Kén-hexafluorid 37 {3,7} 4 Xenon 8 {,8} 16 Etilén 1 {,1} Klór-trifluor-metán 39 {3,9} 29 1,1,1,2-tetrafluor-etán {4,0} 1 Etán 48 {4,8} 32 Trifluor-metán 47 {4,7} 26 1 2 3 4 0 Az 1. ábra a találmány egy kiviteli alakja szerinti berendezés egyszerûsített elvi vázlatát mutatja. A berendezés, ahogy azt az 1. ábrán ábrázoltuk, egy megfelelõ térfogatú B1 szemcseképzõ tartályt tartalmaz. Ebben a kiviteli megvalósításban az elrendezés olyan, hogy lehetõvé tegye a találmány alkalmazását olyan esetekre, ahol a szuperkritikus fluidumot antiszolvensként alkalmazzuk olyan eljárásokban, mint például a PCA, az SAS, az SEDS stb. eljárások. Egy ilyen elrendezést a szakemberek megfelelõnek fogadnak el. A tartály hõmérsékletét és nyomását Hl fûtõköpennyel, és a V2 szelepen keresztül a berendezésbe táplált szuperkritikus fluidum beömlõáramlata hõmérsékletének, valamint a V1 szelepen keresztül a berendezésbe táplált oldat beömlõáramlata hõmérsékletének szabályozásával tartjuk a kívánt értékeken. Megfelelõ cseppfolyós közegek azok, amelyek szuperkritikus fluidumokat alkotnak, például a dinitrogén-oxid, a kénhexafluorid, a xenon, az etilén, a klór-trifluor-metán, az etán, a trifluor-metán, a tetrafluor-etán és a szén-dioxid, amely cseppfolyós közegek egy vagy több megfelelõ módosítószer hozzáadásával vagy anélkül alkalmazhatók. A rendszert üzemi hõmérsékletûre állítjuk be, és egy megfelelõ cseppfolyós közeget, például szuperkritikus szén-dioxidot táplálunk B1¹be a V2 szelepen keresztül, megszûrjük, amint áthalad az F1 szûrõn, és kiengedjük a B1 tartályból a V6 szívónyomás-szabályozón keresztül. Azután a feldolgozandó szilárd anyag oldatát megfelelõ oldószerben, például metanolban, betápláljuk B1¹be a V1 szelepen keresztül. Ezután a feldolgozandó anyag elkezd kicsapódni, és összegyûjtjük az F1 radiális szûrõn. Hasonló típusú szemcseképzõ tartály mûködését számos, pl. a [Dixon D. J., Johnston K. P. és Bodmeier R. A., Polymeric Materials formed by Precipitation with a Compressed Fluid Anti- Solvent, Nagynyomású fluidum antiszolvenssel kicsapás útján kialakított polimer anyagok, J. AlChE., 39. köt., (1), 127 139, (1993)] publikációban ismertetik leírva a szuperkritikus fluidumok antiszolvensként történõ alkalmazását. Amikor elegendõ kicsapódott anyagot gyûjtöttünk össze, V1¹et elzárjuk, és az oldat rendszerbe áramlását leállítjuk. Felismertük, hogy egyes esetekben az oldat tápvezetékének tiszta oldószerrel történõ átöblítésére lehet szükség, hogy kiszorítsuk a visszamaradt oldatot. A rendszeren keresztül tiszta szuperkritikus fluidum áramlását tartjuk fenn elegendõen hosszú ideig azért, hogy B1 tartályt SFC-oldószerkeveréktõl mentesre öblítsük. Az öblítéshez szükséges idõt szakemberek könnyen meghatározhatják. A találmány ezen kiviteli megvalósításában általában ez az öblítési idõ megfelel annak az idõnek, nem korlátozva azonban arra, amely három tartálynyi térfogat kiszorításához szükséges. Azután V2 szelepet elzárjuk, és B1 tartályt részben nyomásmentesítjük a fluidum kritikus nyomása alá. Nem szuperkritikus folyadékot, például cseppfolyós szén-dioxidot táplálunk B1¹be a V3 szelepen keresztül, hogy kiöblítsük a csapadékot az F1 szûrõbõl, és szuszpenziót vagy iszapot képezzünk a cseppfolyós fluidumban. Ezt az iszapot azután betápláljuk a B3 gyûjtõtartályba a V szelepen keresztül; a gyûjtõtartályt a kívánt üzemi hõmérsékleten tartjuk a H3 fûtõkészülék alkalmazásával. B3¹at azután nyomásmentesítjük a V szelepen keresztül, és a szilárd készítményt eltávolítjuk az F3 szûrõbõl egy, a B3¹on található kezelõnyíláson keresztül. Abban az esetben, ha szén-dioxidot alkalmazunk, az átjuttatás lépésének üzemi nyomása körülbelül bar (4 MPa).
