Radiofarmakonok jelzése és minőségellenőrzése

Átírás

1 Radiofarmakonok jelzése és minőségellenőrzése Pintér Gábor DE OEC Nukleáris Medicina Intézet évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról gyógyszer: bármely anyag vagy azok keveréke, amelyet emberi betegségek megelőzésére vagy kezelésére állítanak elő vagy azok az anyagok vagy keverékei, amelyek farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatások kiváltása révén az ember valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve az orvosi diagnózis felállítása érdekében alkalmazható /2005. (XI. 18.) EüM rendelet: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról radioaktív gyógyszer: minden olyan gyógyszer, amely emberi felhasználásra kész formájában egy vagy több radioizotópot tartalmaz; izotópgenerátor: olyan kötött anyaizotópot tartalmazó rendszer, amelyből radioaktív bomlás során olyan leányizotóp keletkezik, amely leoldással vagy más elválasztási módszerrel kinyerhető, és gyógyszerként vagy más anyagok radioaktív jelzésére felhasználható; radioaktív készlet (kit): olyan gyógyszer, amely - általában közvetlenül felhasználás előtt - radioizotóppal történő jelzéssel radioaktív gyógyszer készítésére alkalmas; radioizotóp-prekurzor: olyan radioizotóp, amellyel más anyagokat jeleznek felhasználásuk előtt; Radiofarmakon Az in vivo radiogyógyszer olyan nyitott izotópkészítmény, amit: az élő szervezetbe belélegeztetve, szájon át (per os) vagy parenterálisan (injekcióban) juttatnak be, 3 NUKLEÁRIS MEDICINA 1924: A radioaktív nyomjelzés alkalmazásának elve: Ha egy molekulában valamelyik atomot annak radioaktív izotópjára cseréljük, ez nem változtatja meg lényegesen a kémiai és biológiai tulajdonságait. Következmény: a molekula mozgása, eloszlása, felhalmozódása sugárzásméréssel kimutatható. HEVESY György ( ) 1943: Kémiai Nobel-díj az izotópok, mint nyomjelzők alkalmazásáért a kémiai folyamatok tanulmányozására 4 az élő szervezet bizonyos szervére, szövetére (vagy más jól definiált elemére, pl. vvt, leukocyta) nézve specifikus, azt megtalálja, egyik atomja radionuklid, amelyet sugárzási tulajdonságai alapján választunk ki: diagnosztika: γ- vagy pozitron sugárzók terápia:β - - sugárzók, konverziós ill. Auger elektront emittáló (esetleg α-sugárzó) nuklidok 5 6 Csoportosítás Felhasználásra kész radiofarmakonok Prekurzorokból (generátor+kit) készített radiofarmakonok Sejtjelzések Helyben készített radiofarmakonok 7 Speciális, mert: Radioaktív Nyomnyi mennyiség (µg v. ng) Farmakológiai hatás nincs v. minimális Rövid felhasználhatósági idő (jelzés után) Főként intravénás alkalmazás Zártkörű felhasználás De: Minden tekintetben meg kell felelniük a hagyományos gyógyszerkészítményekkel szemben támasztott követelményeknek! 8

2 RADIOFARMAKON = Radioaktív + Gyógyszer GUIDELINES ON CURRENT GOOD RADIOPHARMACY PRACTICE (CGRPP) IN THE PREPARATION OF RADIOPHARMACEUTICALS sugárvédelem GMP Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat GRPP Helyes Radiofarmakológiai Gyakorlat cgrpp-guidelines, version2 March 2007 EANM Radiopharmacy Committee Part A. Guidelines on Current Good Radiopharmacy Practices (cgrpp) for kit-based Radiopharmaceuticals in Nuclear Medicine Part B. Guidelines on Current Good Radiopharmacy Practices(cGRPP) for Positron Emission Tomography (PET) and other Locally Prepared Radiopharmaceuticals* Radionuklid előállítása Radionuklid generátorok Nukleáris reaktorban (pl.: 131 I, 99 Mo, 51 Cr) Ciklotronban (pl.: 67 Ga, 111 In, 11 C, 13 N, 15 O, 18 F) Minden olyan rendszer, amely meghatározott anya-radionuklidot foglal magában; ez az anya-radionuklid leányradionuklidot termel, amelyet elúcióval vagy egyéb módszerrel kinyernek, és valamilyen radioaktív gyógyszerkészítményben felhasználnak. Generátor termék (pl.: 99m Tc, 68 Ga, 82 Rb) (Ph. Hg. VIII.) Ge- 68 Ga generátor 99 Mo - 99m Tc generátor 15 16

