Radiofarmakonok jelzése és minıségellenırzése

Átírás

1 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülı gyógyszerekrıl és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról Radiofarmakonok jelzése és minıségellenırzése Pintér Gábor DE OEC Nukleáris Medicina Intézet gyógyszer: bármely anyag vagy azok keveréke, amelyet emberi betegségek megelızésére vagy kezelésére állítanak elı vagy azok az anyagok vagy keverékei, amelyek farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatások kiváltása révén az ember valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve az orvosi diagnózis felállítása érdekében alkalmazható 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet: az emberi alkalmazásra kerülı gyógyszerek forgalomba hozataláról radioaktív gyógyszer: minden olyan gyógyszer, amely emberi felhasználásra kész formájában egy vagy több radioizotópot tartalmaz; izotópgenerátor: olyan kötött anyaizotópot tartalmazó rendszer, amelybıl radioaktív bomlás során olyan leányizotóp keletkezik, amely leoldással vagy más elválasztási módszerrel kinyerhetı, és gyógyszerként vagy más anyagok radioaktív jelzésére felhasználható; radioaktív készlet (kit): olyan gyógyszer, amely - általában közvetlenül felhasználás elıtt - radioizotóppal történı jelzéssel radioaktív gyógyszer készítésére alkalmas; radioizotóp-prekurzor: olyan radioizotóp, amellyel más anyagokat jeleznek felhasználásuk elıtt; NUKLEÁRIS MEDICINA 1924: A radioaktív nyomjelzés alkalmazásának elve: Ha egy molekulában valamelyik atomot annak radioaktív izotópjára cseréljük, ez nem változtatja meg lényegesen a kémiai és biológiai tulajdonságait. Következmény: a molekula mozgása, eloszlása, felhalmozódása sugárzásméréssel kimutatható. HEVESY György ( ) 1943: Kémiai Nobel-díj az izotópok, mint nyomjelzık alkalmazásáért a kémiai folyamatok tanulmányozására Radiofarmakon Az in vivo radiogyógyszer olyan nyitott izotópkészítmény, amit: az élı szervezetbe belélegeztetve, szájon át (per os) vagy parenterálisan (injekcióban) juttatnak be, az élı szervezet bizonyos szervére, szövetére (vagy más jól definiált elemére, pl. vvt, leukocyta) nézve specifikus, azt megtalálja, egyik atomja radionuklid, amelyet sugárzási tulajdonságai alapján választunk ki: diagnosztika: γ- vagy pozitron sugárzók terápia:β - - sugárzók, konverziós ill. Auger elektront emittáló (esetleg α-sugárzó) nuklidok 1

2 Csoportosítás Felhasználásra kész radiofarmakonok Prekurzorokból (generátor+kit) készített radiofarmakonok Sejtjelzések Helyben készített radiofarmakonok Speciális, mert: Radioaktív Nyomnyi mennyiség (µg v. ng) Farmakológiai hatás nincs v. minimális Rövid felhasználhatósági idı (jelzés után) Fıként intravénás alkalmazás Zártkörő felhasználás De: Minden tekintetben meg kell felelniük a hagyományos gyógyszerkészítményekkel szemben támasztott követelményeknek! RADIOFARMAKON = Radioaktív + Gyógyszer GUIDELINES ON CURRENT GOOD RADIOPHARMACY PRACTICE (CGRPP) IN THE PREPARATION OF RADIOPHARMACEUTICALS sugárvédelem GMP Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat GRPP Helyes Radiofarmakológiai Gyakorlat cgrpp-guidelines, version2 March 2007 EANM Radiopharmacy Committee Part A. Guidelines on Current Good Radiopharmacy Practices (cgrpp) for kit-based Radiopharmaceuticals in Nuclear Medicine Part B. Guidelines on Current Good Radiopharmacy Practices(cGRPP) for Positron Emission Tomography (PET) and other Locally Prepared Radiopharmaceuticals* 2

3 Radionuklid elıállítása Nukleáris reaktorban (pl.: 131 I, 99 Mo, 51 Cr) Ciklotronban (pl.: 67 Ga, 111 In, 11 C, 13 N, 15 O, 18 F) Generátor termék (pl.: 99m Tc, 68 Ga, 82 Rb) Radionuklid generátorok Minden olyan rendszer, amely meghatározott anya-radionuklidot foglal magában; ez az anya-radionuklid leányradionuklidot termel, amelyet elúcióval vagy egyéb módszerrel kinyernek, és valamilyen radioaktív gyógyszerkészítményben felhasználnak. (Ph. Hg. VIII.) 68 Ge- 68 Ga generátor 99 Mo - 99m Tc generátor Kitek 3