Kétség elkerülése végett meg kell jegyeznünk, hogy a berendezésben alkalmazott szûrõket, például az F1¹et és az F3¹at úgy kell kialakítani, hogy lehetõvé tegyék a készítmény szûrõbõl történõ kiöblítését. A készítmény szûrõbõl történõ kiöblítésére vonatkozó példa a visszaöblítés. A találmány szerinti berendezésben való alkalmazásra megfelelõ szûrõk az egyedileg készített radiális szûrõk, nem korlátozva azonban azokra. A megfelelõ szûrõtípusokra vonatkozó további példák a gyertyás és a coupon típusok. Ennek megfelelõen a szemcseképzõ tartály(ok) kiürítési ponthoz vezetõ belsõ felülete megfelelõ, például kúpos alakú, hogy megkönnyítse a készítmény kiürítését. A 2. ábra a találmány egy elõnyös kiviteli alakját mutatja. A 2. ábrára hivatkozva a következõkben a találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerinti mûködés részletes leírását adjuk. B1A és B1B tartályok a szemcseképzõ tartályok. Mûködés közben ezek a tartályok felváltva mûködnek átkapcsolószelepek egy bizonyos elrendezését alkalmazva, vagyis a két szemcseképzõ tartály közül az egyik szemcseképzésben vesz részt, miközben a készítményt kinyerjük a másik szemcseképzõ tartályból. B2 tartály egy homogenizálótartály, amely el van látva egy (M) keverõvel és egy homogenizáló ciklussal, amely egy (P1) rotor-sztátor rendszerû homogenizálókészüléken keresztül mûködik. Ez a tartály arra alkalmazható, hogy elegyítse a B1A és B1B szemcseképzõ tartályokból származó készítmény adagjait. A homogenizálótartály adott esetben arra is alkalmazható, hogy bármilyen kívánt adalék anyagokat elegyítsen a készítménnyel. Ennek a homogenizáló lépésnek az alkalmazása szabadon választható, és ha elõnyös, a szemcseképzõ lépésekbõl származó készítmény közvetlenül átjuttatható B3¹ba a folyamat vezetékeinek megfelelõ elrendezésével. B3 tartály egy gyûjtõtartály, amelyet a B1A és B1B szemcseképzõ tartályokban elõállított készítmény adagjainak összegyûjtésére alkalmazunk. A készítmény B3¹ból történõ eltávolításának megkönnyítésére ennek a tartálynak a hasznos térfogata elõnyösen annak a tartálynak a térfogatához hasonlóra választott, amelyben a készítményt tároljuk vagy szállítjuk. A B1A és B1B tartályok hõmérsékletét a megkívánt üzemi hõmérsékletre állítjuk be fûtõköpenyek alkalmazásával, és nyomásukat a megkívánt üzemi nyomásra állítjuk be szuperkritikus fluidum bevezetésével a V2 és V12 szelepekbõl érkezõ betápláláson keresztül. Azután megindítjuk a szuperkritikus fluidum V2¹bõl betáplált és V6¹on keresztül kilépõ áramlását B1A¹n keresztül. Felismertük, hogy a rendszer további hõmérséklet-szabályozása érhetõ el a fluidum betáplálási hõmérsékleteinek megfelelõ hõcserélõkkel történõ szabályozásával. Megindítjuk a feldolgozandó szilárd anyag oldatának áramlását, és B1A¹ba tápláljuk a V1 szelepen keresztül. Végbemegy a készítmény oldatából történõ kicsapódása B1A-ban, és a csapadék átszûrõdik a B1A-ban található radiális szûrõn keresztül. Ezt az folyamatot addig folytatjuk, amíg a kívánt mennyiségû csapadék gyûlik össze a B1A-ban. 1 2 3 4 0 Azután a B1A¹t kikapcsoljuk a folyamatból a V1 szelep elzárásával. Szuperkritikus fluidum áramlását tarthatjuk fenn elegendõen hosszú ideig azért, hogy kiszorítsuk az esetleg visszamaradt szerves oldószert, és megakadályozzuk, hogy az érintkezzen a készítménnyel. Azután leállítjuk az SCF áramlását, és B1A¹t részben nyomásmentesítjük a V6 szelepen keresztül egy, az alkalmazott SCF kritikus nyomása alatti nyomásra. Ezt követõen cseppfolyós nem szuperkritikus folyadékot táplálunk B1A¹ba V3 szelepen keresztül, hogy visszaöblítsük a készítményt a radiális szûrõbõl, és a készítmény iszapját vagy szuszpenzióját hozzuk létre a cseppfolyós nem szuperkritikus folyadékban. Ezt az iszapot vagy szuszpenziót azután vagy betápláljuk a B2 homogenizálótartályba, ahol az összegyûlik, vagy be lehet táplálni közvetlenül a B3 gyûjtõtartályba egy, a tartály alján levõ V leeresztõszelepen keresztül. Ugyanakkor, amikor B1A¹t kikapcsoljuk a folyamatból, a szuperkritikus fluidum és a feldolgozandó szilárd anyag oldatának B1B tartályba történõ áramlását elindítjuk külön-külön a V12 és V11 szelepeken keresztül. Amint ez a két áramlat találkozik a B1B tartályban, elkezdõdik a készítmény kicsapódása, és a csapadékot összegyûjtjük a radiális szûrõn a B1B belsejében. Az SCF és az oldószerkeverékét folyamatosan eltávolítjuk a B1B tartályból a V16 szelepen keresztül. Ezt addig folytatjuk, amíg a kívánt mennyiségû csapadékot összegyûjtöttük, és ekkor a B1B¹t kikapcsoljuk a folyamatból a V11 szelep elzárásával. Szuperkritikus fluidum áramlását tarthatjuk fenn elegendõen hosszú ideig azért, hogy kiszorítsuk az esetleg visszamaradt szerves oldószert, és megakadályozzuk, hogy az érintkezzen a készítménnyel. Azután B1B¹t részben nyomásmentesítjük az alkalmazott SCF kritikus nyomása alatti nyomásértékre, és cseppfolyós nem szuperkritikus folyadéktöltetet táplálunk a rendszerbe V13¹on keresztül, hogy átöblítsük a radiális szûrõt, és a készítmény iszapját vagy szuszpenzióját alakítsuk ki a cseppfolyós gázban. A készítményt ezt követõen vagy a homogenizálótartályba vagy az ömlesztett készítményt tároló B3 gyûjtõtartályba továbbítjuk az iszapban vagy a szuszpenzióban. A készítmény kialakításának ezt az folyamatát