3 Kitek Szempontok Max. aktivitás/kit SmPC-től való eltérés esetén validálás! Friss eluátum használata Jelzési technika (O2 kizárása, aszeptikus munka, levegőző tű stb.) Alkalmazási Előírás Jelzési technika QC-módszer Elfogadási követelmények /2005. (X. 19.) EüM. Rendelet az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről GUIDELINES ON CURRENT GOOD RADIOPHARMACY PRACTICE (CGRPP) IN THE PREPARATION OF RADIOPHARMACEUTICALS cgrpp-guidelines, version2 March 2007 EANM Radiopharmacy Committee Part A. Guidelines on Current Good Radiopharmacy Practices (cgrpp) for kit-based Radiopharmaceuticals in Nuclear Medicine Part B. Guidelines on Current Good Radiopharmacy Practices(cGRPP) for Positron Emission Tomography (PET) and other Locally Prepared Radiopharmaceuticals* 23 Gyógyszerészeti minőségbiztosítás (pharmaceutical quality assurance): A minőségbiztosítás széles körű fogalmába beletartozik mindaz, ami önmagában vagy más tényezőkkel együtt befolyásolhatja a termék minőségét. A minőségbiztosítás azon megtervezett és megszervezett munkák összessége, amelyek betartásával biztosítható, hogy a gyógyszerek és vizsgálati készítmények a tervezett felhasználásuknak megfelelő minőségűek legyenek Helyes gyártási gyakorlat (GMP: good manufacturing practice): a minőségbiztosítás azon része, amelynek betartásával elérhető, hogy a termékeket mindenkor olyan minőségi követelmények szerint gyártsák és ellenőrizzék, amelyek alkalmazása biztosítja, hogy ezek a termékek a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek és megfeleljenek arra a célra, amire szánták. A GMP követelményei a gyártáson kívül a minőségellenőrzésre is vonatkoznak. 24

4 MINŐSÉGBIZTOSÍTÁS GMP QA GMP QC Reklamációk Szerződéses gyártás és analízis Tárolás Termék visszahívás Személyzet Helyiségek Berendezések Fertőtlenítés és higiéné Önellenőrzés Dokumentáció Gyártás Minőségellenőrzés GMP TARTALOMJEGYZÉK Előszó 1. Fejezet Minőségirányítás 2. Fejezet Személyzet 3. Fejezet Helyiségek és berendezések 4. Fejezet Dokumentáció 5. Fejezet Gyártás 6. Fejezet Minőség-ellenőrzés 7. Fejezet Szerződésen alapuló gyártás és analízis (bérmunka) 8. Fejezet Panaszok és forgalomból való kivonás 9. Fejezet Önellenőrzés 1. melléklet Steril gyógyszerkészítmények gyártása 3. melléklet Radioaktív gyógyszerek gyártása 8. melléklet Kiindulási anyagok és csomagolóanyagok mintavételezése 11. melléklet Számítógépes rendszerek 15. melléklet Kvalifikálás és validálás 16. melléklet Meghatalmazott személy (qualified person, q.p.) által kiadott bizonylat és gyártási tétel felszabadítás 17. melléklet Parametrikus felszabadítás 19. melléklet Referencia minták, ellenminták 27 Minőségirányítás A gyógyszergyártási engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy az általa gyártott termékek megfelelőek legyenek arra a célra, amire szánták őket, és hogy a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek. A termékek ne veszélyeztessék a betegeket azzal, hogy nem kielégítő a biztonságuk, a minőségük vagy a hatékonyságuk. A minőséggel összefüggő feladatok megvalósításáért a gyógyszergyártó cég felső vezetése felelős, de szükség van a különböző szinteken és a különböző részlegekben dolgozó személyzetnek a részvételére és elkötelezettségére is. Egységesen szervezett és hibátlanul működő minőségbiztosítási rendszerre és minőségellenőrzésre van szükség, amelybe a GMP nemzetközi szabályai is beépültek. A dokumentáció mindenre terjedjen ki, és annak hatékonyságát folyamatosan kísérjék figyelemmel. A minőségbiztosítási rendszer minden területén legyen odaillő és alkalmas személyzet, Legyen elegendő és megfelelő helyiség, berendezés és eszköz. 28 PARAMETRIKUS FELSZABADÍTÁS Validálás Olyan felszabadítási rendszer, melynek célja a termék megfelelő minőségének biztosítása, egyrészt a gyártás folyamán összegyűjtött adatok, másrészt a parametrikus felszabadításra megállapított GMP követelményrendszer alapján. Aszeptikus gyártás Környezetmonitorozás Kvalifikált berendezések Validált módszerek alaposan dokumentált bizonyíték, amely nagyfokú biztosítékot nyújt arra nézve, hogy a folyamat állandóan azt a terméket állítja elő, amely megfelel az előzetesen lefektetett követelménynek Eljárás validáció (prospektív, retrospektív) Analitikai módszerek validálása Tisztítás-validálás Aszeptikus gyártás Rövid felezési idő a termék végsterilezése nem oldható meg, ezért aszeptikus gyártás készítmény védelme a környezetből esetlegesen bejutó szennyeződésektől Izolátor technológia szintézis- és letöltőfülkék Az aszepszis mindazoknak a munkamódszereknek, munkafolyamatoknak az összessége beleértve a gyógyszerkészítésben résztvevő személyzet egészségi állapotát és magatartását is, amelyekkel a gyógyszertől a mikroorganizmusok távoltarthatók. A radioaktív készítmény saját sugárhatása következtében fellépő ÖNSTERILEZŐDÉSE NEM ELFOGADOTT!!! Az aszepszisnek ki kell terjednie a felhasznált anyagokra, a műveletekre, az eszközökre, gépekre és a helyiségekre. Az aszeptikus készítési eljárás előkészítése és a munkavégzés előtti és utáni takarítás döntően befolyásolja a termék minőségét