4 Max. aktivitás/kit Szempontok SmPC-tıl való eltérés esetén validálás! Friss eluátum használata Jelzési technika (O 2 kizárása, aszeptikus munka, levegızı tő stb.) Alkalmazási Elıírás Jelzési technika QC-módszer Elfogadási követelmények GUIDELINES ON CURRENT GOOD RADIOPHARMACY PRACTICE (CGRPP) IN THE PREPARATION OF RADIOPHARMACEUTICALS cgrpp-guidelines, version2 March 2007 EANM Radiopharmacy Committee Part A. Guidelines on Current Good Radiopharmacy Practices (cgrpp) for kit-based Radiopharmaceuticals in Nuclear Medicine Part B. Guidelines on Current Good Radiopharmacy Practices(cGRPP) for Positron Emission Tomography (PET) and other Locally Prepared Radiopharmaceuticals* 44/2005. (X. 19.) EüM. Rendelet az emberi felhasználásra kerülı gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeirıl Gyógyszerészeti minıségbiztosítás (pharmaceutical quality assurance): A minıségbiztosítás széles körő fogalmába beletartozik mindaz, ami önmagában vagy más tényezıkkel együtt befolyásolhatja a termék minıségét. A minıségbiztosítás azon megtervezett és megszervezett munkák összessége, amelyek betartásával biztosítható, hogy a gyógyszerek és vizsgálati készítmények a tervezett felhasználásuknak megfelelı minıségőek legyenek Helyes gyártási gyakorlat (GMP: good manufacturing practice): a minıségbiztosítás azon része, amelynek betartásával elérhetı, hogy a termékeket mindenkor olyan minıségi követelmények szerint gyártsák és ellenırizzék, amelyek alkalmazása biztosítja, hogy ezek a termékek a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek és megfeleljenek arra a célra, amire szánták. A GMP követelményei a gyártáson kívül a minıségellenırzésre is vonatkoznak. 4

5 MINİSÉGBIZTOSÍTÁS GMP QA GMP QC Reklamációk Szerzıdéses gyártás és analízis Tárolás Termék visszahívás Személyzet Helyiségek Berendezések Fertıtlenítés és higiéné Önellenırzés Dokumentáció Gyártás Minıségellenırzés GMP TARTALOMJEGYZÉK Elıszó 1. Fejezet Minıségirányítás 2. Fejezet Személyzet 3. Fejezet Helyiségek és berendezések 4. Fejezet Dokumentáció 5. Fejezet Gyártás 6. Fejezet Minıség-ellenırzés 7. Fejezet Szerzıdésen alapuló gyártás és analízis (bérmunka) 8. Fejezet Panaszok és forgalomból való kivonás 9. Fejezet Önellenırzés 1. melléklet Steril gyógyszerkészítmények gyártása 3. melléklet Radioaktív gyógyszerek gyártása 8. melléklet Kiindulási anyagok és csomagolóanyagok mintavételezése 11. melléklet Számítógépes rendszerek 15. melléklet Kvalifikálás és validálás 16. melléklet Meghatalmazott személy (qualified person, q.p.) által kiadott bizonylat és gyártási tétel felszabadítás 17. melléklet Parametrikus felszabadítás 19. melléklet Referencia minták, ellenminták Minıségirányítás A gyógyszergyártási engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy az általa gyártott termékek megfelelıek legyenek arra a célra, amire szánták ıket, és hogy a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek. A termékek ne veszélyeztessék a betegeket azzal, hogy nem kielégítı a biztonságuk, a minıségük vagy a hatékonyságuk. A minıséggel összefüggı feladatok megvalósításáért a gyógyszergyártó cég felsı vezetése felelıs, de szükség van a különbözı szinteken és a különbözı részlegekben dolgozó személyzetnek a részvételére és elkötelezettségére is. Egységesen szervezett és hibátlanul mőködı minıségbiztosítási rendszerre és minıségellenırzésre van szükség, amelybe a GMP nemzetközi szabályai is beépültek. A dokumentáció mindenre terjedjen ki, és annak hatékonyságát folyamatosan kísérjék figyelemmel. A minıségbiztosítási rendszer minden területén legyen odaillı és alkalmas személyzet, Legyen elegendı és megfelelı helyiség, berendezés és eszköz. PARAMETRIKUS FELSZABADÍTÁS Olyan felszabadítási rendszer, melynek célja a termék megfelelı minıségének biztosítása, egyrészt a gyártás folyamán összegyőjtött adatok, másrészt a parametrikus felszabadításra megállapított GMP követelményrendszer alapján. Aszeptikus gyártás Környezetmonitorozás Kvalifikált berendezések Validált módszerek Validálás alaposan dokumentált bizonyíték, amely nagyfokú biztosítékot nyújt arra nézve, hogy a folyamat állandóan azt a terméket állítja elı, amely megfelel az elızetesen lefektetett követelménynek Eljárás validáció (prospektív, retrospektív) Analitikai módszerek validálása Tisztítás-validálás 5