az egyik B1A/B1B tartályban, mialatt a másik B1B/B1A tartály kiürítése történik, vagy az átkapcsolási folyamatot addig folytatjuk, amíg az anyag kívánt teljes mennyiségét elkészítjük és továbbítjuk a homogenizálótartályba vagy közvetlenül B3¹ba. Amint arra a fentiekben utaltunk, a készítmény teljes mennyiségét azután elegyíthetjük és homogenizálhatjuk a B2 tartályban a következõk szerint. Cseppfolyós nem szuperkritikus folyadékot vezetünk B2¹be, amíg a folyadék egy kívánt szintjét el nem érjük. Az M keverõt azután beindítjuk, hogy a szilárd készítmény homogén iszapját vagy szuszpenzióját hozzuk létre. Ezt követõen a P1 homogenizáló ciklusban található szivattyút elindítjuk, és az iszapot körbe áramoltatjuk B2 aljából a homogenizáló cikluson keresztül B2 felsõ részébe. Amint a homogenizálást elvé- 6
geztük, V9¹et megnyitjuk, és az iszapot vagy szuszpenziót B3¹ba továbbítjuk, ahol a készítményt szûrjük. B3¹at azután nyomásmentesítjük V (és/vagy V19) szelepen keresztül, és a portartalmat kiürítjük egy (G2) alsó nyíláson keresztül egy tárolóhordóba. Jellemzõen, mint abban az esetben, ahol szén-dioxidot alkalmazunk a szuperkritikus fluidumként, B1A és B1B szemcseképzõ tartályok bar (1 MPa) és 0 bar ( MPa) közötti nyomásokon mûködnek. A nagyobb térfogatú, B2¹ben lezajló homogenizáló lépés és B3¹ban végbemenõ szûrõ lépés 1 bar (0,1 MPa) és bar (4 MPa) közötti nyomáson játszódik le. Felismerhetõ, hogy a fenti leírás keretein belül, az alkalmazott folyamatsor minden részében az anyag kristályosításához vagy kicsapásához alkalmazott szuperkritikus fluidumot szubkritikus alakjában is használtuk, hogy a szemcsés készítményt továbbítsuk a magasabb nyomású elõállítási környezetbõl a folyamatsor egészén át az alacsonyabb nyomású, ömlesztett készítményt összegyûjtõ és végsõ elkülönítõ szakaszba. Felismerhetõ továbbá, hogy szükséges, ráadásul elõnyös lehet egy olyan fluidumot alkalmazni a szemcseképzõ környezethez, amely különbözik attól vagy azoktól, amelye(ke)t az ömlesztett készítmény elegyítésében/homogenizálásában, és az ömlesztett készítményt összegyûjtõ és végsõ elkülönítõ szakaszokban alkalmazunk: például szén-dioxidot alkalmazva, mint a szemcseképzésre szolgáló fluidum szuperkritikus (jellemzõen, de nem korlátozó módon, 0 bar 0 bar ( MPa MPa) nyomásokon, de egy olyan folyadékot alkalmazva, mint például az 1,1,1,2-tetrafluor-etán, nem korlátozva azonban erre, amely olyan tulajdonságokkal rendelkezik, hogy alacsonyabb nyomásokon cseppfolyósodik, és így az ömlesztett készítmény elegyítéséhez/homogenizálásához, és az ömlesztett készítményt összegyûjtõ és végsõ elkülönítõ szakaszokhoz kedvezõbb üzemi körülményeket használhatunk. Ennek megvan a folyamatsor nagyobb térfogatú, ömlesztett készítmény elegyítésére/homogenizálására, ömlesztett készítményt összegyûjtõ és végsõ elkülönítõ szakaszaira vonatkozó elõírt üzemi és méretezési nyomások további csökkentésének elõnye, és felismertük, hogy olyan elõnyökkel rendelkezik, mint a gazdasági elõnyök. Amint azt a korábbiakban leírtuk, annak a képességnek az elõnyei, hogy egy szemcsés készítményt továbbítunk egy nagynyomású tartályból, úgymint B1Aból vagy B1B-bõl nem szuperkritikus folyadékot alkalmazva, különösen amikor egy átkapcsolási folyamatot is bevonunk, például amint azt a 2. ábrán lerajzoltuk és a fentiekben leírtuk, magukban foglalják a magas készítményátbocsátási teljesítmény elérésének képességét, miközben kisebb nagynyomású tartályokat alkalmazunk, mint amelyek szükségesek lennének egy hagyományos szakaszos folyamatban. Továbbá a berendezés könnyen alkalmassá tehetõ több szemcseképzõ tartály és/vagy gyûjtõtartály beillesztésére. A leírás teljes egészében és a következõ igénypontokban, hacsak a szövegösszefüggés másként nem kívánja, a tartalmazni szó és annak alakjai, úgymint a 1 2 3 4 0 tartalmaz és tartalmazó, úgy értendõ, hogy jelenti egy megállapított egész szám vagy lépés, vagy egész számok csoportjának beleszámítását, de nem bármely más egész szám vagy lépés, vagy egész számok vagy lépések csoportjának kizárásával. A következõ példák a találmány szemléltetését szolgálják, de azt semmilyen módon nem korlátozzák. Példák 1. példa: Leírás, amely bemutatja a rendszer alkalmazását és mûködését egy SCF antiszolvens folyamattal mint szemcseképzõ lépéssel A következõ példát arra használjuk, hogy bemutassuk a 2. ábrán vázolt eljárás alkalmazását és mûködését. B1A és B1B tartályok térfogata 0, I volt. B2 és B3 tartályok térfogata l volt. Az ebben a példában szereplõ valamennyi tartályt külön rendelésre készítette a SITEC Eng. AG. vállalat. B1A, B1B, B2 és B3 tartályok kúpos fenéklemezekkel rendelkeznek, hogy elõsegítsék az anyagok szabad továbbítását a tartályfenekekbõl. B1A, B1B és B3 tartályokon belül 0, m¹es, szintereit rozsdamentes acélból készült hengeres (radiális) szûrõelemek voltak, amelyek szûrõgátat képeznek a tartály belsõ alkatrészei és a folyadék kilépõ vezetéke(i) között. B1A és B1B tartályokat felmelegített pl. 4 C¹ra köpenyes hõcserélõk alkalmazásával. B2 és B3 tartályokat C¹os hõmérsékletre állítottuk be hûtõköpenyek alkalmazásával. V és V1 szelepek zárva tartásával V2 és V12 szelepeket megnyitjuk, és a tartályokat megtöltöttük és bar¹os (1 MPa¹os) nyomás alá helyeztük szuperkritikus