5 Személyzet A gyógyszerek hibátlan gyártása, valamint a jó minőségbiztosítási rendszer létrehozása és működtetése az emberek megbízhatóságán alapszik!!! A gyártó elegendő számú, kellően képzett és megfelelő gyakorlattal rendelkező személyzetet alkalmazzon. Felelősségek tisztázása organogram munkaköri leírás Kulcsemberek Termelés vezetője Minőség-ellenőrzés vezetője Meghatalmazott személy (Qualified Person) Egymástól független személyek, teljes munkaidőben kell őket foglalkoztatni Személyzet - oktatás Kellően képzett személyzet (kezdeti és fenntartó oktatások) A gyártásban közvetlenül résztvevők Új személyzet Rendszeres fenntartó oktatások GMP oktatás, továbbképzés Tűz-, baleset- és munkavédelmi oktatás Speciális oktatás Általános sugárvédelem Bővített sugárvédelem A gyártásban közvetve résztvevők (karbantartók, takarítók!!!) Rendkívüli oktatás Személyzet - higiéné Higiénés rendszabályok szigorú betartása részletes higiénés program rendszeres orvosi vizsgálat egészségügyi probléma jelentési kötelezettség fertőző betegség, nyílt seb megfelelő védőöltözet viselése szálat le nem adó, steril ruházat, mely az emberi testről származó részecskéket nem eresztheti át termék védelme steril, púdermentes kesztyű kézmosó eszközök (helyes) használata, magas fokú higiénés követelmények minimális személyzet jelenléte (inspekciók, ellenőrzések lehetőség szerint tisztatéren kívül) minden olyan körülményt jelenteni kell, ami rendellenes nagyságú, vagy típusú szennyezés kibocsátását okozhatja Személyzet A gyártóterületen és a raktárakban tilos: az élelmiszer-fogyasztás, a dohányzás, valamint az ételek, az italok és a dohányzás kellékeinek a tárolása karóra, arcfesték, ékszer viselete tiltandó minden olyan magatartás, amely veszélyezteti a higiéniát a terméknek vagy a gép azon részének megérintése, amelyik a termékkel közvetlenül találkozik Helyiségek A tiszta terekben minden szabad felületnek simának, áthatolhatatlannak és folytonosnak kell lennie Károsodás nélkül bírniuk kell a takarítószerek és a fertőtlenítők ismétlődő alkalmazását. Nem lehetnek tisztítatlan zugok és a lehető legkevesebb kiugró párkány, polc megengedett Az álmennyezeteket úgy kell szigetelni, hogy a fölöttük lévő térből a szennyeződést megakadályozzák. Az átöltöző helyiségeket légzsilipként alakítsák ki, hogy biztosítva legyen az átöltözés különböző fázisainak fizikai elkülönítése A légzsilip mindkét ajtaját nem szabad egyszerre kinyitni Légellátó-rendszer Szűrt-levegős (HEPA) szellőztetéssel túlnyomást és a környező alacsonyabb fokozatú terek felé irányuló légáramlást kell fenntartani p = Pa : különböző fokozatú szomszédos helyiségek között Rendszeres monitorozás Légellátó rendszer hibájának kijelzése Megfelelő karbantartás (szűrőcserék, ) Dispensing boxes : Grade A Synthesis boxes : Grade B Aseptic area, background : Grade B QC laboratory : Grade D Dressing-room for aseptic area : Grade C Cleanroom classification 39 40