6 Aszeptikus gyártás Rövid felezési idı a termék végsterilezése nem oldható meg, ezért aszeptikus gyártás készítmény védelme a környezetbıl esetlegesen bejutó szennyezıdésektıl Izolátor technológia szintézis- és letöltıfülkék Az aszepszis mindazoknak a munkamódszereknek, munkafolyamatoknak az összessége beleértve a gyógyszerkészítésben résztvevı személyzet egészségi állapotát és magatartását is, amelyekkel a gyógyszertıl a mikroorganizmusok távoltarthatók. A radioaktív készítmény saját sugárhatása következtében fellépı ÖNSTERILEZİDÉSE NEM ELFOGADOTT!!! Az aszepszisnek ki kell terjednie a felhasznált anyagokra, a mőveletekre, az eszközökre, gépekre és a helyiségekre. Az aszeptikus készítési eljárás elıkészítése és a munkavégzés elıtti és utáni takarítás döntıen befolyásolja a termék minıségét. Személyzet A gyógyszerek hibátlan gyártása, valamint a jó minıségbiztosítási rendszer létrehozása és mőködtetése az emberek megbízhatóságán alapszik!!! A gyártó elegendı számú, kellıen képzett és megfelelı gyakorlattal rendelkezı személyzetet alkalmazzon. Felelısségek tisztázása organogram munkaköri leírás Kulcsemberek } Termelés vezetıje Minıség-ellenırzés vezetıje Meghatalmazott személy (Qualified Person) Egymástól független személyek, teljes munkaidıben kell ıket foglalkoztatni Személyzet - oktatás Kellıen képzett személyzet (kezdeti és fenntartó oktatások) A gyártásban közvetlenül résztvevık Új személyzet Rendszeres fenntartó oktatások GMP oktatás, továbbképzés Tőz-, baleset- és munkavédelmi oktatás Speciális oktatás Általános sugárvédelem Bıvített sugárvédelem A gyártásban közvetve résztvevık (karbantartók, takarítók!!!) Rendkívüli oktatás Személyzet - higiéné Higiénés rendszabályok szigorú betartása részletes higiénés program rendszeres orvosi vizsgálat egészségügyi probléma jelentési kötelezettség fertızı betegség, nyílt seb megfelelı védıöltözet viselése szálat le nem adó, steril ruházat, mely az emberi testrıl származó részecskéket nem eresztheti át termék védelme steril, púdermentes kesztyő kézmosó eszközök (helyes) használata, magas fokú higiénés követelmények minimális személyzet jelenléte (inspekciók, ellenırzések lehetıség szerint tisztatéren kívül) minden olyan körülményt jelenteni kell, ami rendellenes nagyságú, vagy típusú szennyezés kibocsátását okozhatja Személyzet A gyártóterületen és a raktárakban tilos: az élelmiszer-fogyasztás, a dohányzás, valamint az ételek, az italok és a dohányzás kellékeinek a tárolása karóra, arcfesték, ékszer viselete tiltandó minden olyan magatartás, amely veszélyezteti a higiéniát a terméknek vagy a gép azon részének megérintése, amelyik a termékkel közvetlenül találkozik 6

7 Helyiségek A tiszta terekben minden szabad felületnek simának, áthatolhatatlannak és folytonosnak kell lennie Károsodás nélkül bírniuk kell a takarítószerek és a fertıtlenítık ismétlıdı alkalmazását. Nem lehetnek tisztítatlan zugok és a lehetı legkevesebb kiugró párkány, polc megengedett Az álmennyezeteket úgy kell szigetelni, hogy a fölöttük lévı térbıl a szennyezıdést megakadályozzák. Az átöltözı helyiségeket légzsilipként alakítsák ki, hogy biztosítva legyen az átöltözés különbözı fázisainak fizikai elkülönítése A légzsilip mindkét ajtaját nem szabad egyszerre kinyitni Légellátó-rendszer Szőrt-levegıs (HEPA) szellıztetéssel túlnyomást és a környezı alacsonyabb fokozatú terek felé irányuló légáramlást kell fenntartani p = Pa : különbözı fokozatú szomszédos helyiségek között Rendszeres monitorozás Légellátó rendszer hibájának kijelzése Megfelelı karbantartás (szőrıcserék, ) Dispensing boxes : Grade A Synthesis boxes : Grade B Aseptic area, background : Grade B QC laboratory : Grade D Dressing-room for aseptic area : Grade C Cleanroom classification Monitorozó rendszer (GraphCont) Levegı mintavétel Környezetmonitorozás - részecskeszámláló berendezés : LASAIR II 350 L - mikrobiológiai mintavevı : MAS-100 7