szén-dioxiddal. Ezt a nyomást fenntartjuk V16 és V6 szívónyomás-szabályozók helyes beállításával. B2 és B3 tartályokat bar¹os (4 MPa¹os) nyomás alá helyezzük szén-dioxiddal (gáz-folyadék keverékkel) V8 és V18 szelepeken keresztül. V12 szelepet lezártuk, és elindul a szuperkritikus szén-dioxid áramlása B1A tartályon keresztül 1 kg/h (0,0042 kg/s) tömegárammal és pl. 4 C¹os hõmérsékleten a V2 szelepen, B1A tartályon keresztül a V6 szelepen keresztül kilépve. Egy oldatot áramoltatunk, pl. paracetamolt etanolban (0 mg/ml koncentrációban) oldva, szivattyúzással ml/perc (0,0833* 6 m 3 /s) térfogatáram mellett V1 szelepen keresztül egy, a B1A tartály fedelében elhelyezkedõ szórófejbe. Amint ez az oldatáramlás érintkezésbe lép a szuperkritikus szén-dioxid antiszolvenssel, az oldott anyag, pl. paracetamol precipitációja finom méretû por formájában elkezdõdik. Az oldat és a szuperkritikus fluidum ezen áramlását B1A¹n keresztül addig tartjuk fenn, amíg körülbelül g¹nyi paracetamolt hozunk létre B1A-ban. Ekkor ml¹nyi etanolt táplálunk be V1 szelepen keresztül, hogy kiszorítsuk az oldatot a tápvezetékbõl. Azután V1 szelepet elzárjuk, és a folyékony oldószerek B1A tartályba történõ áramlását leállítjuk. A szuperkritikus szén-dioxid áramlását fenntartjuk 1 kg/h (0,0042 kg/s) tömegárammal további percig, és azután leállítjuk V2 elzárásával. B1A¹n belüli nyomást lecsökkentjük bar¹ra (4 MPa¹ra) V6 szelep beállításával. V és V3 szelepeket kinyitjuk, 7
és folyékony szén-dioxidot táplálunk be a B1A-ban elhelyezett szûrõn keresztül lemosva a szûrési lerakódást, és továbbítva a szuszpenzióban levõ készítményt B2 tartályba V szelepen keresztül. A B2¹n belüli nyomást egy megfelelõ nyomásszabályozóval szabályozzuk. Ekkor V szelepet lezárjuk, és V2¹t megnyitjuk, és a nyomást B1A-ban visszatérítjük bar¹ra (1 MPa¹ra), mint azelõtt. Ezzel egyidejûleg V12 szelepet megnyitottuk, és a szuperkritikus szén-dioxid B1B¹n keresztüli áramlását elindítottuk ugyanolyan feltételekkel, mint amilyeneket fent alkalmaztunk. Ez az átkapcsolási lépés kezdete, amely B1B szemcseképzõtartályt bekapcsolja a folyamatba, amint B1A¹t kikapcsoljuk a folyamatból. Azután elkezdtük a paracetamololdat B1B tartályba történõ áramoltatását ugyanolyan feltételek alkalmazásával, mint amilyeneket a B1A esetében alkalmaztunk. Az oldat ezen áramlását addig tartjuk fenn, amíg körülbelül g¹nyi paracetamol port hozunk létre B1B-ben. Ekkor ml¹nyi etanolt táplálunk be V11 szelepen keresztül, hogy kiszorítsuk az oldatot a tápvezetékbõl. Azután V11 szelepet elzárjuk, és a folyékony oldószerek B1B tartályba történõ áramlását leállítjuk. A szuperkritikus szén-dioxid áramlását fenntartjuk 1 kg/h (0,0042 kg/s) tömegárammal további percig, és azután leállítjuk V12 elzárásával. B1B¹n belüli nyomást lecsökkentjük bar¹ra (4 MPa¹ra) V16 szelep beállításával. V1 és V13 szelepeket kinyitottuk, és folyékony szén-dioxidot tápláltunk vissza a B1B-ben elhelyezett szûrõn keresztül lemosva a szûrési lerakódást, és továbbítva a szuszpenzióban levõ készítményt B2 tartályba V1 szelepen keresztül. A B2¹n belüli nyomást egy megfelelõ nyomásszabályozóval szabályozzuk. Ekkor V1 szelepet lezárjuk, és V12¹t megnyitjuk, és a nyomást B1B-ben visszatérítjük bar¹ra (1 MPa¹ra), mint azelõtt. Ekkor B1A¹t visszakapcsoltuk a folyamatba, és a szemcseképzés és eltávolítás megfelelõ tartályok közötti átkapcsolásának folyamatát addig folytatjuk, amíg pl. 1 kg¹nyi készítményt gyûjtünk össze B2¹ben. A keverõt, a homogenizálót és a folyadékszintet a B2¹ben a szemcseképzés és továbbítás folyamata során mindvégig szabályozzuk. Amint a homogenizálás befejezõdött, V9 szelepet kinyitottuk, és a szuszpenziót B3¹ba vezettük. A készítményt azután száraz szilárd anyagként elkülönítjük B3 elkülönítésével (V9 szelep és a fenéklemezen található nyílás elzárásával), és a V19 szelepet megnyitjuk, hogy lehetõvé váljon B3 nyomásmentesítése. Amint nyomásmentesítettük, a B3 fenéklemezén található nyílást összekötjük egy gyûjtõhordóval, és a porkészítmény kiürítjük tárolásra vagy alkalmazásra készen. 1 2 3 4 0 2. példa: Homogenizáló és elegyítõ lépés portovábbító lépésekkel együtt történõ eljárásba való bevonásának bemutatása A következõ példát arra használjuk, hogy bemutassuk a 2. ábrán vázolt berendezés használatát és alkalmazását a homogenizáló lépés alkalmazása szempontjából, amelyet olyan cseppfolyós gázban hajtunk végre, amely a rendszeren keresztüli anyagtovábbító lépésekkel kerül alkalmazásba. Továbbá a késõbbiekben érthetõvé válik, hogy ezen példa keretein belül az 1,1,1,2- tetrafluor-etánt alkalmazzuk munkaközegként barnái (1 MPa-nál) kisebb nyomáson, amellyel kapcsolatban nyilvánvaló az ilyen folyamatokat ismerõk számára, hogy ez számottevõ mûködési és költségbeli elõnyöket kínál, különösen olyan esetekben, ahol például a szemcsék kialakításához szükséges lépések nagynyomású folyamat, úgymint egy szuperkritikus fluidummal kapcsolatos folyamat alkalmazását igényelték. 