6 Monitorozó rendszer (GraphCont) Környezetmonitorozás Levegő mintavétel - részecskeszámláló berendezés : LASAIR II 350 L - mikrobiológiai mintavevő : MAS Sterilizálás Site Master File Autokláv Mediroll STA-100 Sterilizálás: - ruhák - mopok és víz Standard Operating Procedures Different codenumbers Grouped by the subject (5 groups) 55 SOP Validations (13) Qualifications (6) SMF Starting materials Packaging materials Products SOP Protocols Logoscreen electronic recorder Specifications 21 CFR part 11 conformity Records Licenses 45 Batch records Calibrations Maintenance Cleaning etc. Manufacturers authorisation Marketing authorisation 46 Külső jellemzők Szín Részecske- és szálmentesség (valódi oldatok) Minőségi paraméterek Részecskék mérete és száma kolloid és aggregátumokat tartalmazó rendszerek Mikroszkóp Hemocitométer 99mTc-kénkolloid 99mTc-MAA (150 µm fölött tüdőartériák elzárásának veszélye!) 47 48

7 ph ph mérők ph papír (finom-skálás) Radionuklidos tisztaság Az összes radioaktivitás azon hányada, amely a kívánt radionuklid formájában van jelen a készítményben γ és β + -sugárzók: gamma-spektrométer (NaI(Tl), Ge(Li) detektorok), dózis-kalibrátor β sugárzók: LSC Pl.: 99 Mo a generátor eluátumában Követelmény: 0,1%-a az összaktivitásnak A 18 F-[FDG] γ-spektruma Radiokémiai tisztaság CPS 2,5E kev 2,0E+06 1,5E+06 1,0E+06 5,0E+05 0,0E Az összes radioaktivitás azon hányada, amely a kívánt kémiai formában van jelen a készítményben Leggyakoribb szennyezők: TcO 4- (pertechnetát) hidrolizált-redukált-tc (HR-Tc) TcO(OH) 2.H 2 O ENERGIA, kev Oldószer extrakciós módszer Lipofil molekulákra HMPAO, MIBI Fiz. sóoldat kloroform Kromatográfia alapjai Radiokémiai tisztaság számolása Elválasztástechnikai módszerek Megoszlás két fázis között Aceton Sz ITLC-SG Sz % = Sz x 100 / Sz+HR+K 0,9 % NaCl-oldat K Sz HR % = HR x 100 / Sz+HR+K Állófázis = papír, VRK-lemez, ITLC RP = K % = 100 Sz (%) HR (%) pl.: Whatman papírok, szilikagél, ITLC-SG Mozgófázis (eluens) = folyadék pl.: acetone, MEK, 0,9% NaCl-oldat, víz HR K HR 55 56

8 Radio-TLC rendszer A radiokémiai tisztaság vizsgálat radio-tlc kromatogramja GMC BETA DETEKTOR RADIOKÉMIAI TISZTASÁG: %TERÜLET > 95% SZKENNER 57 HPLC rendszer 58 Hatóanyag azonosítás és radiokémiai tisztaság vizsgálat kromatogramja Radioaktivitás detektor 200 RI DETEKTOR DETEKTORVÁLASZ, mv AUTOSAMPLER RA DETEKTOR PUMPA KOLONNA INTERFACE BOX SOLVENT ORGANIZER Törésmutató detektor 18 F-[FDG] 160 RADIOKÉMIAI TISZTASÁG: %TERÜLET > 96% 120 HATÓANYAG AZONOSSÁG: IDŐ = ±5% Ac-18 F-[FDG] 19 F-[FDG] 0 0 DEGASSER IDŐ, pe rc UV DETEKTOR Kryptofix tartalom meghatározása színfoltteszt módszerrel Kémiai tisztaság Generátor eluátum: Al-áttörés max. 5 ppm 99m Tc-kénkolloid jelzésnél vagy 99m Tc-pirofoszfáttal történő vvt jelzésnél probléma 1 FDG készítmény kolorimetriás módszer: színreakció 2 Kryptofix oldat (275µg/ml) 3 Fiziológiás sóoldat 61 Clarus 500 gázkromatográf 62 Oldószermaradvány vizsgálat kromatogramja 63 64

9 Sterilitás vizsgálat Viszgálat pirogén anyagokra Közvetlen beoltás Membránszűréses módszer Pirogenitás: nyulakon Bakteriális endotoxin LAL-teszt Inkubálás időtartama: 2 hét Retrospektív adatok Köszönöm a figyelmet! 67