8 Sterilizálás Autokláv Mediroll STA-100 Sterilizálás: - ruhák - mopok és víz Logoscreen electronic recorder 21 CFR part 11 conformity Site Master File Standard Operating Procedures Different codenumbers Grouped by the subject (5 groups) 55 SOP Validations (13) Qualifications (6) SMF SOP Protocols Specifications Records Licenses Batch records Calibrations Maintenance Cleaning etc. Starting materials Packaging materials Products Manufacturers authorisation Marketing authorisation Minıségi paraméterek Külsı jellemzık Szín Részecske- és szálmentesség (valódi oldatok) Részecskék mérete és száma kolloid és aggregátumokat tartalmazó rendszerek Mikroszkóp Hemocitométer 99m Tc-kénkolloid ph ph mérık ph papír (finom-skálás) 99m Tc-MAA (150 µm fölött tüdıartériák elzárásának veszélye!) 8

9 Radionuklidos tisztaság Az összes radioaktivitás azon hányada, amely a kívánt radionuklid formájában van jelen a készítményben γ és β + -sugárzók: gamma-spektrométer (NaI(Tl), Ge(Li) detektorok), dózis-kalibrátor β sugárzók: LSC CPS 2,5E+06 2,0E+06 1,5E+06 1,0E+06 5,0E+05 A 18 F-[FDG] γ-spektruma 511 kev Pl.: 99 Mo a generátor eluátumában Követelmény: 0,1%-a az összaktivitásnak 0,0E ENERGIA, kev Radiokémiai tisztaság Az összes radioaktivitás azon hányada, amely a kívánt kémiai formában van jelen a készítményben Leggyakoribb szennyezık: TcO 4- (pertechnetát) hidrolizált-redukált-tc (HR-Tc) TcO(OH) 2.H 2 O Oldószer extrakciós módszer Lipofil molekulákra HMPAO, MIBI Kromatográfia alapjai Elválasztástechnikai módszerek Megoszlás két fázis között Állófázis = papír, VRK-lemez, ITLC Fiz. sóoldat pl.: Whatman papírok, szilikagél, ITLC-SG Mozgófázis (eluens) = folyadék kloroform pl.: acetone, MEK, 0,9% NaCl-oldat, víz 9

10 Radiokémiai tisztaság számolása Radio-TLC rendszer Aceton Sz ITLC-SG Sz % = Sz x 100 / Sz+HR+K 0,9 % NaCl-oldat K Sz GMC BETA DETEKTOR HR % = HR x 100 / Sz+HR+K RP = K % = 100 Sz (%) HR (%) SZKENNER HR K HR A radiokémiai tisztaság vizsgálat radio-tlc kromatogramja HPLC rendszer RADIOKÉMIAI TISZTASÁG: %TERÜLET > 95% PUMPA AUTOSAMPLER RI DETEKTOR RA DETEKTOR KOLONNA INTERFACE BOX SOLVENT ORGANIZER DEGASSER UV DETEKTOR DETEKTORVÁLASZ, mv Hatóanyag azonosítás és radiokémiai tisztaság vizsgálat kromatogramja RADIOKÉMIAI TISZTASÁG: %TERÜLET > 96% Ac- 18 F-[FDG] IDİ, perc 18 F-[FDG] Radioaktivitás detektor Törésmutató detektor HATÓANYAG AZONOSSÁG: IDİ = ±5% 19 F-[FDG] Kémiai tisztaság Generátor eluátum: Al-áttörés max. 5 ppm 99m Tc-kénkolloid jelzésnél vagy 99m Tc-pirofoszfáttal történı vvt jelzésnél probléma kolorimetriás módszer: színreakció 10

11 Kryptofix tartalom meghatározása színfoltteszt módszerrel Clarus 500 gázkromatográf 1 FDG készítmény 2 Kryptofix oldat (275µg/ml) 3 Fiziológiás sóoldat Oldószermaradvány vizsgálat kromatogramja Sterilitás vizsgálat Közvetlen beoltás Membránszőréses módszer Inkubálás idıtartama: 2 hét Retrospektív adatok Viszgálat pirogén anyagokra Pirogenitás: nyulakon Bakteriális endotoxin LAL-teszt 11