2a. példa 49,9808 g laktózt és 0,0194 g flutikazon-propionátot tápláltunk B1A tartályba; ez 0,04 tömeg% névleges flutikazon-propionát-koncentrációt adott a laktózban. B1A tartályt B2 tartályhoz kapcsoltuk V szelepen keresztül, és 1 kg 1,1,1,2-tetrafluor-etánt vezettünk a rendszerbe 7 bar¹on (0,7 MPa¹on) és C¹on V2 szelepen keresztül, és hagytuk, hogy B1A tartályon keresztül B2¹be áramoljon. Ez a laktózt és a flutikazont B2 tartályba mosta szuszpenzió formájában. V szelepet azután lezártuk, és az (M) keverõt és (P1) homogenizáló készüléket elindítottuk külön-külön 0 ford/perc és 1700 ford/perc fordulatszámokkal. Ezt a homogenizálást és elegyítést percig folytattuk, amikor V9 szelepet megnyitottuk, és a kapott szuszpenziót B3 tartályba vezettük. Azután V és V19 szelepeket megnyitottuk, és további 0, kg 1,1,1,2-tetrafluor-etánt eresztettünk B1A¹n, B2¹n át B3¹ba, hogy kimossuk és kiöblítsük az esetleg megmaradt port B2 tartályban. V9 szelepet azután elzártuk, és sûrített levegõt vezettünk B3¹ba V8 szelepen keresztül [8 bar (0,8 MPa) statikus nyomáson], hogy kiszorítsuk és kihajtsuk a folyékony 1,1,1,2-tetrafluor-etánt a B3 tartály fenekébõl V19 szelepen keresztül. Sûrített levegõ 2 percig tartó, a rendszeren történt áteresztése után V8¹at lezártuk, és hagytuk, hogy B3 lassú nyomásmentesítése végbemenjen V19 szelepen keresztül. A porkészítményt azután egy tasakba engedtük a B3 tartályban található G2 ürítõnyíláson keresztül. A porból mintákat vettünk, és ezeket HPLC-vel analizáltuk, hogy ellenõrizzük a laktózban levõ flutikazon-propionátra vonatkozó hatóanyag-tartalom állandóságát. 2b. példa 49,87 g laktózt és 0,23 g flutikazon-propionátot tápláltunk B1A tartályba; ez 0,4 tömeg% névleges flutikazon-propionát-koncentrációt adott a laktózban. B1A tartályt B2 tartályhoz kapcsoltuk V szelepen keresztül, és 1 kg 1,1,1,2-tetrafluor-etánt vezettünk a rendszerbe 7 bar¹on (0,7 MPa¹on) és C¹on V2 szelepen keresztül, és hagytuk, hogy B1A tartályon keresztül B2¹be áramoljon. Ez a laktózt és a flutikazont B2 tartályba mosta szuszpenzió formájában. V szelepet azután lezártuk, és az (M) keverõt és (P1) homogenizáló készüléket elindítottuk külön-külön 0 ford/perc és 1700 ford/perc fordulatszámokkal. Ezt a homogenizálást és elegyítést percig folytattuk, amikor V9 szelepet megnyitottuk, és a kapott szuszpenziót B3 tartályba vezettük. Azután V és V19 szelepeket megnyitot- 8
tuk, és további 0, kg 1,1,1,2-tetrafluor-etánt eresztettünk B1A¹n, B2¹n át B3¹ba, hogy kimossuk és kiöblítsük az esetleg megmaradt port B2 tartályban. V9 szelepet azután elzártuk, és sûrített levegõt vezettünk B3¹ba V8 szelepen keresztül [8 bar (0,8 MPa) statikus nyomáson], hogy kiszorítsuk és kihajtsuk a folyékony 1,1,1,2-tetrafluor-etánt a B3 tartály fenekébõl V19 szelepen keresztül. Sûrített levegõ 2 percig tartó, a rendszeren történt áteresztése után V8¹at lezártuk, és hagytuk, hogy B3 lassú nyomásmentesítése végbemenjen V19 szelepen keresztül. A porkészítményt azután egy tasakba engedtük a B3 tartályban található G2 ürítõnyíláson keresztül. A porból mintákat vettünk, és ezeket HPLC-vel analizáltuk, hogy ellenõrizzük a laktózban levõ flutikazon-propionátra vonatkozó hatóanyag-tartalom állandóságát. 1 2 2c. példa 47,9907 g laktózt és 1,9978 g flutikazon-propionátot tápláltunk B1A tartályba; ez 4 tömeg% névleges flutikazon-propionát-koncentrációt adott a laktózban. B1A tartályt B2 tartályhoz kapcsoltuk V szelepen keresztül, és 1 kg 1,1,1,2-tetrafluor-etánt vezettünk a rendszerbe 7 bar¹on (0,7 MPa¹on) és C¹on V2 szelepen keresztül, és hagytuk, hogy B1A tartályon keresztül B2¹be áramoljon. Ez a laktózt és a flutikazont B2 tartályba mosta szuszpenzió formájában. V szelepet azután lezártuk, és az (M) keverõt és (P1) homogenizáló készüléket elindítottuk külön-külön 0 ford/perc és 1700 ford/perc fordulatszámokkal. Ezt a homogenizálást és elegyítést percig folytattuk, amikor V9 szelepet megnyitottuk, és a kapott szuszpenziót B3 tartályba vezettük. Azután V és V19 szelepeket megnyitottuk, és további 0, kg 1,1,1,2-tetrafluor-etánt eresztettünk B1A¹n, B2¹n át B3¹ba, hogy kimossuk és kiöblítsük az esetleg megmaradt port B2 tartályban. V9 szelepet azután elzártuk, és sûrített levegõt vezettünk B3¹ba V8 szelepen keresztül [8 bar (0,8 MPa) statikus nyomáson], hogy kiszorítsuk és kihajtsuk a folyékony 1,1,1,2-tetrafluor-etánt a B3 tartály fenekébõl V19 szelepen keresztül. Sûrített levegõ 2 percig tartó, a rendszeren történt áteresztése után V8¹at lezártuk, és hagytuk, hogy B3 lassú nyomásmentesítése végbemenjen V19 szelepen keresztül. A porkészítményt azután egy tasakba engedtük a B3 tartályban található G2 ürítõnyíláson keresztül. A porból mintákat vettünk, és ezeket HPLC-vel analizáltuk, hogy ellenõrizzük a laktózban levõ flutikazon-propionátra vonatkozó hatóanyag-tartalom állandóságát. A 2a., 2b. és 2c. példákban fentiek szerint elõállított anyagok hatóanyag-tartalom állandóságára vonatkozó eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. 2. táblázat Példa/referencia Minimális flutikazonkoncentráció Közepes flutikazonkoncentráció Maximális flutikazonkoncentráció Relatív szórás tömeg% flutikazon a teljes keverékben 2a. 0,0116 0,0123 0,0133 4,4 2b. 0, 0,331 0,31 4,34 2c. 3,21 3,1 3,78, Ellenõrzõ keverék 0,33 0,3 0,36 2,9 Megjegyzés: A félreértések elkerülése végett, az ellenõrzõ keverék adatai kimondottan olyan adatokra vonatkoznak, amelyeket egy nagy nyírású, hagyományos száraz porkeverékbõl kaptunk, amely a példabeliekével összehasonlítható mértékû nagyságrendben optimalizálva volt. 0 2d. példa 96,6 g laktóz-monohidrátot és 0,4 g A¹vegyületet tápláltunk B1A tartályba. Ez 0,4 tömeg% névleges A¹vegyület-koncentrációt adott a laktózban. B1A tartályt B2 tartályhoz kapcsoltuk V szelepen keresztül, és 1,4 kg 1,1,1,2-tetrafluor-etánt vezettünk a rendszerbe 6 bar¹on (0,6 MPa¹on) és C¹on V2 szelepen keresztül, és hagytuk, hogy B1A tartályon keresztül B2¹be áramoljon. Ez a laktózt és az A¹vegyületet B2 tartályba mosta szuszpenzió formájában. V szelepet azután lezártuk, és az (M) keverõt és (P1) homogenizáló készüléket elindítottuk külön-külön 1 ford/perc és ford/perc fordulatszámokkal. Ezt a homogenizálást és elegyítést percig folytattuk, amikor V9 szelepet megnyitottuk, és a kapott szuszpenziót B3 tartályba vezettük. V9 szelepet azután elzártuk, és sûrített levegõt vezettünk B3¹ba V8 szelepen keresztül [8 bar (0,8 MPa) statikus nyomáson], hogy kiszorítsuk és kihajtsuk a folyékony 1,1,1,2-tetrafluor-etánt a B3 tartály fenekébõl V19 szelepen keresztül. Sûrített levegõ közelítõleg 1 percig tartó, a rendszeren történt áteresztése után V8¹at lezártuk, és B3¹at elkülönítettük, és hagytuk, hogy lassú nyomásmentesítése végbemenjen V19 szelepen keresztül. A porkészítményt azután eltávolítottuk és kinyertük. A porkeverékbõl mintát vettünk, és ezeket HPLC-analízissel vizsgáltuk, hogy megállapítsuk a hatóanyag-tartalom állandóságát a keverési eljárás minõségének ellenõrzése céljából. Ennek eredményeit mutatjuk be az alábbi 2a. táblázatban. 9
Minta száma 2a. táblázat Tömeg% A¹vegyületkoncentráció % névleges célkoncentráció (0,4%) 1. 0,39 2,03 2. 0,39 0,82 3. 0,37 97,19 4. 0,38 99,97. 0,38 97,70 6. 0,39 0,42 7. 0,36 93,86 8. 0,37 97,12 9. 0,37 9,76. 0,39 0,76 Átlagérték 0,38 98,3 Relatív szórás 2,73 3. példa: Szuperkritikus fluidum antiszolvenssel lezajló folyamat félfolyamatos mûködése félfolyamatos portovábbítással és porkinyeréssel A 3. példa bemutatja a 2. ábrán vázolt folyamatsor félfolyamatos alkalmazását és mûködését. Megjegyezzük, hogy B2 tartályt kiiktattuk a V és V1 szelepeket a B3 tartállyal összekötõ kerülõvezetékek alkalmazásával. B1A és B1B tartályok térfogata 0, l B3 tartály térfogata I. Az ebben a példában szereplõ valamennyi tartályt külön rendelésre készítette a SITEC Eng. AG. vállalat. B1A, B1B és B3 tartályok kúpos fenéklemezekkel rendelkeznek, hogy elõsegítsék az anyagok szabad továbbítását a tartályfenekekbõl. B1A, B1B és B3 tartályokon belül 0, m¹es, szinterelt rozsdamentes acélból készült hengeres (radiális) szûrõelemek voltak, amelyek szûrõgátat képeznek a tartály belsõ alkatrészei és a folyadék kilépõ vezetéke(i) között. B1A és B1B tartályok hõmérsékletét köpenyes hõcserélõk alkalmazásával szabályozzuk, amelyek hõközvetítõ folyadékkal vannak feltöltve. B3 tartály hõmérsékletét C¹on tartottuk hûtõköpenyek alkalmazásával. V és V1 szelepek zárva tartásával V2 és V12 szelepeket megnyitottuk, és a tartályokat megtöltöttük és bar¹os (1 MPa¹os) nyomás alá helyeztük szuperkritikus szén-dioxiddal. Ezt a nyomást fenntartottuk V16 és V6 szívónyomás-szabályozók helyes beállításával. B3 tartályt bar¹os (6 MPa¹os) nyomás alá helyeztük folyékony szén-dioxiddal V18 szelepen keresztül. V12 szelepet lezártuk, és elindítottuk a szuperkritikus szén-dioxid áramlását B1A tartályon keresztül 12 kg/h (0,0033 kg/s) tömegárammal és 4 C¹os hõmérsékleten a V2 szelepen, B1A tartályon keresztül a V6 szelepen keresztül kilépve. Paracetamol 4 tömeg%¹os, 90: tömeg/tömeg metil-acetát:metanol összetételû oldószerben képzett oldatát áramoltattuk szivattyúzással ml/perc (0,0833* 6 m 3 /s) térfogatáram mellett V1 szelepen keresztül egy, a B1A tartály 1 2 3 4 0 fedelében elhelyezkedõ m¹es kilépõnyílású szórófejbe. Amint ez az oldatáramlás érintkezésbe lép a szuperkritikus szén-dioxid antiszolvenssel, a paracetamol kicsapódása finom méretû por formájában elkezdõdik. Az oldat és a szuperkritikus fluidum ezen áramlását B1A¹n keresztül 4 órán át fenntartottuk. Ekkor 90: tömeg/tömeg metil-acetát:metanol összetételû szert áramoltattunk be V1 szelepen keresztül, hogy kiszorítsuk az oldatot a tápvezetékbõl. Ezt percig végeztük ml/perc (0,0833* 6 m 3 /s) térfogatárammal. Azután V1 szelepet elzártuk, és a folyékony oldószerek B1A tartályba történõ áramlását leállítottuk. A szuperkritikus szén-dioxid áramlását fenntartottuk 12 kg/h (0,0033 kg/s) tömegárammal további percig, és azután leállítottuk V2 elzárásával. B1A¹n belüli nyomást lecsökkentettük bar¹ra (6 MPa¹ra) V6 szelep beállításával. V és V3 szelepeket kinyitottuk, és folyékony szén-dioxidot tápláltunk be a B1A-ban elhelyezett szûrõn keresztül 12 kg/h (0,0033 kg/s) tömegárammal, lemosva a szûrési lerakódást, és továbbítva a szuszpenzióban levõ készítményt B3 tartályba V szelepen keresztül. B3¹n belüli nyomást V19 beállításával szabályoztuk. Ekkor V szelepet lezártuk, és V2¹t megnyitottuk, és a nyomást B1A-ban visszatérítettük bar¹ra (1 MPa¹ra), mint azelõtt. Ezzel egyidejûleg V12 szelepet megnyitottuk, és a szuperkritikus szén-dioxid B1B¹n keresztüli áramlását elindítottuk ugyanolyan feltételekkel, mint amilyeneket fent alkalmaztunk. Ez volt az átkapcsolási lépés kezdete, amely B1B szemcseképzõtartályt bekapcsolja a folyamatba, amint B1A¹t kikapcsoltuk a folyamatból. Azután elindítottuk a paracetamololdat B1B tartályba történõ áramlását ugyanolyan feltételek alkalmazásával, mint amilyeneket a B1A esetében alkalmaztunk. Az oldat ezen áramlását 4 órán át fenntartottuk ahhoz, hogy paracetamolport készítsünk SCF antiszolvens folyamat segítségével. A 4 órányi szemcseképzés elteltével az oldatáramlást leállítottuk. Ekkor 90: tömeg/tömeg metil-acetát:metanol összetételû szert áramoltattunk be V11 szelepen keresztül, hogy kiszorítsuk az oldatot a tápvezetékbõl. Ezt az áramlást fenntartottuk percig ml/perc (0,0833* 6 m 3 /s) térfogatárammal. Azután V11 szelepet elzártuk, és a folyékony oldószerek B1B tartályba történõ áramlását leállítottuk. A szuperkritikus szén-dioxid áramlását fenntartottuk 12 kg/h (0,0033 kg/s) tömegárammal további percig, és azután leállítottuk V12 elzárásával. B1B¹n belüli nyomást lecsökkentettük bar¹ra (6 MPa¹ra) V16 szelep beállításával. V1 és V13 szelepeket kinyitottuk, és folyékony szén-dioxidot tápláltunk vissza a B1B-ben elhelyezett szûrõn keresztül lemosva a szûrési lerakódást, és továbbítva a szuszpenzióban levõ készítményt B3 tartályba V1 szelepen keresztül. A B3¹n belüli nyomást V19 szelep megfelelõ beállításával szabályoztuk. Ekkor V1 szelepet lezártuk, és V12¹t megnyitottuk, és a nyomást B1B-ben visszatérítettük bar¹ra (1 MPa¹ra), mint azelõtt. Ekkor B1A¹t visszakapcsoltuk a folyamatba, és a szemcseképzés és eltávolítás megfelelõ tartályok közötti átkapcsolásának folyamatát összesen 6 cikluson át folytattuk (vagyis 3 cikluson át mindegyik szemcseképzõ tartály-
ra vonatkozóan). A készítményt azután száraz szilárd anyagként elkülönítettük B3 elkülönítésével (V9 szelep és a fenéklemezen található nyílás elzárásával), és V19 szelepet megnyitottuk, hogy lehetõvé váljon B3 nyomásmentesítése. Amint nyomásmentesítettük, a B3 fenéklemezén található nyílást összekötöttük egy gyûjtõhordóval (nincs feltüntetve), és a porkészítményt kiürítettük tárolásra vagy alkalmazásra készen. A 6 szemcseképzõ ciklus ezen, a fentiek szerinti teljes folyamatát a készítmény B3¹ba történõ továbbításával mindegyik ciklus után, amit a készítmény 6 szemcseképzõ ciklus utáni B3¹ból történõ kiürítése követett, napos, teljesen szünet nélküli 24 órás mûködés során át folytattuk, hogy bemutassuk a szemcseképzés, továbbítás és kiürítés lépéseinek teljes mértékben félfolyamatos módban történõ teljes mûködését. 4. példa: Szemcsés készítmény kialakítására vonatkozó további példa szemcseképzéshez CO 2 ¹t szuperkritikus fluidumként, és a szállítóközegként folyékony CO 2 ¹t alkalmazva Megjegyezzük, hogy ebben a konkrét példában B2 tartályt kiiktattuk a V és V1 szelepeket a B3 tartállyal összekötõ kerülõvezetékek alkalmazásával. Azonban a késõbbiekben érthetõvé válik, hogy a 2a.¹tól 2d.¹ig terjedõ példákkal kapcsolatban egyformán lehetséges a szemcseképzõ lépés végrehajtása és az anyagok B2¹be továbbítása egy másik alkotórésszel történõ elegyítés céljából, ha ez szükséges. Továbbá a következõ példa keretein belül csak egyetlen szemcseképzõ és továbbító lépést hajtottunk végre, azonban megértést fog nyerni a 3. példában megadott részletek segítségével, hogy több szemcseképzõ és továbbító ciklus végrehajtása lehetséges. V és V1 szelepek lezárása mellett szuperkritikus szén-dioxidot tápláltunk B1A tartályba V2¹n keresztül, és a tartályt bar¹os (1 MPa¹os) üzemi nyomásra állítottuk be C¹on. A szén-dioxid B1A tartályba V2 szelepen keresztül történõ áramlását a B1A-ban elhelyezett szûrõbetéten keresztül és V6 szelepen keresztül kilépve 1 kg/h (0,0042 kg/s) tömegáramon tartva [ bar¹on (1 MPa¹on) és C¹on], ropinirolhidroklorid oldatát (33 mg/ml metanolban) tápláltuk be a rendszerbe ml/perc (0,0833* 6 m 3 /s) térfogatáram mellett V1 szelepen keresztül egy T csatlakozón át, amely összeköti a V1 és V2 szelepektõl érkezõ vezetékeket B1A tartály belsõ részeivel. Amint az oldat és a szuperkritikus szén-dioxid áramlata találkozik, a ropinirol-hidroklorid precipitációja megy végbe, és a csapadékot felfogtuk egy szûrõelemen a B1A tartály belsejében. A CO 2 -metanol keverék V6 szelepen keresztül hagyja el B1A tartályt. Miután elegendõ mennyiségû ropinirol-hidroklorid-oldatot tápláltunk a tartályba (ennek megfelelõ mennyiségû csapadékot adva, ami ebben az esetben 10 ml oldatot és közelítõleg g csapadékot jelent), az oldatáramlást leállítottuk. A CO 2 áramlását bar¹on (1 MPa¹on), C¹on és 1 kg/h (0,0042 kg/s) tömegáram mellett további percig fenntartottuk, hogy az esetleg visszamaradt 1 2 3 4 0 metanolt kiszorítsuk a rendszerbõl. V2 és V1 szelepeket azután elzártuk, és B1A tartály belsejében lecsökkentettük a nyomást bar¹ra (6 MPa¹ra) V6 szelepet használva. Majd V6 szelepet elzártuk. Azután V szelepet megnyitottuk (hogy lehetõvé váljon B1A tartály összekötése B3 tartállyal), és V3 és V19 szelepeket megnyitottuk. Folyékony szén-dioxidot áramoltattunk B1A tartályba V3 szelepen át bar¹on (6 MPa¹on) és C¹on és 1 kg/h (0,0042 kg/s) tömegárammal a B1A¹n belüli szûrõn keresztül (a kicsapási lépés alattival ellenkezõ irányú áramlási iránnyal azért, hogy visszaöblítsük a csapadékot a szûrõbõl), V szelepen át elhagyva B1A tartályt, a B3 tartályba a B3 belsejében elhelyezett szûrõn keresztül belépve, majd B3¹ból V19 szelepen át kilépve. Ennek az a célja, hogy eltávolítsuk a csapadékot B1A tartályból, és továbbítsuk, valamint összegyûjtsük azt B3 tartályban. Az ezen a módon végzett perces öblítés után B3 tartályt elkülönítettük B1A-tól V szelep lezárásával, és a folyékony szén-dioxidot elvezettük B3 tartályból V19 szelepen keresztül, és hagytuk, hogy V3 tartály nyomása lecsökkenjen a környezeti nyomásértékre. Azután G2 szelepeket kinyitottuk, hogy lehetõvé váljon a porkészítmény B3¹ból történõ kiürítése és a tárolótartályban való összegyûjtése.. példa: Készítmény kialakításának bemutatása szemcseképzéshez CO 2 ¹t szuperkritikus fluidumként, és a szállítóközegként egy alacsonyabb gõznyomású cseppfolyós gázt alkalmazva Korábban már fejtegettük, hogy a találmány további elõnyeit lehet felszínre hozni, ha szállítóközegként egy alacsonyabb gõznyomású cseppfolyós gázt alkalmazunk. Természetesen ez csökkenti mind az elegyítési mind a homogenizáló szakaszok csakúgy, mint annak az ömlesztett készítményt tároló gyûjtõtartálynak (B3 a 2. ábrán) a szükséges névleges nyomásparamétereit, amelyet egy környezeti nyomású gyûjtõ- vagy tárolóhordóba történõ végsõ kiürítés elõtt alkalmazunk. Megjegyezzük, hogy ebben a konkrét példában B2 tartályt kiiktattuk a V és V1 szelepeket a B3 tartállyal összekötõ kerülõvezetékek alkalmazásával. Azonban a késõbbiekben érthetõvé válik, hogy a 2a.¹tól 2d.¹ig terjedõ példákkal kapcsolatban egyformán lehetséges a szemcseképzõ lépés végrehajtása és az anyagok B2¹be továbbítása egy másik alkotórésszel történõ elegyítés céljából, ha ez szükséges. Továbbá a következõ példa keretein belül csak egyetlen szemcseképzõ és továbbító lépést hajtottunk végre, azonban megértést fog nyerni a 3. példában megadott részletek segítségével, hogy több szemcseképzõ és továbbító ciklus végrehajtása lehetséges. V és V1 szelepek lezárása mellett szuperkritikus szén-dioxidot tápláltunk B1A tartályba V2¹n keresztül, és a tartályt bar¹os (1 MPa¹os) üzemi nyomásra állítottuk be C¹on. A szén-dioxid B1A tartályba V2 szelepen keresztül történõ áramlását a B1A-ban elhelyezett szûrõbetéten keresztül és V6 szelepen keresztül kilépve 1 kg/h (0,0042 kg/s) tömegáramon 11
tartva [ bar¹on (1 MPa¹on) és C¹on], ropinirolhidroklorid oldatát (33 mg/ml metanolban) tápláltuk be a rendszerbe ml/perc (0,0833* 6 m 3 /s) térfogatáram mellett V1 szelepen keresztül egy T csatlakozón át, amely összeköti a V1 és V2 szelepektõl érkezõ vezetékeket B1A tartály belsõ részeivel. Amint az oldat és a szuperkritikus szén-dioxid áramlata találkozik, a ropinirol-hidroklorid precipitációja megy végbe, és a csapadékot felfogtuk egy szûrõelemen a B1A tartály belsejében. ACO 2 -metanol keverék V6 szelepen keresztül hagyja el B1A tartályt. Miután elegendõ mennyiségû ropinirolhidroklorid-oldatot tápláltunk a tartályba (ennek megfelelõ mennyiségû csapadékot adva, ami ebben az esetben 10 ml oldatot és közelítõleg g csapadékot jelent), az oldatáramlást leállítottuk. A CO 2 áramlását bar¹on (1 MPa¹on), C¹on és 1 kg/h (0,0042 kg/s) tömegáram mellett további percig fenntartottuk, hogy az esetleg visszamaradt metanolt kiszorítsuk a rendszerbõl. V2 és V1 szelepeket azután elzártuk, és a maradék CO 2 ¹t a V6 szelepen át kiürítettük. Ezt követõen V szelepet megnyitottuk (hogy lehetõvé váljon B1A tartály összekötése B3 tartállyal), és V3 és V19 szelepeket kinyitottuk. 1,1,1,2-tetrafluor-etánt áramoltattunk B1A tartályba V3 szelepen át bar¹on (1 MPa¹on), C¹on és kg/h (0,0028 kg/s) tömegárammal a B1A¹n belüli szûrõn keresztül (ellenkezõ áramlási iránnyal azért, hogy visszaöblítsük a csapadékot a szûrõbõl), V szelepen át elhagyva B1A tartályt, a B3 tartályba a B3 belsejében elhelyezett szûrõn keresztül belépve, majd B3¹ból V19 szelepen át kilépve. Ennek az a célja, hogy eltávolítsuk a csapadékot B1A tartályból, és összegyûjtsük azt B3 tartályban. 1 2 Az ezen a módon végzett perces öblítés után B3 tartályt elkülönítettük B1A-tól V szelep lezárásával, és a folyékony 1,1,1,2-tetrafluor-etánt elvezettük B3 tartályból V19 szelepen keresztül, és hagytuk, hogy V3 tartály nyomása lecsökkenjen a környezeti nyomásértékre. Azután G2 szelepeket kinyitottuk, hogy lehetõvé váljon a porkészítmény B3¹ból történõ kiürítése és a tárolótartályban való összegyûjtése. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás szemcsés gyógyszerészeti készítmény szuperkritikus folyamatból történõ elkülönítésére, azzal jellemezve, hogy elkülönítjük a gyógyszerészeti készítményt szuszpenzióként egy nem szuperkritikus folyadékban, ahol a gyógyszerészeti készítmény egy gyógyszerészeti hatóanyag és/vagy egy gyógyszerészeti kötõanyag, és ahol az eljárásban alkalmazott folyadék a dinitrogén-oxid, a kén-hexafluorid, a xenon, az etilén, a klór-trifluor-metán, az etán, a trifluormetán, az 1,1,1,2-tetrafluor-etán és a szén-dioxid közül választott. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a szuperkritikus folyadék egy vagy több módosítószert tartalmaz. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, amelyben a gyógyszerészeti készítmény több komponensbõl áll. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve továbbá, hogy a nem szuperkritikus folyadékot elpárologtatjuk. 12
HU 006 297 T2 Int. Cl.: B01D 11/04 13
HU 006 297 T2 Int. Cl.: B01D 11/04 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest