DOKTORI ÉRTEKEZÉS KINOIDÁLIS TETRAZINOK SZINTÉZISE ÉS REAKTIVITÁSVIZSGÁLATA BOSTAI BEATRIX. Témavezető: dr. Kotschy András egyetemi docens

Átírás

1 DKTI ÉTEKEZÉS KIIDÁLIS TETAZIK SZITÉZISE ÉS EAKTIVITÁSVIZSGÁLATA BSTAI BEATIX Témavezető: dr. Kotschy András egyetemi docens KÉMIA DKTI ISKLA Vezető: Prof. Inzelt György SZITETIKUS KÉMIA, AYAGTUDMÁY, BIMLEKULÁIS KÉMIA PGAM Programvezető: Prof. Horváth István Tamás ELTE-TTK Budapest 2008

2 Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék Bevezetés Irodalmi áttekintés Tetrazinok szerkezete és tulajdonságai Az 1,2,4,5-tetrazinok felhasználása Az 1,2,4,5-Tetrazinvegyületek szintézise Az 1,2,4,5-tetrazinok reaktivitása Addíciós reakciók tetrazinszármazékokon Szubsztitúciós reakciók tetrazinszármazékokon Keresztkapcsolási reakciók tetrazinszármazékokon Cikloaddíciós reakciók tetrazinszármazékokon [4+2]-es cikloaddíció [4+1]-es cikloaddíció A karbének kémiájának irodalmi áttekintése Karbénprekurzor sók előállítási lehetőségei Saját eredmények Szén-heteroatom kötés kialakítása 1,2,4,5-tetrazinvegyületeken Szén-szén kötés kialakítása 1,2,4,5-tetrazinvegyületeken Szén-szén kötés kialakítása klasszikus szénnukleofilekkel Szén-szén kötés kialakítása nukleofil karbénekkel A szerkezet igazolása A reakció kiterjeszthetőségének és mechanizmusának vizsgálata A reakció kiterjeszthetőségének vizsgálata A reakció mechanizmusának vizsgálata A kinoidális tetrazinok reaktivitásvizsgálata Fotokémiai átalakítások tetrazinszármazékokon Összefoglalás Kísérleti rész 92 Összefoglalás.121 Abstract. 122 Irodalomjegyzék 123 Függelék 128 1

3 1. BEVEZETÉS Doktori munkámat az Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Karának Általános és Szervetlen Kémia Tanszékén végeztem dr. Kotschy András egyetemi docens kutatócsoportjában. Az ott zajló kutatásokba 2001-ben kapcsolódtam be még tudományos diákkörösként. Diplomamunkámat is itt készítettem, mely során tetrazinvegyületek szubsztitúciós reakcióit vizsgáltam. A Kémia Doktori Iskola Szintetikus kémia, Biomolekuláris kémia, Anyagtudomány Doktori Programjának között voltam hallgatója. Ez idő alatt részben folytattam az új tetrazinvegyületek szintézisét, de munkám fő irányvonala az ún. kinoidális tetrazinok szintézise, szerkezetvizsgálata, valamint reaktivitásuk jellemzése volt. Munkám eredményét dolgozatomban négy fő fejezetben foglalom össze. A Bevezetést követően a két alfejezetből álló Irodalmi áttekintésben bemutatom az 1,2,4,5-tetrazinok irodalomból ismert főbb jellemzőit, kémiai reaktivitását, előállítási- és felhasználási lehetőségeit, valamint a második részében ismertetem az általam előállított és reaktánsként használt karbének / karbénprekurzor vegyületek irodalmának áttekintését, szintézisük lehetőségeit. Ezen előzmények ismertetése remélhetőleg nagyban segítik majd munkám megértését. A Saját eredmények részben a kísérleti eredményeket mutatom be. A preparatív eljárások leírását, valamint az előállított vegyületek karakterizálására szolgáló adatokat a Kísérleti részben foglaltam össze. 2. IDALMI ÁTTEKITÉS 2.1. A tetrazinok szerkezete és tulajdonságai A hattagú, négy nitrogén és két szénatomot tartalmazó aromás heterociklusoknak, az ún. tetrazinvegyületeknek a nitrogénatomok helyzetétől függően három izomerje lehetséges. Ezek közül csak az 1,2,4,5-tetrazinok 1,2,3,4,5,6 stabilak, az 1,2,3,5- és az 1,2,3,4 7,8,9,10 -tetrazinoknak csak a részlegesen, vagy teljesen telített származékai ismertek. Az 1,2,4,5-tetrazinok alapvegyülete már 1900 óta ismert, először Hantzsch és Lehnman állította elő. 11 2

4 ,2,3,4-tetrazin 1,2,4,5-tetrazin 1,2,3,5-tetrazin 1. ábra A háromféle lehetséges tetrazin izomer. A gyűrűben lévő négy nitrogén a benzolhoz képest a molekulapályák energiájának markáns csökkenését eredményezi, mely elektrofil jelleget kölcsönöz a molekulának. A gyűrű hármas és hatos helyzetben lévő szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensek elektronküldő jellege befolyással van reakciókészségükre. Minél nagyobb I effektussal rendelkeznek a tetrazingyűrű szénatomjainak szubsztituensei, annál alacsonyabb energiaértékkel jellemezhetjük a LUM molekulapályát, mely a nukleofilekkel szembeni reakciókészség növekedését okozza. A tetrazin más, hasonlóan hattagú heterociklusos aromás rendszerektől (pirimidin, pirazin) eltérően nem színtelen, hanem jellegzetes piros színe van, mely tetrazinszármazékok esetében a mélylila és a narancsszín között változhat. A redukált tetrazinok sárga színűek, amit a gyűrű 1,4- dihidro-tetrazin szerkezetűvé való átalakulásával magyarázhatunk. Az elmúlt évtizedekben az 1,2,4,5-tetrazinok iránt mutatott intenzív érdeklődésnek számos oka van. Alacsony energiájú betöltetlen molekulapályák (LUM) jelenlétével magyarázható az a tény, hogy a tetrazinokat szívesen alkalmazzák dién-komponensként fordított elektronigényű Diels-Alder reakciókban. 12 A reakció során spontán nitrogéneliminációt követően piridazinokhoz jutunk, amit előszeretettel alkalmaznak biológiailag aktív vegyületek szintézisekor. A tetrazinvegyületek önmagukban is mutatnak biológiai aktivitást, rovarölő, gombaölő valamint vírusölő tulajdonságuk is ismert. Alaposan tanulmányozták fizikai és spektroszkópiai jellemzőiket, az anyagtudományok területén pedig főként folyadékkristályokban, illetve félvezetőként való alkalmazhatóságukat érdemes kiemelni Az 1,2,4,5-tetrazinok felhasználása Életünk számos területén találkozhatunk tetrazinvegyületekkel. Legjelentősebb felhasználási körük a növényvédelemhez kapcsolódik, peszticid és fungicid hatásuknak 13, 14 köszönhető (1-5). 3

5 Cl Cl F Cl 1 2 F 1 4 X , 2, 4 : alkil, alkenil, alkinil 3 : szubsztituált (ciklo)alkil, aril X: Cl v. 2 1, 2 : alkil, alkenil, alkinil 3 : szubsztituált (ciklo)alkil, aril 4 : halo-aril 2. ábra övényvédőszerként hatékonyan alkalmazott tetrazinvegyületek. A 1 és 2 vegyületet hazánkban is gyártották (1: Chlofentezin, Chinoin; 2: Flufentezin, Agro- Chemie Kft.). A könnyen előállítható 6 tetrazinszármazék malária ellenes aktivitású 15, a 7 vegyület antiviroid hatása növényi- és állati vírusokra egyaránt kiterjed 16, a 8 gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító, míg a 9 vegyület tumorellenes tulajdonságokkal rendelkezik. 17 Az 10 vegyület patkányokon vetélést kiváltó és beágyazódást gátló hatást mutatott S H 3 S H H H H H 9 3. ábra éhány biológiailag aktív tetrazin képlete. H 10 H Magas nitrogén és alacsony széntartalmuk, valamint nagy energiával járó bomlásuk miatt robbanóanyagként, pirotechnikumként és rakéta-hajtóanyagként is alkalmazhatók (11,12). 18,19 Különösen kedvezővé teszi ezt az a tény, hogy bomlásuk minimális füstképződéssel és nagymértékű térfogatnövekedéssel jár. 4

6 2 H 2 2 H 2 H 2 H ábra éhány robbanószerként alkalmazott tetrazinvegyület képlete. A hosszú szénlánccal rendelkező alkil/alkoxi csoportot tartalmazó tetrazinszármazékokat számos szabadalom szerint folyadékkristályként használják. 20 A fotográfiában színező-, előhívó- és adalékanyagokként alkalmazzák őket Az 1,2,4,5-tetrazinvegyületek szintézise A tetrazinvegyület szintéziseinek zárólépése általában a redukált 1,2- vagy 1,4- dihidro analógjának oxidációjával történik. xidálószerként nitrózus gázokat, vas(iii)- kloridot, salétromsavat, klórgázt, izoamil-nitrátot vagy hidrogénperoxidot használnak, de az átalakítás kivitelezhető UV-fénnyel történő besugárzással is. H H [] 5. ábra 1,2,4,5-tetrazinok előállítása 1,2-dihidro-1,2,4,5-tetrazinból Igen gyakran alkalmazott szintézismód a tetrazingyűrű fragmensekből történő felépítése. Legtöbbször a ( ) atomos építőelemekből kiinduló szintézisutakat alkalmazzák. (6.ábra) A C C C C C C C D F B C C C C C C C C 6. ábra 1,2,4,5-tetrazingyűrű szintézisére alkalmas gyűrűfelépítési stratégiák. E G H I 5

7 Viszonylag kevés olyan előállítási módszer ismert, amely közvetlenül aromás tetrazinvegyületet eredményez. Ezek akkor kapnak kiemelt jelentőséget, ha egy aromás tetrazinvegyületen végzünk utólagos átalakítást, például szubsztitúciós reakciót. Feltétele, hogy a kiindulási heterociklus jó távozó csoportot tartalmazzon, a másik két módszerrel szembeni előnye pedig az, hogy gyorsan, eltérő szubsztituenseket hordozó, tehát preparatív szempontból értékesebb tetrazinok is könnyen szintetizálhatók vele. Az egy (maximum két) reakciólépésnek köszönhetően jobb kitermelésértékkel (80-100%) lehet izolálni a kívánt terméket, mint soklépéses gyűrűfelépítés esetén. Mivel elsősorban nukleofilekkel kiváltott szubsztitúcióval valósíthatók meg ezek az átalakítások, részletes bemutatásukat majd a tetrazinok reaktivitásának tárgyalásával foglalkozó fejezetben ismertetem. (7.ábra) a 3, 6 HCl Br 3 7. ábra 1,2,4,5-tetrazin átalakítása szubsztituenscserével. A következőkben bemutatom az általam legtöbbet használt kiindulási tetrazinvegyület a szimmetrikusan szubsztituált 3,6-bisz(3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) szintézisét. Ennek szintézise 21 1,2,3-triamino-guanidin (14) és pentán-2,4-dion (13) kondenzációs reakciójával indul. A keletkező dipirazolil-hidrazon (15) két molekulája nukleofil szubsztitúciós reakcióba lép egymással, dihidro-tetrazint (16) eredményezve. Az aromás vegyülethez (17) a redukált forma oxidációjával (nitrózus gázok) jutunk el. 6

8 2 H 2 H 2 H H H 2 H H 2 H H ábra 3,6-bisz(3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin(17) szintézise triaminoguanidinből és acetilacetonból. A felsorolt előállítási módok mellett még számos, az 1,2,4,5-tetrazinok szintézisére alkalmas eljárás ismert (gyűrűszűkítés, gyűrűtágulás, illetve szubsztituenseltávolítás), de ezek szintetikus jelentősége általában csekély Az 1,2,4,5-tetrazinok reaktivitása A következőkben az 1,2,4,5-tetrazinok legfontosabb reakcióit: addíciós, nukleofil szubsztitúciós, cikloaddíciós és keresztkapcsolási reakcióit ismertetem. Alapvázuk miatt ezek a vegyületek savas és lúgos közegre egyaránt érzékenyek. Lúgos hidrolízisük aldehid-acilhidrazont (22) eredményez, miközben a tetrazingyűrű egyik szénatomja redukálódik. Savas hidrolízisükkor pedig nitrogén, hidrazin (20) és karbonsav vagy aldehid (21) keletkezését tapasztaljuk. 7

9 1 2 H 2 -H H H 19 2 H 3 2 H H 2 1 H H 22 2 H 2 -H (2) Y 21 Y= H vagy H 9. ábra Tetrazinvázas vegyület savas és lúgos hidrolízise. Fotolízisüket igen intenzíven tanulmányozták az elmúlt évtizedekben. 23 Megállapították, hogy a molekula minden esetben három részre szakad unimolekuláris reakció keretében. Egy nitrogénmolekula távozása mellett, a maradék nitrogén-nitrogén kötés hasadását követően két nitrilt kapunk termékként. Az átalakulás mechanizmusára a következő javaslatot tették: első lépésben egy fotont abszorbeál az anyavegyület, mely aztán egy átmeneti terméket eredményez. Ez az adott körülmények között még egy fotont abszorbeál és ezután bomlik az előbb említett három termékre C 2 C 10. ábra Az 1,2,4,5-tetrazinok fénnyel vagy hővel kiváltott bomlása egy nitrogén és két nitril molekulát eredményez. A tetrazinvegyületek termikus behatásokkal szemben is érzékenyen reagálnak és a fotokémiai disszociációval megegyezően, nitrogént és nitril terméket eredményeznek. A 3,6-dimetil-1,2,4,5-tetrazin platinahordozón történő hevítésekor például bomlást tapasztaltak, hidrogén és nitrogén gázokat, hidrogéncianidot, és ugyan csak kis 24, 25 mennyiségben, de acetonitrilt is detektáltak. Elektronokkal történő ütköztetésükkor a fentiekkel azonos módon bomlanak, ezért tömegspektrumuk könnyen értelmezhető. 26 A nitrogénvesztéssel kialakuló biradikál (24) homolitikus kötéshasadását követően kialakuló nitril termékek (25,26) mellett, azonban találunk más fragmensiont (27) is, amely egy szimultán 8

10 protonvándorlással kísért átrendeződés terméke. (11.ábra) Biaril-tetrazinok esetén megjelenhet az [M+2] + -es ion jele, amely az ionáramban keletkező 1,4-dihidro formára utal. _.. H H ábra A tetrazinokra jellemző MS-fragmentálódás Addíciós reakciók tetrazinszármazékokon A négy nitrogénatomnak köszönhetően a tetrazingyűrű elektronhiányos, elektrofil jellegű, amely azt eredményezi, hogy készségesen reagál nukleofilekkel. A belépő nukleofil kapcsolódhat a szénatomokra, vagy a nitrogénatomokra. Ez utóbbi esetet az irodalom külön névvel, azofil addícióként jegyzi. Amennyiben a szénatomokon -tehát a gyűrű hármas és/vagy hatos helyzetében- jó távozócsoport található, a reakció készségesebben játszódik le ben Counotte-Potman és munkatársai arról számoltak be, hogy amikor 3- aril(alkil)-1,2,4,5-tetrazinokat (28) folyékony ammóniás közegben, -35 C és -40 C közötti hőmérséklettartományban primer alifás aminokkal reagáltatták, majd a reakcióelegyhez káliumpermanganátot adtak, 6-alkilamino-3-aril(alkil)-1,2,4,5- tetrazinokat (30) izoláltak jó kitermeléssel. 27 Ez azt bizonyítja, hogy -nukleofil addíciójának mindenképpen le kellett játszódnia. A nem izolált köztitermék (29) jelenlétére abból a tényből következtettek, hogy 30 nátriumborohidrides redukciójával 1,6-dihidro-1,2,4,5-tetrazin izolálható. 2 2 H 2 H KMn 4 ' ' ' =alkil '= alkil,aril. 12. ábra Tetrazinok aminálása. 9

11 A 3,6-bisz(metiltio)-1,2,4,5-tetrazin (31) gyakran használt kiindulási anyag a szubsztitúciós reakciókat vizsgáló kísérletekben, mert -nukleofilekkel egyik, vagy mindkét metiltio-csoportja lecserélhető. Metillitium reagenssel, tetrahidrofurános oldatban, -78 C-on, azonban nem a várt szubsztitúciós út lejátszódását tapasztalták, hanem a tetrazingyűrű két nitrogénatomjához történt a kapcsolódás (32-36). 28 Az azofil addíció a kiindulási anyagok adagolási sorrendjének függvényében eltérő módon játszódott le. SMe SMe SMe Me Me MeLi C, THF H Me SMe SMe SMe SMe MeS SMe Me 31 MeLi -78 C, THF SMe SMe 34 SEt SEt EtMgBr Et -78 C, THF H SEt SEt ábra Fémorganikus reagensekkel azofil addíció váltható ki tetrazinszármazékokon. Kutatócsoportunkban is születtek eredmények tetrazinvegyületek (17,31,37-39) azofil addíciós átalakításainak vizsgálata közben. 29 Ebben nemcsak szerves lítiumvegyületekkel és Grignard-reagenssel sikerült kiváltani a kívánt reakciótípust, hanem különböző réz-, cink- és indiumorganikus vegyületekkel is. SMe Cl SMe ábra Azofil addíciós reakciókban vizsgált tetrazinvegyületek. 10

12 A tapasztalat szerint polárosabb fémorganikus reagensek (magnézium-, lítium- és cinkorganikus reagensekkel), a vizsgált 1,2,4,5-tetrazinoknál (17,31,37-39) azofil addíciót váltottak ki, általában szelektív reakciókban, közepes-jó kitermelésértékek mellett. Indiumorganikus vegyülettel az azofil termék mellett a redukált 1,4-dihidro forma is képződött. Cinkorganikus reagensek esetében az azofil addukt és egy tetrazint mint ligandumot tartalmazó sószerű fémkomplex is keletkezett Szubsztitúciós reakciók tetrazinszármazékokon A nukleofil reagensekkel kiváltott szubsztitúció igen jellemző reakciótípus azoknál a tetrazinvegyületeknél, amelyeknél a gyűrű hármas és/vagy hatos helyzetében található szénatomokhoz jó távozócsoport kapcsolódik. Ez leggyakrabban halogén, metiltio, pirazolil, szulfonil vagy szulfuril csoportokat jelent. u' u u' u u 15. ábra C,, és S nukleofilekkel kiváltható szekvenciális szubsztitúció tetrazinvegyületeken (= X, S, pirazolil, S n (n=1-2)). Az első eredmények a bisz(alkiltio)-1,2,4,5-tetrazinok aminokkal kiváltott átalakításairól számolnak be. A 3-amino-6-alkiltio-tetrazinok maradék alkiltio csoportja további nukleofillel szintén lecserélhető 30,31,32,21,41, így lehetőség nyílik szimmetrikusan és szelektíven szubsztituált tetrazinvegyületek előállítására is. Az alkiltio csoportokhoz hasonlóan a 3,5 -dimetil-pirazol-1 -il csoport is igen jó távozócsoport, így a 3,6-bisz(3,5 -dimetil-pirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) a bisz(alkiltio)-1,2,4,5-tetrazinokhoz hasonló reaktivitást mutat nukleofil szubsztitúciós reakciókban. A pirazolilcsoport lecserélése,, és S-nukleofilekkel is megtörténhet. 33,34 A legtöbb példát az amin szubsztituensek beépítésére találjuk. Az első pirazolil részlet cseréje könnyen, rövid idő alatt, már szobahőmérsékleten megtörténik, de a második is kiváltható erélyesebb reakciókörülmények alkalmazásával (magasabb 11

13 hőmérséklet, reagensfelesleg, hosszabb reakcióidő). xigén és kén nukleofilekkel már nehezebb elérni a monoszubsztitúciót, általában termékelegyet, vagy csak a diszubsztituált terméket kapjuk. Az eltérő viselkedés oka feltehetően a nitrogénatom oxigén- és kénatomokhoz viszonyított nagyobb mértékű konjugációs készsége az elektronhiányos gyűrűvel. -nukleofilek estén az első szubsztitúciós lépés lejátszódása után a tetrazin szénatomokon megnövekszik az elektronsűrűség, ami a második szubsztitúció lejátszódásának nem kedvez. xigén-, és főleg kén-nukleofilek alkalmazásakor a kis(ebb) mértékű konjugáció csak kis mértékben befolyásolja a gyűrűben lévő szén atom elektronsűrűségét. Ennek következtében a második szubsztitúciós lépés könnyen, erélyes körülmények alkalmazása nélkül megtörténik. Ilyenkor a reagens lassú adagolásával, és/vagy alacsonyabb hőmérséklet alkalmazásával tudjuk növelni a szelektíven szubsztituált termék arányát. H 3 (g), toluol 25 C 40 H 2 H 2 41 H 3 (l) 25 C H 2 17 hexilamin toluol 25 C 42 piperidin, toluol 80 C fölös hexilamin 25 C H (CH 2 ) 5 CH 3 44 H H H 3 C(H 2 C) 5 (CH 2 ) 5 CH ábra Egyszeres és kétszeres szubsztitúció dimetilpirazolil-tetrazinon (17). Primer diaminok (n=2; n=3), mint kettős nukleofilek reakciójával bisz(tetrazinok) (45-47) szintetizálhatók igen jó kitermeléssel (82-97%), már szobahőmérsékleten. Piperazinnal már csak magas hőmérsékleten érhető el a várt kettős tetrazin termék keletkezése. (46) 12

14 H 2 (CH 2 ) n H 2 toluol, 25 C (CH 2 ) n H H piperazin toluol, 80 C 46 etiléndiamin 25 C H 2 H H H ábra 3,6-bisz(3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) reakciója diaminokkal Keresztkapcsolási reakciók tetrazinszármazékokon Az átmenetifémek által katalizált kapcsolási reakciók szintén lehetőséget kínálnak arra, hogy szén-szén kötést alakítsunk ki. A hattagú, egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklusok közül a piridineken 35, a diazinokon 36,37 és a triazinokon 38,39 is ismertek keresztkapcsolási reakciók. A tetrazingyűrűs rendszereken lejátszódó fém által katalizált kapcsolásokra azonban, csak két példát találunk az irodalomban. Az elsőt, 2003-ban kutatócsoportunk közölte le, melyben nem szimmetrikusan szubsztituált klórtetrazinokon váltottak ki reakciót alkinekkel. 40 A tapasztalatok szerint Heck- és Suzuki-reakciókban a kiindulási tetrazinvegyületek bomlását, míg Karash- és egishi- kapcsolásoknál az azofil addíció lejátszódását, és nem a kívánt C-C kötés kialakulását tapasztalták. Stille körülmények között sem sikerült szén-szubsztituenst beépítése, mert a katalizátorként jelen lévő ónorganikus reagens redukálta a kiindulási tetrazint, ami a dihidro- származék keletkezését jelentette. Sonogashira-reakciókban azonban a klórtetrazinokon (48) terminális acetilénekkel, rézjodid és Pd(P 3 ) 2 Cl 2 katalizátor jelenlétében, tercier-amin szubsztituensek esetén sikerült elérni a kapcsolást. Primer és szekunder amin csoportot tartalmazó tetrazinoknál feltehetően a tautomerizációs lehetőségek miatt -, az alkalmazott katalizátortól 13

15 függetlenül sem tapasztaltak sikeres reakciót. Az elektronküldő szubsztituenseket hordozó tetrazinok pedig a kapcsolási körülmények között elbomlottak. 2 H ' Cl Pd(P 3 ) 2 Cl 2 2 CuI, TEA 48 DMA, 100 C 49 ' 18. ábra Sonogashira kapcsolás klórtetrazinokon ( 2 =morfolino, pirrolidino, dietilamino; =C(CH 3 ) 2 H,, C 4 H 9 ) Leconte és munkatársai 2006-ban arról számoltak be, hogy sikerült a 3-metiltio- 6-(morfolin-4-il)-1,2,4,5-tetrazinon (50) Suzuki- és Stille-körülmények között Pdkatalizálta kapcsolási reakciót végrehajtaniuk réz(i) segédkatalizátor és különböző boronsavak illetve ónorganikus reagensek jelenlétében. 41 A különböző aril- és hetaril csoportokkal szelektíven szubsztituált tetrazinokat (51) közepes-jó kitermeléssel izolálták. Az optimálást követően megállapították, hogy a reakció 48 órás reakcióideje mikrohullámú reaktor alkalmazásával igen jelentősen lecsökkenthető (2 óra). 50 SMe (H) 2 B- Pd(P 3 ) 4 CuTC, DME MW, 200 C SMe Bu 3 Sn- Pd(P 3 ) 4 CuTC, DME MW, 200 C ábra Suzuki- és Stille-kapcsolás metiltiotetrazinon (50) Cikloaddíciós reakciók tetrazinszármazékokon Az 1,2,4,5-tetrazinok mint elektronhiányos dién karakterű vegyületek szívesen vesznek részt fordított elektronigényű Diels-Alder reakciókban. eaktivitásuk nagymértékben függ a gyűrű 3-as és 6-os helyzetéhez kapcsolódó szubsztituens elektronszívó tulajdonságaitól. Minél nagyobb I-effektussal rendelkező oldalcsoportjai 14

16 vannak, annál alacsonyabb lesz a heterociklus LUM energiája, ezért reaktívabb diénként viselkedik fordított elektronigényű cikloaddíciókban [4+2]-es cikloaddíció Kimagasló reaktivitásuk, valamint a keletkező piridazinszármazékok farmakológiai jelentősége miatt, a [4+2]-es cikloaddíciók az 1,2,4,5-tetrazinok legfontosabb reakciótípusai. Az irodalomban az első ilyen jellegű reakciót mégis csak 1959-ben írta le Carboni és Lindsey. 42 Közleményükben arról számoltak be, hogy perfluoralkil-tetrazinok egyszerű alkénekkel vagy alkinekkel történő reagáltatásakor nitrogénfejlődés mellett a kiindulási vegyületek 1:1 arányú adduktjának keletkezését tapasztalták. Azt, hogy ez a reakció fordított elektronigényű Diels-Alder reakció, csak 7 évvel később, kinetikai vizsgálatokat követően jelentette ki Sauer és Heinrichs. 43 A kiindulási tetrazinvegyületből (52), valamint a reaktánsként alkalmazott elektrondús alkénből (56) vagy alkinből (53) először egy biciklusos termék (54,57) keletkezik. Ez a reakció sebességmeghatározó lépése is. Az áthidaltgyűrűs (54,57) vegyületet eddig még nem sikerült izolálni. Ennek oka az, hogy nitrogénvesztés mellett nagyon könnyen átalakul. Az alkinekkel (53) kiváltott reakcióban piridazinok (55), még alkénekkel (56) történő reagáltatás esetén dihidropiridazinok (58) keletkeznek. A dihidropiridazinokat néhány esetben izolálták, de inkább arról számolnak be, hogy átalakulnak, vagy továbbreagálnak. Ennek egyik módja a 4,5-dihidropiridazinok tautomériája 1,4- dihidropiridazinná (60). Ha a kiindulási alkén HC=CH szerkezetű volt, akkor egy másik átalakulási lehetőséget, a dehidrogéneződést tapasztalták és piridazinszármazékokat (55) izoláltak. Az oxidáló ágens általában a feleslegben alkalmazott kiindulási tetrazin volt. HX eliminációt követően ugyanehhez a piridazinszármazékhoz (55) juthatunk, ha az alkén reaktáns HC=CX általános képlettel írható le, ahol X jó távozó csoportot jelent. Ha feleslegben használtuk az alkénkomponenst (56) akkor arra is van mód, hogy a 4,5-dihidropiridazin származékunkon (58) (egy második) [4+2]-es cikloaddíció játszódjon le, mely 2,3-diazabiciklo[2.2.2]okténeket (59) eredményez. 15

17 6 _ A B 56 _ A B AB A=B=H vagy A=H B=,S, A A A B B 56 B A B A=H H ábra Tetrazinok [4+2]-es cikloaddíciós reakciói alkénekkel és alkinekkel. Ezekben a reakciókban az alkének sokkal reaktívabbnak bizonyultak, mint az alkinek, amelyek csak magas hőmérsékleten és hosszabb reakcióidő alkalmazásával reagáltak. E reakciótípust széleskörben alkalmazzák a szerveskémiában, többek között természetes vegyületek szintézisében is. 44 Ez utóbbira példa a ningalin D (65) totálszintézise, amelyet Boger és munkatársai 45 valósítottak meg kilenc lépésben. 16

18 Me Me Me 2 C 61 Me C 2 Me Me Me 2 C 62-2 C 2 Me Me Me Me Me Me 2 C C 2 Me Me 2 C C 2 Me 63 H H H H Me Me Me Me BBr 3 H H Me Me H H H H Me Me Me Me IGALI D 21. ábra 1,2,4,5-tetrazinvegyületekkel piridazinváz építhető be természetes vegyületek szintézisekor. Az első lépés egy diazinszintézis a szimmetrikusan szubsztituált alkinből (61) és tetrazinból (62). A kapott termék átalakítása pirrollá a reakciósor második lépése, amelyből -alkilezést, egy dupla Dieckmann kondenzációt, majd egy Suzuki kapcsolást követően alakítják ki a ningalin D vázat (64). Az utolsó lépés a BBr 3 -mal történő védőcsoport-eltávolítás. A kapott citotoxikus vegyület (65) multidrog rezisztencia megfordító hatással rendelkezik [4+1]-es cikloaddíció Elektrondús karbénekkel, valamint karbenoidokkal az 1,2,4,5-tetrazinvegyületek [4+1]-es cikloaddíciót adnak. A tapasztalat szerint a keletkező pirazolszármazékok jó kitermeléssel izolálhatók, és farmakológiai jelentőségük sem elhanyagolható. Az első tetrazinokon lejátszódó [4+1]-es cikloaddíciós reakciót a karbenoidok közé sorolható izonitrilekkel mutatták ki. 46 A benzil-izocianid (68) gyakran mutat a karbénekhez hasonló reaktivitást, így tetrazinvegyületeken is a várt cikloaddíció történt, 17

19 szubsztituált pirazolszármazék keletkezése közben. A mechanizmusjavaslat szerint az első, [4+1]-es cikloaddíciós lépést követően itt is cikloreverzió történik, amely az eddig megismert [4+2]-es cikloaddíció mechanizmusához hasonlóan, a nitrogénkilépés kedvező energetikai viszonyainak köszönhető. A keletkező 4-es helyzetben szubsztituált pirazolvegyület (70) azonban antiaromás karakterénél fogva nem stabil. 1,5-H-σ-tróp átalakulását követően már a stabil, aromás karakterű pirazolszármazékot (71) tudták izolálni. 47,48 C CH 2 68 = C 2 Me, CF 3,, SMe H ábra Benzilizocianid(68) reakciója tetrazinvegyületekkel(31,62,66,67) (cikloaddíció, cikloreverzió, 1,5-σ-tróp vándorlás). A kilencvenes évektől kezdve már termolízissel generált karbénekkel kiváltott gyűrűátalakításokról is beszámoltak több tetrazinvegyület esetében. Karbénforrásként olyan vegyületeket alkalmaztak, melyekből hő hatására bekövetkező eliminációban alakul ki a kívánt karbénvegyület a reakció szempontjától közömbös és/vagy igen illékony melléktermékek képződése mellett. Dimetoxikarbén (73) esetén 1,2,3,4- tetraklór-7,7-dimetoxi-5-fenilnorbornadién (72), 3,3,-dimetoxidiazirin vagy 1,3,4- oxadiazolin, dietoxikarbén esetén pedig trietil-ortoformiát töltötte be a karbénprekurzor szerepét. 49,50 Előállítása érzékenysége miatt inert körülmények között rövid forralással történt, klórbenzol oldószerben (fp.: 132 C). A kiindulási tetrazinvegyületekből, melyek metiltio (31), fenil (67), trifluormetil (66), dimetilamino, illetve C 2 CH 3 (62), vagy S 2 CH 3 oldalcsoportokat tartalmaztak, jó kitermeléssel izolálták a sárga színű izopirazolokat (75). 18

20 H 3 C CH 3 Cl Cl H 3 C CH 3 Δ CH 3 ' - 2 klórbenzol Cl CH Cl 3 [4+1] [4+2] cikloaddíció cikloreverzió ' ' CH 3 CH ábra Dimetoxikarbén izopirazolokat eredményező cikloaddíciója tetrazinvegyületeken. Aromás (fenil, p-metilfenil, p-metoxifenil, p-klórfenil) oldalcsoportokkal rendelkező ún. Wanzlick-karbénekkel is hasonló módon, cikloaddícióval reagálnak a trifluormetil (66), illetve metiltio (31) szubsztetituenseket tartalmazó szimmetrikus 1,2,4,5-tetrazinok. 51 A triklórmetil csoporttal szubsztituált imidazolidinekből (76) való karbénfelszabadítás itt is hő hatására történt, a kiindulási anyagokat tartalmazó xilolos oldatot argon atmoszféra alatt addig forralták, amíg a reakcióelegy piros színe el nem tűnt. (Ez jelezte az aromás tetrazingyűrű átalakulását.) Az alkalmazott hőmérséklet C volt a karbénprekurzortól függően. Meglepő módon eltérő átalakulást tapasztaltak a két tetrazin esetén. Bisz(metiltio-tetrazin)ból (31) kiindulva a várt spirovegyületet (80) 35-65%-os kitermeléssel izolálták. Bisz(trifluormetil)tetrazinból (66) kiindulva azonban nem tudták a várt cikloadduktot izolálni, mert spontán módon továbbalakult egy intramolekuláris elektrofil szubsztitúció keretében. Az így kialakuló királis tetraciklust (81) 9-51%-os kitermelésértékkel, de nagyfokú diasztereoszelektivitással lehetett előállítani. 19

21 Δ Ar Ar Ar Ar xilol H CCl Ar Ar [4+1] cikloaddíció 77 Ar H intramol. S E Ar Ar Ar Ar - 2 [4+2] cikloreverzió Ar Ar 81 ' ' ábra Wanzlick-karbének és tetrazinvegyületek reakciója (= SCH 3, CF 3 ; Ar= C 6 H 5, p-h 3 CC 6 H 4, H 3 CC 6 H 4, ClC 6 H 4 ; = H, CH 3, Cl). A fent megnevezett kiindulási tetrazinvegyületek esetében a benztiazol vázú, szintén hővel generált karbén (83) reakciójakor is a várt spirotermék (85) továbbalakulását tapasztalták Imming és munkatársai. 52 A nukleofil szinglet karbén (83) [4+1]-es cikloaddícióját követően, a nitrogénvesztés után létrejövő spirovegyületen (84) [1,5]-kelotróp vándorlást észleltek, melynek hatására a tiazolgyűrű tiazinná (86) tágult, a spirovegyület pedig kondenzált gyűrűs rendszerré alakult. Metiltio szubsztituenssel a csoport vándorlását is bizonyították, majd hidrolízissel eltávolítva, a stabil pirazolvegyületet (88) izolálták. 20

22 S Q Δ H benzol CH S CH 3 CH 3 - S 2 [4+1] CH 3 [4+2] CH S 3 cikloaddíció S cikloreverzió CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 [1,5]-szigmatróp átalakulás =SCH 3 H 2 S S S H MeS S % 44% 25. ábra -metil-benztiazolilid reakciója bisz-metiltio- és bisz-trifluormetiltetrazinokkal. Karbénvegyületekkel tehát a vizsgált aktív 1,2,4,5-tetrazinok az izonitrilekhez hasonlóan [4+1]-es cikloaddíciót adnak, melynek elemi lépései (cikloaddíció, 2 - kilépés, cikloreverzió) a [4+2]-es cikloaddíciónál megismertekkel azonosak. + : '' ' ' '' _ 2 ' '' '' ' = Me Me Me Cl S Me =C 2 Me, CF 3,, SMe 26. ábra Az 1,2,4,5-tetrazinok különböző karbénekkel [4+1]-es cikloaddíciót adnak. Gyakorlati szempontból a tetrazinok cikloaddíciói a reaktivitásukra jellemző reakciótípusok közül a legfontosabbak, hiszen a farmakológiailag jelentős diazinok és diazolok előállításához nélkülözhetetlenek. 21

23 Mivel doktori munkám jelentős részét a tetrazinvegyületek karbénekkel adott reakcióinak tanulmányozása tette ki, a következőkben röviden összefoglalom a karbének, illetve karbénprekurzor vegyületek jellemzőit és előállítási lehetőségeit. 2.2 A karbének kémiájának irodalmi áttekintése Karbénnek nevezzük a két kötő és egy nemkötő elektronpárral rendelkező, hat elektronos szénatomot tartalmazó spécieszeket, melyek szerkezete, stabilitása és reaktivitása nagyban függ a karbéncentrum elektronsűrűségétől. Multiplicitásuk alapján megkülönböztetünk triplet és szingulet (más forrásokban szinglet) karbéneket. Szinglet esetben a két nemkötő elektron egy párt alkot (ellentétes spínűek) és a karbén centrumát adó szénatom sp 2 hibridállapotú, melyhez egy üres p-pálya tartozik. Triplet karbén esetén párosítatlanok a nemkötő elektronok, azaz azonos spínnel jellemezhetők, tehát valójában egy biradikálról van szó. Ekkor a karbén központ sp 2 - és lineáris sp hibridállapotú is lehet. (27.ábra) A két csoport képviselői megkülönböztethetők reaktivitásukban, de geometriai jellemzők alapján is, hiszen a szinglet karbének kötésszöge kisebb, kb. 100, míg triplet esetben ez az érték között mozog az azonos spínű elektronok nagyobb mértékű taszítása miatt. 53 Egyes források szerint 33 kj/mol-lal alacsonyabb a triplet állapot energiaszintje szénhidrogén karbének esetén (pl. metilén karbén), 54 ami azt is jelenti, hogy ezen esetekben a triplet állapot az alap-, a szinglet pedig a gerjesztett állapotnak felel meg. 27. ábra Szinglet és triplet karbén Más a helyzet akkor, ha a szinglet karbén szénatomjának üres p-pályára a karbénközponthoz kapcsolódó szubsztituens elektront képes donálni, hiszen ilyenkor a delokalizáció miatt stabilizálódik a szinglet állapot, mely energiacsökkenéssel és nagymértékű stabilitásnövekedéssel jár. Ez azokra a karbénekre igaz, melyek nemkötő elektronpárral rendelkező heteroatomot tartalmaznak (pl., S,, halogének). Munkám során az ebbe a csoportba tartozó karbénvegyületeket alkalmaztam reakciópartnerként 1,2,4,5-tetrazinok nukleofil szubsztitúciós átalakításaikban, ezért a következőkben 22

24 röviden ismertetném történetüket, illetve felvázolnám az előállításukra kínálkozó lehetőségeket. Az elmúlt közel 50 évben a karbénkémia területén jelentős eredmények születtek ben Breslow javaslatot tett a B1-vitamin katalitikus ciklusára, melyben egy tiazol-2-ilidén karbén (90) játszik fontos szerepet. Ez volt az első példa arra, hogy egy stabil nukleofil karbén (organo)katalizátorként funkcionálhat. A reakcióban két furfural molekulából furoin keletkezik egy tiazóliumsóból (89) deprotonálódással generált tiazol karbén (90) közreműködésével. 55 A mechanizmusjavaslat hitelességét Breslow standard körülmények között végrehajtott kísérlettel támasztotta alá. Megfigyelte, hogy D 2 -ban a karbénprekurzor só (89) C2-es hidrogénje gyorsan kicserélődik deutériumra (91). Ez a csere bizonyította, a C2-es hidrogén labilis mivoltát, valamint közvetve egy in situ generálódott karbén (90) intermedier jelenlétét is. 56 S H S D 2, 28 C t 1/2 = 20 min Br Br ábra Proton-deutérium csere tiazólium sók esetén. A hatvanas években Wanzlick és munkatársai dihidroimidazol-2-ilideket (93) generáltak 2-triklórmetil-dihidroimidazolokból (92) vákuumpirolízissel, kloroform vesztés mellett. 57,58 A karbén keletkezését csak feltételezték, nem tudták izolálni. Úgy gondolták az elektrofilekkel való reagáltatáskor maga a karbén (93) az aktív spéciesz, de elképzelésük szerint nagy reaktivitása miatt rögtön dimerizálódik (94). A karbén dimerizációját egyensúlyi reakcióként értelmezték, mely az asszociációs irányba van eltolva. 59 H CCl C - CHCl EX S D 94 E X H X Ha X jó nukleofil! X 29. ábra Wanzlick mechanizmusa a dihidroimidazol-2-ilidek reakciójára elektrofilekkel. 23

25 Ezt a feltételezést Lemal és Winberg úgy kívánta bizonyítani, hogy kétféle ún. Wanzlick-dimert (97 és 98) hevített xilolban, 145 C-os hőmérsékleten. Amennyiben valóban lejátszódik a disszociáció, a felszabaduló kétféle karbén keverék termékekké (99) is asszociálódna. p-tol p-tol xilol p-tol 145 C p-tol p-tol p-tol 30. ábra Hő hatására nem keletkeztek vegyes Wanzlick-dimerek. Mivel ezek keletkezését nem tapasztalták, a következőképpen módosították az in situ generált karbének elektrofilekkel adott reakciójának mechanizmusát. (31.ábra) Véleményük szerint a karbén (102) és dimerje (100) is reagál az elektrofillel, de az - aril szubsztituált tetraamino-etilén átalakulása nem kedvezményezett reakcióút. Keletkezését azzal magyarázták, hogy a tetraaminoetilén (100) származék az elektrofillel reagálva egy átmeneti ionos terméket (101) alkot, amely aztán szabad karbénre (102), illetve 2-es helyzetben szubsztituált dihidroimidazólium sóra (103) bomlik. Ez utóbbi termékhez jutunk akkor is, ha a szabad karbén (102) reagál az elektrofil reagenssel. A karbén (102) regenerálódásának másik lehetséges útja a dimerizáció, mely által visszakapjuk a kiindulási Wanzlick-olefint (100). 100 E X EX EX X E ábra A Lemal által javasolt mechanizmus tetraaminoetilén elektrofilekkel adott reakciójára ben Wanzlick imidazóliumsókból (104) szabadított fel karbént káliumtercier butoxid bázissal, mert ő 62 és Hoffmann 63 is úgy gondolták, hogy az imidazol 24

26 alapú karbének (105) stabilabbak lesznek, mint a 4,5-dihidro analógjaik, köszönhetően annak, hogy π-elektronjaik száma megfelel a 4n+2-es szabálynak, tehát Hückel szerint aromás rendszernek tekinthetők. Meg sem próbálták izolálni őket, de izotiocianáttal és higany(ii)kloriddal indirekt módon bizonyították keletkezésüket. H Cl 4 = 104 t BuK 105 CS HgCl 2 S Hg 32. ábra Karbéngenerálás bázissal, majd izolálás nélküli továbbreagáltatás izocianát és higany(ii)-klorid reagensekkel Cl Több mint három évtizednyi pihenő után A. J. Arduengo és munkatársai ben újra felfedezték ezt a területet. Mivel a kellően megválasztott karbéneket inert körülmények között izolálni is tudták, megdöntötték azt a nézetet, mely szerint a karbének kiemelkedő reaktivitású, nem stabil átmeneti termékek. Munkásságuknak köszönhetően ez a tudományterület azóta is reneszánszát éli. 64 Az első izolált karbént egyszerű deprotonálással állították elő imidazólium kloridból (108) inert körülmények között, a levegő és a víz teljes kizárása mellett. Megállapították, hogy a szabad karbén (109) ilyen körülmények között stabil, szobahőmérsékleten évekig eltartható, fehér színű kristályos anyag, mely bomlás nélkül olvad C-on. öntgenszerkezetéből az is kiderült, hogy a -C- kötésszög 102, a C- kötések pedig hosszabbak, mint a kiindulási imidazólium sóban, melyek csak nagyon kismértékű kettőskötés karaktert biztosíthatnak ezeknek a kötéseknek. Az 13 C M spektrumban a karbéncentrumként szolgáló szénatom kémiai eltolódása 211 ppm volt. (33.ábra) KtBu Cl ábra Az első izolált karbén előállítása bázissal. 25

27 E szabad karbén egyedülálló stabilitását kezdetben azzal is magyarázták, hogy a nitrogén atomokhoz kapcsolódó adamantil szubsztituensek térigénye igen nagy, ezért az erős sztérikus gátlás akadályozza a dimerizációt. Meglepő fordulatnak számított, amikor kis térigényű oldalcsoportot tartalmazó ilidén 65 (110), valamint az ugyan nagy térigényű mezitil csoportokkal rendelkező, de nem aromás imidazólium gyűrűt, hanem dihidroimidazol (111) vázat tartalmazó karbének is stabilnak bizonyultak 66 (34.ábra). Ezzel bebizonyosodott, hogy sem a térigény, sem az aromás gyűrű nem kizárólagosan fontos tényező a stabilitás szempontjából. Később Denk és munkatársai leírták, hogy dihidro-imidazol-ilidek esetén a nagy térigényű szubsztituensek segítenek elkerülni a dimerizációt, de így nem stabilak termodinamikailag, eltérően a heteroaromás imidazol bázisú karbénektől. 67 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me ábra Izolált HC és aciklusos karbének ban izolálták az első aciklusos diaminokarbént (112) Alder és munkatársai. Ezzel bebizonyították, hogy a diaminokarbének gyűrűs váz nélkül is preparálhatók. A gyűrűs diaminokarbénekhez hasonlóan az aciklusosak sem stabilak termodinamikailag, ha nem tartalmaznak nagy térigényű oldalcsoportot. 68,69,70 Később leírták azt is, hogy a tiazol-2- ilidek (116), valamint az aminotio- és aminooxikarbének is izolálhatók és stabilak. 71,72 A gyűrűben lévő nitrogénatomok számának növelésével is stabil karbénvegyülethez jutunk. Enders és munkatársai triazolvázas karbének (115) szintetizáltak, majd vizsgálták reaktivitásukat. 73,74, X= H vagy X S S ábra Az HC-karbének legismertebbés legtöbbször alkalmazott típusai. 26

28 1997-ben a karbéntörténelem újabb mérföldkövéhez érkezett a tudomány, hiszen Arduengo laboratóriumában izolálták az első levegőn is stabil karbént. Ez az 1,3- dimezitil-4,5-diklór-imidazol-2-ilidén karbén volt, melynek extra stabilitását elektronikus tényezőkkel magyarázzák Karbénprekurzor sók előállítási lehetőségei A karbének előállítása a megfelelő prekurzorokból hővel, fénnyel, vagy bázis segítségével történhet. Mivel doktori munkám során heterociklusos sókból deprotonálással felszabadított karbénvegyületekkel dolgoztam, a következőkben ezen szerves sók előállításának fonosabb lehetőségeit mutatom be. E vegyületek szintézisére többféle módszer is ismert. Legegyszerűbb a már felépített heterociklus utólagos módosítása alkilezéssel. Így előállíthatunk azonos, illetve különböző oldalcsoportokat tartalmazó (dihidro)imidazol vázas karbénprekurzorokat (123) is. (36.ábra) Különösen népszerű út ez olyan imidazolszármazékoknál, ahol az egyik csoport metil szubsztituens, hiszen az olcsón beszerezhető metilimidazolból már egy alkilezési lépés után izolálható a kívánt vegyület. 77 H KH 1 X 2 X 1 2 K X ábra (Dihidro)imidazólium sók szintézise a felépített gyűrűből alkilezéssel. Amennyiben azonos oldalcsoportokat tartalmazó imidazolvegyületre (127) van szükségünk, közvetlen gyűrűfelépítéssel is eljárhatunk. Két ekvivalens amin (124) és glioxál-monohidrát (125) toluolos hevítése során a gyűrűzárást paraformaldehiddel (126) érhetjük el. A fehér színű szilárd anyagot a szűrést követő átkristályosítás után kapjuk meg. 78 (37.ábra) 27

29 2 H H H H H toluol HBF ábra Szimmetrikusan szubsztituált imidazólium vegyületek előállítása gyűrűfelépítéssel. BF A dihidroimidazóliumsók direkt gyűrűfelépítése már csak több lépésben megvalósítható. Az iminképzést követő redukció után a diamin (128) gyűrűzárása általában trietil- vagy trimetil-ortoformiáttal történik. Eltérő szubsztituenseket hordozó analógot szekvenciális átalakítással (pl. acilezés, 131, 39.ábra), vagy a második csoport bevitele előtti gyűrűzárással (138, 40.ábra) is megkaphatjuk. 79,80 2 H 2 H H HCH MeH abh 4 MeH/THF H H HC(Et) 3 BF 4 BF ábra Szimmetrikusan szubsztituált dihidroimidazólium vegyületek előállítása. Cl 2 -H 2 2 H LiAlH 4 H 1 H 2 H 1 K 2 C 3,CH 3 C H 1 2 H CH(Me) 3 1 H 2 1 H 4 BF 4 BF ábra Aszimmetrikus dihidroimidazólium sók szintézise I. 28

30 Cl a 3 H 1 LiAlH 4 3 H 1 H 2 n MeH n H 1 H 2 CH(Me) 3 H 1 1 n 2 -X 2 n ábra Aszimmetrikus dihidroimidazólium sók szintézise II. A A triazolvázas karbénprekurzor sók közül leggyakrabban a három azonos (fenil) csoportot tartalmazó 1,3,4-trifenil-1,2,4-triazol-1-ium tetrafluoroborát sót alkalmazzák. Benzoil kloridból (140) kiindulva, anilin, tionil-klorid és fenilhidrazin hozzáadása után -fenilbenzamid-fenilhidrazon (141) állítható elő, mely vegyület trietilortoformiáttal, 64, 65, 66 megfelelő ellenion biztosítása mellett gyűrűvé zárható (142). Cl H 2,toluol SCl 2 HH 2,Et 3, THF H H H 4 BF 4 BF 4 CH(Et) ábra 1,3,4-trifenil-1,2,4-triazol-1-ium tetrafluoro-borát előállítása gyűrűfelépítéssel 3. SAJÁT EEDMÉYEK Ebben a fejezetben a doktori munkámhoz kapcsolódó kísérleti eredményeket ismertetem, melyeket négy alfejezetben foglaltam össze. Az első részben a különböző tetrazinvegyületeken klasszikus nukleofilekkel és a nem hagyományos szénnukleofilekkel elvégzett szintéziseimet mutatom be. A második alfejezetben az általunk felfedezett új vegyületcsalád szerkezetvizsgálatának eredményeit, és a röntgenadatok elemzését összegzem, míg a harmadikban a keletkezésük mechanizmusának megismerésére szolgáló vizsgálatok eredményeit ismertetem. Az utolsó, negyedik alfejezetben a kinoidális tetrazinok reaktivitásvizsgálatára térek ki, melyben kiemelt szerepet kapnak fotokémiai átalakításaik. 29

31 3.1 Szén-heteroatom kötés kiváltása tetrazinvegyületeken A 3,6-bisz(3`,5`dimetil-pirazolil)-1,2,4,5-tetrazinnak (17) - köszönhetően a pirazolil csoport jó távozócsoport jellegének - több olyan nukleofil szubsztitúciós reakciója is ismert, mely szén-heteroatom kötés kialakítására alkalmas (ld. Irodalmi bevezető). Kutatásaink során célunk annak vizsgálata volt, hogy heteroatomos nukleofilek segítségével a dipirazolil-tetrazinra (17) jellemző nukleofil szubsztitúciós reakciók kiválthatók-e a belőle egy egyszerű brómozással előállítható bisz(4`-bróm-3`,5`-dimetilpirazolil)-1,2,4,5-tetrazin (143) esetében is, azaz a halogénatom jelenléte mennyire befolyásolja a távozócsoport jelleget. Továbbá vizsgálni kívántuk azt is, hogy szén-szén kapcsolat kiépíthető-e szubsztitúcióval 3,6-bisz(3`,5`dimetil-pirazolil)-1,2,4,5- tetrazinon (17), illetve 3,6-bisz(4 bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazinon (143). A 143-as kiindulási vegyületet reprodukciós kísérlet keretében, 81 -brómszukcinimides brómozással állítottam elő acetonitril oldószerben, kiváló kitermeléssel (90%). Mivel a tetrazinok nitrogén-heteroatomos nukleofilekkel mutatott helyettesítési reakciói a legismertebbek, ezért elsőként a morfolinnal, hidrazinnal és ammóniával szemben mutatott reaktivitását vizsgáltam. A kiindulási 3,6-bisz(4 bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (143) toluolos közegben 2 ekvivalens morfolin hatására, 110 C-on kevertetve, csak több nap után alakul át. A képződött monoszubsztituált (144) terméket piros kristályok formájában izoláltunk és ciklohexánból kristályosítotunk át. Diszubsztitúciót (145) csak a reagens oldószerként történő alkalmazásával lehetett elérni. Br morfolin morfolin toluol 145 Br Br ábra Morfolinnal helyettesített tetrazinok előállítása 30

32 Hidrazin esetében az egyszeres cseréhez 3 ekvivalens hidrazint használtam, a reakció gyors lefutású, csapadékkiválással és színváltozással jár. A kivált 3-hidrazino-6- (4 bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazint (146) üvegfritten szűrtem, pár csepp dietiléterrel mostam és vákuumban szárítottam. A reakció elfogadható hozammal jellemezhető (67%). Br H 2 H 2 H H 3 H 2 -H 2 Br Br Br ábra Monohidrazin- és monoamino-tetrazinszármazékok szintézise. Ammónia esetén a toluolos oldaton történő átbuborékoltatást követően a narancssárga kristályok formájában kiváló mono szubsztituált terméket (147) szűrtem, dietiléterrel mostam, majd vákuumban szárítottam. A nukleofilekkel kiváltott szén-oxigén kötés kiépítése a modellvegyületünkön (17) is kevésbé tanulmányozott mint a szén nitrogén kapcsolat létrehozása. Elsőként hidroxid anionnal próbáltuk kiváltani a szubsztitúciót. 3,6-bisz(4`-bróm-3`,5`-dimetilpirazolil)-1,2,4,5-tetrazinból (143) kálium-hidroxid hatására gyors reakcióban, nagyon jó kitermeléssel, rózsaszínű szilárd anyag formájában állítható elő a hidroxi-tetrazin kálium sója (148). Br Br KH K Br ábra ukleofil szubsztitúció hidroxid ionnal. 31

33 Metoxi-származékok szintézisére is tettem kísérletet. Az irodalomban két módszert találtunk, mellyel mono- és dimetoxi-tetrazinokhoz (150) jutottak. Az egyik esetben 3,6-dimetiltio-1,2,4,5-tetrazinból (31) metanollal, maximum 62%-os kitermeléssel; 82 a másik esetben 3,6-dihidroxi-1,2,4,5-tetrazinból dioxános oldatban, diazometánnal 83 igen rossz, 26%-os kitermeléssel keletkezett a kívánt termék. Mi dipirazolil-tetrazinból (17) piridines oldatban 1 ekvivalens metanol használatával elő tudtuk állítani a monometoxi-származékot (149), de a metanol mennyiségének növelésével csak úgy tudtuk kiváltani a dimetoxi-tetrazin (150) keletkezését, közel két hét alatt (VK szerint), ha oldószerként alkalmaztuk a metanolt és a bázist (piridin) 5 ekvivalens mennyiségben juttattuk a rendszerbe. A termékeket (149, 150) a bepárlást követően oszlopkromatográfiával tisztítottam. Me Me Piridin MeH MeH Piridin Me Me ábra Metoxiszármazékok szintézise dipirazolil-tetrazinból. Mivel, hogy dimetilpirazolil távozócsoporttal nem tudtuk szelektívvé tenni a reakciót, ezért más kiindulási vegyületet kerestünk. Az eddigi tapasztalatok alapján jelentős különbség a 17-es és 143-as vegyületek között nem volt, ezért következő kísérleteinket a pirazolcsoportnál jobb távozócsoportot tartalmazó 3,6-diklór-1,2,4,5-tetrazinnal (151) folytattuk, bízva abban, hogy így jobb kitermeléssel lehet a 150-es vegyületet izolálni. Diklór-tetrazin (151) acetonitriles oldatához 2 ekvivalens nátrium-metoxid metanolos oldatát hozzácsepegtetve szobahőfokon, kb. 1,5 óra alatt dimetoxi- (>39%) (150) és monometoxi- (>8%) (149) tetrazinszármazék keletkezését is tapasztaltuk. A vegyületek tisztítása és szárítása során jelentős veszteséget könyvelhettünk el nagy illékonyságuk miatt. A reakciókörülmények megváltoztatásával sikerült 52%-ra emelni a monometoxiszármazék (149) hozamát, de ennél jobb kitermelést nem tudtunk elérni, mivel a dimetoxi-tetrazin (150) képződését nem tudtuk elkerülni. 32

34 Me Me 150 Cl Me 152 2ekv.aMe/MeC >1.5 h, T 65% 52% 1óra 1ekv.aMe/MeC Cl Cl ekv. ame / MeC 1.5 h szobahõfok Me + Cl Me Me 39% 8% JELETÕS ÉSZÜK ELSZUBLIMÁLT! ábra Metoxi-tetrazinok szintézise diklórtetrazinból Elvben a klór-metoxi-tetrazint (152) előállítására egy alternatív lehetőség is kínálkozik. A korábban már jó termeléssel izolált metoxi-pirazolil-tetrazinból (149) a dimetilpirazolil csoportot nukleofil szubsztitúcióval hidrazinra cserélhető, melyet klórgázzal klórrá alakíthatunk. Sajnos már a második lépés sem a kívánt eredményt hozta, ugyanis nem a dipirazolil, hanem a metoxi csoport cserélődött le hidrazinra. észösszefoglalás: Az irodalomból ismert, dipirazolil-tetrazinon (17) nitrogén nukleofilekkel kiváltott szubsztitúciós reakciók analógiájára, sikerült szelektív nukleofil szubsztitúciós reakciókat kiváltani 3,6-bisz(4 -bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)1,2,4,5- tetrazinon (143) hidrazinnal, morfolinnal és ammóniával. Tapasztalataink szerint erélyesebb körülmények alkalmazásával megvalósítható a kétszeres szubsztitúció is. Az oxigén nukleofilekkel végzett kísérletek eredményei szerint a reakció nem állítható meg az egyszeresen lecserélt termék keletkezésénél. Hidroxid anionnal kiváló termeléssel értem el a monoszubsztitúciót (148), de eljárást dolgoztunk ki különböző metoxi helyettesítőt hordozó tetrazinszármazékok előállítására is. Ezekben a reakciókban kiindulási anyagként a dipirazolil-tetrazin (17) mellett diklór-tetrazint (151) alkalmaztunk és így előállítottuk a szintetikus szempontból komoly lehetőségeket rejtő 3- klór-6-metoxi-tetrazint (152). 151-ből állíthatók elő a későbbiekben a dolgozatomban kiindulási anyagként szereplő klór és amin csoportokkal rendelkező heterociklusok is. Az eredmények alapján megállapítható tehát, hogy a két tetrazinvegyület heteroatomos nukleofilekkel szembeni viselkedésében jelentős különbség nincs. 33

35 3.2. Szén-szén kötés kialakítása 1,2,4,5-tetrazinvegyületeken Az 1,2,4,5-tetrazinvegyületeken végzett munkánk során célunk az volt, hogy megvizsgáljuk, lehetséges-e nukleofil szubsztitúcióval lehetőleg szelektív módon - szén-szén kötést kialakítani a tetrazingyűrű hármas és/vagy hatos helyzetében lévő szénatom(ok)on keresztül. Az irodalomban eddig csak egy ilyen reakció volt ismert, amelyben brómot cseréltek malonsavdietilészterre. 84 Szénnukleofilként kezdetben mi is ezt a klasszikus szerveskémiai reagenst használtuk, majd nemhagyományos szénnukleofilként HC-karbéneket is teszteltünk Szén-szén kötés kialakítása klasszikus szén-nukleofilekkel Dipirazolil-tetrazinon (17) káliumkarbonát, illetve nátriumhidrid bázis jelenlétében malonsav-dietilészterrel (155) próbáltunk nukleofil szubsztitúciós reakciót kiváltani. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan (továbbiakban VK) követve azt tapasztaltam, hogy a kiindulási anyagok gyorsan egy új termékké alakulnak, amely azonban spontán módon továbbalakul egy poláros karakterű, polimerszerű terméket eredményezve. Úgy véltük, hogy a nemkívánt átalakulásban a kiindulási tetrazinvegyület pirazol csoportjainak 4-es helyzetében lévő szabad hidrogénjének jelentős szerepe lehet, ezért az előző fejezetben ismertetett 3,6-bisz(4 -bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5- tetrazinnal (143) is elvégeztük a reakciót, hiszen itt ez a pozíció védett. eaktánsként a malonsav-dietilésztert (153) és 2-metil-malonsav-dietilészter (154) is kipróbáltuk. A malonsavszármazékok bázissal deprotonált formájának dimetilformamidos oldatához adtuk a tetrazinszármazékot, majd szobahőmérsékleten kevertetve, VK-san követtük a folyamat lefutását. A 2-metil-malonsav-dietilészterrel (154) kiváltott átalakításban stabil terméket kaptunk. Az oldatot vízre öntés után 10%-os sósavval kezeltünk, diklórmetánnal extraháltunk, szárítotunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A keletkező nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk, termékként pedig közepes kitermelésértékkel (45%) kaptuk az 155 monoszubsztituált tetrazinszármazékot. Malonsav-dietilészter (155) esetén is tapasztaltunk átalakulást a 143-as tetrazinnal, de ez is bomlékonynak bizonyult. 34

36 Br Br Br Et 156 Et bomlékony Et Et 152 ah DMF, 25 C 143 Br Et Et 153 ah DMF, 25 C Et 155 Et 47. ábra A 143 vegyület 2-metil-malonsav-dietilészterrel stabil terméket adott. A 2-[6 -(4 -bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin-3 -il]-malonsavdietilészter (156) bomlásának oka feltehetően a tetrazingyűrűhöz kapcsolódó szénatomon lévő lazított hidrogén, mely lúgos közegben deprotonálódása révén újabb reakció színhelye lehet. A 2-metil-malonsav-dietilészteres reakciónál ilyen problémával a metilcsoport jelenléte miatt nem kell számolni. Az eredmények alapján levontuk azt a következtetést, hogy a hagyományos szén-nukleofilekkel csak igen korlátozottan, és akkor sem hatékonyan tudjuk elérni a kívánt szubsztitúciót, ezért áttértünk egy másik vegyületcsoport, a nukleofil karbének, mint szén-szén kötés kialakítására alkalmas reagensek tesztelésére Szén-szén kötés kialakítása nukleofil karbénekkel újtípusú tetrazin-vegyületek szintézise A nukleofil sajátságú, leggyakrabban -heteroatomokat tartalmazó karbénvegyületeket σ-donor-ligandumként használják a katalíziskutatásban, illetve fémkomplexek szintézisénél. Önmagukban is betölthetik a katalizátor szerepét ún. organokatalitikus folyamatokban, és néhány példát arra is találunk, hogy nukleofil reaktánsként alkalmazzák őket. Mi kutatásaink során célul tűztük ki azt, hogy megvizsgáljuk, lehet-e tetrazinvegyületen nitogéntartalmú-heterociklusos karbénekkel (HC) szén-szén kapcsolat létrehozni. A könnyen és gazdaságosan előállítható karbénprekurzor sókból 1 1 A felhasznált karbénprekurzorok szintézise az irodalmi részben ismertetett módszerekkel, vagy részben saját eljárással történt. Helyhiány miatt ezekre ebben a fejezetben nem térek ki, de az általam előállítottak szintézisét a kísérleti részben bemutatom. 35

37 deprotonálással állítottuk elő a karbénvegyületeket, hiszen a (dihidro)imidazolgyűrű 2- es helyzetében található lazított hirdogénjüket bázis hatására könnyen leadták proton formájában. Az így keletkező ikerion egy olyan semleges határszerkezettel is jellemezhető, amelyben a 2-es szénatom 6 vegyértékelektronos, azaz karbén karakterű. 48. ábra A deprotonálással keletkező karbén és ikerionos határszerkezetei. Vizsgálataink során elsőként a 157 imidazóliumsóval végeztük el a kísérleteket. A karbénprekurzort szárítószekrényben tartott káliumkarbonáttal deprotonáltuk, és vízmentesített dimetilformamidos közegben végeztük el a reakciót. A keletkező karbén érzékenysége miatt volt szükség az inert körülmények (szárított kiindulási anyagok és oldószer, szárított argon gáz, előzetesen szárított, majd argonnal átöblített üvegedény) biztosítására. A kb. 40 percig tartó kevertetést követően a felszabaduló karbént nem izoláltuk, hanem a sárga színű heterogén rendszerhez hozzáadtuk a tetrazinszármazékot szilárd formában, argonbevezetés mellett. Az oldat színe ekkor rövid időn belül mélybordóra változott. Vékonyréteg-kromatográfiával követve a reakciót, azt tapasztaltuk, hogy egy új, lila színű, poláros termékfolt jelenik meg, a kiindulási anyagok pedig pár óra alatt elfogynak. szlopkromatográfiával (metanol-etilacetát 1:4 eluenssel) ugyan csak közepes hozamban (25-37%), de sikerült kinyerni a lila színű és szilárd halmazállapotú terméket, melynek szerkezetvizsgálata azt mutatta, hogy a kiindulási tetrazin anyagi minőségétől függetlenül (17, 143) a két reakcióban ugyanaz az anyag keletkezik. Hosszabb reakcióidő alkalmazásával (1 hét), már 70%-os kitermelést is el lehetett érni. A reakció körülményeinek optimálása során kiderült, hogy a dimetilformamidos közeg mellett dimetilacetamid, tetrahidrofurán, toluol és acetonitril oldószerben is lejátszódik a kívánt reakció. Feltehetően oldhatósági okok miatt, toluolban keletkezett legkisebb mennyiségben a várt termék, ezért ennek alkalmazását a későbbiekben hanyagoltuk. A későbbi feldolgozási folyamatot figyelembe véve, a nehezebben eltávolítható dimetilformamid (fp.: 153 C) és dimetilacetamid (fp.: C) oldószereket is próbáltuk elkerülni. Legjobb választásnak az acetonitril alkalmazása tűnt, mert a reakcióelegy benne kellő hőfokra fűthető (fp.: C), a kiindulási 36

38 anyagokat jobban oldja, mint a tetrahidrofurán (fp.: C) és eltávolítása/bepárlása sem okoz nehézséget. X X X= H vagy Br 17,143 K 2 C 3 argon atm. argon atm. BF 4 157c = 2,4,6-trimetilfenil ábra Tetrazinok in situ felszabadított karbénekkel kiváltott szubsztitúciós reakciója. A keletkező karbén (157c) levegő és vízérzékenysége miatt a reakció kivitelezésekor minden kritikus műveleti lépést igyekeztunk kiiktatni. Ez volt az oka annak, hogy a későbbiekben, az in situ generált karbén oldatához a tetrazinvegyületet már nem szilárd állapotban, hanem szintén acetonitriles oldatban adtuk hozzá, egy kannula segítségével. A nagyobb mértékű oldódás elérése érdekében mindkét oldatot C-on tartottuk a karbén-felszabadítás ideje alatt (40 perc), majd így, előmelegítve adtuk őket egymáshoz. (Eljárás A.) Tettünk kísérletet arra is, hogy az összes kiindulási anyagot egyszerre helyezem a reakcióedénybe (Eljárás B.), így elkerülve a későbbi felnyitást, vagy a kannulázást esetleg kísérő nemkívánatos levegőbejutást. A reakció így is lejátszódik, de az izolált anyagra vonatkozó kitermelésérték kicsit kisebb volt. Feltételeztük, hogy ennek az az oka, hogy a jelenlévő bázikus közegben nem csak a prekurzor só deprotonálódása történik, hanem a kiindulási tetrazinvegyület a karbonátionok hatására számunkra nemkívánatos módon alakul át. Az irodalmi hivatkozások szerint a karbéngenerálás nem igényel a szobahőfoknál magasabb hőmérsékletet, ezért a kísérletet egyidejű reaktánsbeméréssel, 25 C-on történő kevertetéssel is elvégeztük. A reakcióidő jelentősen nagyobb volt (1 hét), de a kitermelésérték csak csekély csökkenést mutatott. Összehasonlítottuk a különböző bázisok hatékonyságát. Szerves bázisokkal (trietilamin, 1,8-bisz(dimetilamino)naftalin, DBU) csak nyomnyi mennyiségben (VK alapján) keletkezett a kívánt termék. Szervetlen bázisok közül a nátrium-, kálium-, és céziumkarbonátok hatását vetettük össze, de kiderült, hogy sem reakcióidőben, sem kitermelésben nem tapasztalható különbség közöttük. átriumhidrogénkarbonáttal is elvégeztem a reakciót. Egy ekvivalens hatására csak nyomokban keletkezett a termék, 37

39 de többszörös felesleg (4-5) és hosszabb reakcióidő alkalmazásával itt is elérhető a 40%-os kitermelésérték. Bázis ldószer Kitermelés Cs 2 C 3 DMA 83% a 2 C 3 DMA 80% K 2 C 3 DMA 80% K 2 C 3 THF 95% K 2 C 3 MeC 96% K 2 C 3 MeC 83% a K 2 C 3 MeC 64% b ahc 3 (1 ekv.) MeC nyomokban ahc 3 (5 ekv.) MeC 40% c ah EDIPA vagy Et 3 MeC v. THF MeC v. THF - nyomokban 1. Táblázat Bázis és oldószerhatás vizsgálatok dipirazolitetrazinnal és karbénprekurzorral ( a : egyidejű reaktánsbemérés, fűtött reakció; b : egyidejű reaktánsbemérés, szobahőfok, 1 hetes reakcióidő; c : 41 h fűtés) Ezek ismeretében úgy döntöttünk, hogy kálium-karbonát bázissal és acetonitril oldószerben végezzük el a kísérleteket többféle karbénprekurzorral, így növelve az ilyen típusú tetrazinvegyületek számát. Karbénprekurzorként 17 különböző vegyületet használtunk, melyek szerkezetük szerint négy csoportba sorolhatók: imidazol-, dihidroimidazol-, triazol- és kondenzált gyűrűs alapvázuk szerint. Ezek közül elsőként az imidazóliumsókkal ( ) kapott eredményekről számolok be. Pontos szerkezeti képletüket a 48. ábrán tüntettem fel. Ezeket a kiindulási karbénprekurzor vegyületeket az irodalmi bevezetőben és a kísérleti részben ismertetett módszerekkel, gyűrűfelépítéssel, vagy a gyűrű utólagos alkilezésével szintetizáltuk, néhány esetben többféle ellenionnal is. A 158 és 162 vegyületeket nem kellett előállítanom, mert más forrásból rendelkezésemre álltak. 38

40 Mez Mez Me Me BF 4 Cl H 3 C CH 3 I 159 H 3 C C 2 H 5 H 3 C C 4 H Br PF BF H 3 C C 10 H 21 C 4 H 9 C 4 H 9 C 10 H 21 C 10 H 21 Br Br Br ábra Vizsgált karbénprekurzor imidazóliumsók. (Mez= 2,4,6-trimetilfenil) oldószer K 2 C 3 argon atm. A 157c-165c oldószer argon atm A karbémprekurzor kation része Ellenion Az izolált tetrazinvegyület sorszáma Kitermelés Mez Mez BF 4 (157) % Me Me Cl (158) % H 3 C CH 3 I (159) % Br (160) H 3 C C 2 H 5 BF 4 (161) % 68% H 3 C C 4 H 9 PF 6 (162) % H 3 C C 10 H 21 Br (163) % C 4 H 9 C 4 H 9 Br (164) % 39

41 C 10 H 21 C 10 H 21 Br (165) % 2. Táblázat Kinoidális tetrazinok ( ) előállítása imidazóliumsókból. A 45.ábrán feltüntetett reakciókat a korábban optimált paraméterek között végeztük el, változtatásokra nem volt szükség. Acetonitril oldószert és egy ekvivalens káliumkarbonát bázis alkalmazva, már néhány órás 80 C körüli hőmérsékleten történő kevertetés hatására a kiindulási tetrazinvegyület teljes átalakulását tapasztaltuk. A terméket a reakcióelegy bepárlását követően, mennyiségtől függően oszlopkromatográfiával vagy preparatív VK-lap segítségével tisztítottunk. A töltet/réteganyag normál fázisú szilikagél, az eluens pedig metanol-etilacetát 1:4, vagy diklóretán-etanol 10:1 arányú elegye volt. A színes komponenseknek köszönhetően a követés, illetve előhívás különösebb nehézséget nem okozott. A lila színű, szilárd halmazállapotú termékeket ( ) jó, esetenként kiváló kitermelésértékek mellett izoláltuk (61-99%, lásd 2.Táblázat). Az oldalcsoportok minősége (alkil, aril, kis térigényű, nagy térigényű szubsztituens) drasztikus változást az izolálhatóság és a kitermelés szempontjából nem jelentett. Meg kell azonban jegyezni, hogy a kis térigényű metil-, és a hosszú láncú decil-szubsztituensek esetén volt legalacsonyabb a hozam. A 163-as vegyületet azonos kationú, de eltérő anionnal rendelkező karbénprekurzorral is előállítottuk, így vizsgálva az esetleges anionhatást. A termékek ( ) halmazállapotát a hosszú alkillánc nem befolyásolta, hiszen minden esetben szilárd terméket kaptam, bár butil oldalcsoportok esetén (162) a termék félszilárdnak nevezhető. Kettős szubsztitúciót akkor sem értünk el, ha több ekvivalens reagens használtunk. 40

42 49. ábra A reakcióelegyek tisztítása oszlopkromatográfiával történt. A lila színű termék elválása szabad szemmel is jól kivehető. A felsorolt reagensek közül több (154, ) szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú ionos folyadék. E tulajdonságuknak köszönhetően lehetőség nyílt a reaktáns oldószerként történő alkalmazására. A VK-s követés során a várt termék képződése ugyan tapasztalható volt., de az extrakcióval történő kinyerése sikertelennek bizonyult, ezért a későbbiekben a hagyományos szerves oldószerek használata mellett döntöttünk Me Mez Mez Me Me Mez Mez 174 BF BF Br 178 Cl 177 BF ábra Dihidroimidazol vázú karbénprekurzor sók. A dihidroimidazólium sókból ( ) képzett karbén az irodalmi példák alapján alacsonyabb stabilitással bír. Az 50.ábrán látható öt karbénprekurzor só közül a több esetben (174,175) kiváló kitermeléssel (90-96%) állítottuk elő a kívánt monoszubsztituált vegyületet, de a többinél is jó hozam (75-86%) jellemezte a reakciókat. Az eltérő ellenion itt sem jelentett jelentős különbséget sem százalékban, sem reakcióidőben. Érdekes tapasztalat volt azonban, hogy a 158 és 175-ös prekurzorokkal két, színre és fizikai paraméterekre megegyező terméket izoláltam. Mindkét esetben 90% és 3%-os kitermelésértékkel. A kapott vegyületeket páronként M spektroszkópiával sem sikerült megkülönböztetnem. Feltételezésünket, hogy diasztereomer párokat 41

43 kaptunk, CD-felvételekkel lehetett bizonyítani. A melléktermékként (3%) keletkező anyag az optikailag inaktív forma (51.ábra, piros), míg főtermékként a várt (,)- konfigurációjú vegyület (51.ábra, fekete) keletkezett. Irodalmi utalások alapján feltételezzük, hogy hő hatására változott meg a konfiguráció. oldószer K 2 C 3 argon atm. A 174c-178c oldószer argon atm Karbénprekurzor kation Ellenion Az izolált tetrazivegyület sorszáma Kitermelés Mez Mez BF 4 (174) % Me Me BF 4 (175) % Mez Cl (176) % Me Mez BF 4 (177) % Br (178) 75% 3. Táblázat Kinoidális tetrazinok előállítása dihidroimidazólium sókból (Mez= 2,4,6- trimetilfenil) 50 Me Me Me Me 40 moláris cd 30 20,,S λ / nm 51. ábra A két kiralitáscentrumot tartalmazó 167 és 180-as vegyületeknél diasztereomerpárok keletkezését tapasztaltuk. 42

44 H 3 C CH 3 I Me Me Cl Br BF 4 BF ábra Kondenzált gyűrűs és triazol vázú karbénprekurzor vegyületek. Kondenzált gyűrűs karbénprekurzorokkal ( ) elvégezve a kísérletet, a karbének kisebb mértékű stabilitásának köszönhetően jelentősen alacsonyabb hozamokat kaptam. Az eredményekből egyértelműen látszik, hogy a benzimidazol -atomjaihoz kapcsolódó szubsztituensek egyre nagyobb térkitöltése kedvez a tetrazinon történő szubsztitúciónak. Különösen akkor, amikor az acetonitril oldószert tetrahidrofuránra cseréltem. Ez azonban azt is jelentette, hogy alacsonyabb lett a reakcióhőmérséklet (65 C). Hasonló módon viselkedett a triazol vázas karbénprekurzor is, hiszen jelentősen, 19%-kal javult a kitermelés. Meglepő módon azonban a ciklohexil gyűrűvel kondenzált imidazol-ilidén (191) esetén, az acetonitrilben elérhető közepes hozamot (49%) nem tudtuk oldószercserével növelni. Az ebben az esetben kapott kék színű termék igen nehezen oldódik, legjobb oldószerének a 1,1,2,2-tetraklóretilén bizonyult. Hasonlóan rosszul oldható a metilcsoportokkal szubsztituált 188-os tetrazinvegyület is. Itt a tisztítás oszlopkromatográfia helyett szilárd-folyadék extrakcióval történt, mivel a szűrést követően a melléktermékek kioldhatóak voltak a termék mellől. Izolálása még így is nehézségekbe ütközik, mert a reakció során csak kis mennyiségben keletkezik. Y oldószer K 2 C Y 3 argon atm. A 17 oldószer argon atm. Y Y= vagy C

45 Karbénprekurzor kation Ellenion Az izolált tetrazivegyület sorszáma Kitermelés CH 3 CH 3 I (183) 188 nyomokban a,b Cl (184) 189 8% a 23% b Me Me Br (185) % a 49% b BF 4 (186) % a yomokban b 20% a BF 4 (187) % b 4. Táblázat Kinoidális tetrazinok előállítása kondenzált gyűrűs- és triazol vázú karbénprekurzor vegyületekből. a : acetonitril oldószerben; b :tetrahidrofurán oldószerben. 44

46 53. ábra Az izolált, szelektíven szubsztituált tetrazin-on rendszerek lila színű szilárd anyagok. Több szerves só esetén nem észleltem reakciót, vagy nem a várt szusztitúciót kaptam. i Pr i Pr i Pr i Pr Fe BF 4 BF 4 Cl 193a-b BF ábra Kipróbált, de sikertelen reakciót adó karbénprekurzorok képletei. A 193-es sorszámú vegyületből levezethető karbén telített és telítetlen származéka esetén is észleltünk átalakulás, de a szubsztitúcióra utaló jelet sem ezen, sem az analóg 195 esetében nem tapasztaltam. Ez érthető, ha figyelembe vesszük, hogy a túl nagy oldalcsoportok feltehetően gátolhatják a várt termék kialakulását, és a túl kis térigény sem kedvez a szubsztitúciónak. Ugyanakkor 193 alkalmazásakor a kiindulási tetrazin teljesen átalakult, de semmilyen kézzelfogható terméket nem tudtunk kimutatni a reakcióelegyben. A 194-es és 196-es karbénprekurzorok esetében nem volt teljes a konverzió. A reakcióelegy feldolgozása után a tertrazingyűrű beépülésére utaló jelet az izolált termékben nem találtam (nitril fragmens megjelenése a tömegspektrumban). A tömegspektrumok alapján mindkét esetben a kettes szénatomhoz egy oxigénatom kapcsolódását valószínűsítjük, tehát egy dihidroimidazol-2-on (197) és egy tetrahidropirimidin-2-on (198) vegyületet kaptam gyenge hozammal. 2 2 A reaktivitással foglalkozó részben ismertetésre kerülő adatok alapján, ez nem zárja ki azt, hogy keletkezik a várt vegyület, és feldolgozás (esetleg méréselőkészítés) közben bomlik az azonosított szerkezetre. 45

47 ipr Fe ipr ábra A 194 és 196-as prekurzorokkal kapott termékek. észösszefoglalás: Klasszikus szerves nukleofilekkel csak korlátozottan sikerült szelektív szubsztitúciót kiváltanunk a vizsgált tetrazinszármazékokon. Ezzel szemben in situ generált HC-karbénekkel szén-szén kötés kialakulásával járó szintézisutat kidolgozni tetrazinvegyületeken. A reakciókörülmények optimálása után megállapítottuk, hogy 3,6-bisz(3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazinból (17) karbonát típusú szervetlen bázissal, inert körülmények között acetonitriles (kivételes esetekben tetrahidrofurános) közegben lejátszódik a kívánt szubsztitúció, melynek eredményeként a tetrazingyűrű hármas helyzetébe sikerült szén-bázisú helyettesítőt beépíteni. Ehhez elengedhetetlenül fontosnak bizonyult a karbonátion jelenléte, melynek szerepe feltehetően kettős, a karbéngeneráláshoz szükséges bázis mellett a tetrazingyűrű másik szubsztituensének, az oxigénatomnak is a forrása. A kapott kitermelésértékek jelentősen függtek a felhasznált karbénprekurzor stabilitásától. A nagy térigényű oldalcsoportokat tartalmazó imidazol-ilidekkel és ilidénekkel kiváló hatékonysággal állítottuk elő ezen új típusú tetrazinvegyületeket. Kondenzált gyűrűs rendszereknél ( ) kis oldalcsoport esetén -feltehetően az alacsony karbén-stabilitás miatt- feltűnően alacsony kitermelésértéket kaptunk, de a szubsztituensek térigényének növelésével, valamint oldószercserével növeltük a karbének stabilitását, mely közepes hozamokban nyilvánult meg. A reakciót a karbénprekurzor ellenion jelentős mértékben nem befolyásolta, de korlátozó tényezőnek bizonyult például a túl nagy térigényű oldalcsoport (2,6-diizopropil-fenil (193a-b)). 46

48 3.3. A szerkezet igazolása A termékként izolált lila színű, általában magas olvadáspontú szilárd kristályos anyagok pontos szerkezetének meghatározása nagyműszeres módszerek segítségével történt. Ennek folyamatát a 166-os vegyület példáján mutatom be. A 1 H M spektrum alapján kijelenthettük, hogy a kiindulási tetrazinvegyület (17) protonjelei nem láthatók (2.2 és 2.4 ppm (s, CH 3 ); és 6.1 ppm (s, CH)), valamint a karbénprekurzor (157) összes jele azonosítható a 2-es helyzetű szénhez kapcsolódó hidrogén kivételével, mely általában igen magasan, ppm (s, 1H) között jelenik meg. Ez a deprotonálódás tényét egyértelműen bizonyítja ábra A szerkezetmeghatározás során felmerült lehetséges terméke- képletek. A 13 C M spektrum a karbénprekurzor szénjelei mellett még két, feltehetően kvaterner szénatom jelét tartalmazta. Így egyértelműen kizárható a karbéndimer szerkezet (199). Feltételezhető - a dipirazolil-tetrazin (17) teljes átalakulását mutató VK alapján -, hogy a két jel a tetrazingyűrű szénatomjaihoz tartozik, továbbá az is, hogy a tetrazingyűrű nem szimmetrikusan szubsztituált. Ezen feltevés alapján valószínűsítettük, hogy a termékként kapott tetrazinvegyület két szubsztituense közül az egyik a karbén -ként bejuttatott heterociklus, míg a másik egy szén- és hidrogén atommal nem rendelkező helyettesítő. 47

49 A 2H B 4H D C 12H 6H CDCl 3 I J K L M F G H CDCl 3 E 56. ábra A 166-os vegyület 1 H és 13 C M spektruma. ( 1 H M (CDCl 3, δ/ ppm): 1.98 (s,3h, D ), 2.19 (s,3h,c), 6.81 (s, 2H, B), 7.65 (s, 2H, A); 13 C M (CDCl 3, δ/ ppm): 17.3,, 20.9, M, 124.1, L, 129.4, K, 130.6, J, 134.2, I, 140.9, H, 142.4, G, 143.9, F, 161.5, M.) Ezen adatok birtokában kizárhatjuk a karbén részlettel diszubsztituált tetrazin (200) terméket az esélyes szerkezetek közül, hiszen két azonos szubsztituens esetén, csak egy tetrazin jelet kapnánk a szénspektrumban. Az MS és HQMS mérési eredményekkel (HMS (ESI-QTF) számolt [C 23 H 25 6 ] + [MH] + : , mért , eltérés: 0.0 ppm) segítségével a szerkezet egyértelműen meghatározható: a kapott tetrazinvegyület hármas szénatomjához, -diszubsztituált-imidazolgyűrű kapcsolódik, a hatos helyzetben pedig egy oxigén atomnak kell lennie, hiszen a pontos tömeg 16 tömegegységgel nagyobb a már ismert molekularész tömegénél. Ez a struktúra (166) nemcsak a kapott protonált összegképlettel egyeztethető össze, hanem a fragmentálódását tekintve is egyezést mutat a tetrazinvegyületeknél megismert bomlási móddal. A pozitív módban felvett spektrumokon a 401-es protonált molekulatömeg 48

50 mellett megjelenik a nátrium-addukt 423-as jele is, továbbá az MS-MS felvételen beazonosítható a bomlástermékként keletkező nitril 330-as tömegjele is. 4x10 4 Mez Mez C 3x10 4 intenzitás, cps 2x10 4 1x M+H m /z, a m u 57. ábra A termék (166) tetrazinokra jellemző módon fragmentálódott. Az azonosított vegyület két rezonanciaszerkezettel rendelkezhet: egy ikerionos és egy kinoidális struktúrával (ld. 3.ábra). Egyértelmű döntést a dipólusmomentum meghatározás után kapnánk, de ennek megmérését nem tudtuk elvégezni, mivel a vegyületek oldhatósága a méréshez használható oldószerekben nem elégséges. További vizsgálatokkal (röntgen, UV-oldószerhatás) próbáltuk tehát eldönteni, hogy a kétféle határszerkezet közül van-e valamelyiknek dominanciája a másikkal szemben. 58. ábra Az előállított vegyületek ( ) két határszerkezettel jellemezhetők. Szerkezetmeghatározás röntgendiffrakcióval A rötgenfelvételhez készült monoklin egykristályt (lila, 0.45 x 0.35 x 0.3 mm.) etanolból növesztették a Debreceni Egyetem öntgenkrisztallográfiai Laboratóriumában. 49

51 Egykristály röntgendiffrakcióval további öt rokon felépítésű vegyület szerkezetét határoztuk meg. Ezeket két nézetből a ábrákon tüntettem fel. Me Bu ábra: Az öt röntgendiffraktométerrel vizsgált vegyületek. C2 C3 3 4 C1 C C ábra A 166-os vegyület röntgenképe két nézetből. C2 C C1 C4 5 6 C ábra A 167-es vegyület röntgenképe két nézetből. 50

52 C8 C2 C3 C1 2 1 C9 C7 C1 C6 3 C C ábra A 170-es vegyület röntgenképe két nézetből. 7 C3 2 1 C4 C C ábra A 192-es vegyület röntgenképe két nézetből. 51

53 3 4 C2 2 C4 C5 C3 1 C ábra A 182-es vegyület röntgenképe két nézetből. Sorszám C1-C4 C C5 6-C5 5-6 C4-5 C5-1 Θ1 3 Θ2 (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) ( ) ( ) 170 1,459 1,331 1,323 1,351 1,388 1,314 1,297 1,238 41,6 35, ,456 1,344 1,297 1,389 1,380 1,320 1,33 1,237 43,0-36, ,464 1,323 1,324 1,368 1,368 1,324 1,324 1,203 43,7 43, ,466 1,332 1,299 1,397 1,375 1,309 1,345 1,215 50,1 41, ,451 1,331 1,302 1,380 1,390 1,306 1,340 1,215-37,8-35,4 ÁTLAG 1,459 1,332 1,309 1,377 1,380 1,315 1,327 1, SZÓÁS 0,0061 0,0075 0,0134 0,0181 0,0091 0,0075 0,0188 0, Táblázat Kinoidális tetrazinok röntgenadatainak táblázatos összefoglalása. A kötéshossz adatokat az 5. táblázatban foglaltam össze. A szén-oxigén kötés mind az öt esetben a Å (átlagban: Å)-ös kötéshossz-tartományban van, mégpedig úgy, hogy közülük kettő valamivel hosszabb (1.237 és Å), a maradék három pedig igen-igen rövid (1.203 és 1.215Å). A szerkezeti szempontból analógiát nyújtó benzokinonok szén-oxigén kötéshossza Å, míg ez az érték amidoknál a es tartományba csúszik. Egyszeres kötés esetén (fenol) Å körüli kötéshosszadatokat várnánk. Megállapíthatjuk tehát, hogy mind az öt molekulában található szén-oxigén kötés kettős kötés jellegű, három közülük pedig igen erős kettőskötés karakterű. A gyűrű nitrogén-nitrogén kötései Å-ös 3 A torziós szögek meghatározása GausView programmal történt, a 2-C1-C4-3 és 1-C1-C4-5 tetrahedrális szögek leolvasásával. 52

54 (átlagban: és Å) kötéshosszaikkal egyértelműen kettőskötés jelleget képviselnek (referenciaértékek: Å, = Å). A tetrazingyűrűben fennmaradó négy szén-nitrogén kötés ezeknek megfelelően egyszeres kellene, hogy legyen. Közülük a karbonil részlet mellettiek és Å-ös átlagos kötéshosszúak, míg a szén-szén kötéshez közelebb lévők valamivel rövidebbek, és Å-ös átlagértékűek, mely összhangban van a várakozásunkkal. (referencia: piridinben, pirimidinben, pirazinban: C (aromás rendszerben): Å; az izolált C- kötés Å, míg a C=: Å). Az eddig levont következtetések összhangban vannak a javasolt kinoidális szerkezettel, így joggal várhatnánk egy szén-szén kettőskötés kialakulását a molekulában lévő két heterociklus között. Meglepődve tapasztaltuk, hogy a várakozásokhoz képest itt egy Å hosszúságtartományba eső kötést találunk. Ha csak a kötéshosszértéket vesszük figyelembe, akkor ez akár egyszeres kötés is lehetne (C-C: 1.48 Å, C=C: 1.32 Å). Észrevettük azonban, hogy a két gyűrű az öt esetből egyben sincs egy síkban, köztük minden esetben számottevő torzió lép fel, melyet a táblázat utolsó oszlopaiban jelzett torziós szögekkel jellemezhetünk. Ez általában két különböző számot jelent, a nitrogénekhez kapcsolódó csoportok minőségétől függően. agy térigényű oldalcsoportok esetén magyarázhatjuk sztérikus okokkal a kifordulást és a szén-szén kötés megnyúlását is. Feltűnő azonban, hogy kis térigényű (pl. metil és butil) csoportok (170) esetén is számottevő kifordulást tapasztalható. Mivel számunkra az elsődleges kérdés az, hogy a tetrazingyűrű aromás vagy sem, a legpontosabb választ akkor kapjuk, ha a mért értékeket összevetjük olyan tetrazinvegyületek esetében mért értékekkel, ahol a tetrazingyűrű csak aromás lehet. Ezért a Cambridge-i öntgenkrisztallográfiai adatbázisból referenciavegyületnek kiválasztottunk megfelelő C-C diszubsztituált szerkezeteket, és ezek szerkezeti jellemzőit hasonlítottuk össze az általunk előállított vegyületek mérési adataival. A 25 kiválasztott vegyület képletét a 66. ábrán tüntettem fel, kötéshossz és torziósszög adataikat, illetve az azokból számolt átlagértékeket pedig a következő táblázat foglalja össze. (A vegyületek megkülönböztetésére a későbbi kereshetőség kedvéért az adatbázisbeli kódjukat hagytam meg.) 53

55 Cl Cl 2 2 CH 3 CH 3 H H 3 C p-tol H Cl 2 Cl 2 EHETIU EHETA EHETUG EHEVA CH 3 EHEVES p-tol H CH 3 CH 3 EHEVIW FAMHIK H 2 (Cl 4 ) GUBAW H H 3 C p-tol Me CH 3 Me CH 3 JUMXAQ JUMXAQ01 KAPDAG METAZ EFFT PTETAZ PUZBA QMZ UYKEB UYKIF UYKL UYKL01 H TEBLA H XAYVI YESCEF Cl ZUHKIW H ZUHKC 65. ábra: Az összehasonlításhoz felhasznált 1,2,4,5-tetrazinok szerkezeti képletei és kódjai. Kód C1-C4 C C5-2 C C5-4 C5-C6 Θ (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) ( ) EHETIU 1,473 1,347 1,322 1,347 1,347 1,322 1,347 1, ,8 EHETA 1,473 1,347 1,322 1,347 1,347 1,322 1,347 1, ,8 EHETUG 1,482 1,333 1,326 1,345 1,333 1,326 1,345 1,482-7,1 EHEVA 1,481 1,346 1,323 1,347 1,338 1,325 1,336 1, ,3 EHEVES 1,475 1,344 1,314 1,340 1,344 1,314 1,340 1,475-5,9 EHEVIW 1,473 1,349 1,325 1,347 1,349 1,325 1,347 1,473-5,4 FAMHIK 1,521 1,313 1,335 1,366 1,324 1,331 1,350 1,491 81,9 54

56 GUBAW 1,467 1,335 1,316 1,334 1,335 1,316 1,334 1,467-25,5 JUMXAQ 1,481 1,342 1,320 1,343 1,342 1,320 1,343 1,481-19,9 JUMXAQ01 1,483 1,336 1,327 1,344 1,336 1,327 1,344 1,483-19,7 KAPDAG 1,501 1,322 1,338 1,330 1,363 1,303 1,348 1, ,4 METAZ 1,489 1,334 1,326 1,343 1,334 1,326 1,343 1,489 51,3* EFFT 1,515 1,343 1,326 1,328 1,343 1,326 1,328 1, ,7 PTETAZ 1,454 1,352 1,314 1,338 1,352 1,314 1,338 1, ,8 PUZBA 1,494 1,338 1,329 1,335 1,338 1,329 1,335 1,494 64,1 QMZ 1,493 1,339 1,330 1,344 1,339 1,330 1,344 1, ,4 UYKEB 1,469 1,348 1,324 1,352 1,348 1,324 1,352 1,469-0,8 UYKIF 1,483 1,346 1,322 1,343 1,346 1,322 1,343 1,483-0,1 UYKL 1,483 1,343 1,324 1,343 1,343 1,324 1,343 1,483 19,9 UYKL01 1,522 1,318 1,361 1,359 1,318 1,361 1,359 1, ,3 TEBLA 1,463 1,340 1,313 1,342 1,340 1,313 1,342 1,463-1,6 XAYVI 1,445 1,351 1,311 1,347 1,351 1,311 1,347 1, ,7 YESCEF 1,501 1,328 1,325 1,329 1,337 1,314 1,332 1,469-87,7 ZUHKIW 1,472 1,353 1,325 1,342 1,347 1,320 1,331 1, ,0 ZUHKC 1,473 1,35 1,323 1,337 1,333 1,324 1,337 1, ,3 ÁTLAG 1,483 1,340 1,325 1,343 1,341 1,323 1,342 1,478 - SZÓÁS 0,019 0,011 0,010 0,009 0,009 0,010 0,007 0, Táblázat: Az összehasonlításhoz felhasznált C-C szubsztituált 1,2,4,5-tetrazinok kötéshosszadatai (Å) és torziós szöge ( ). A mért kötésszög- és kötéshossz adatok nem mutatnak nagymértékű szórást és az átlagértékek jól egyeznek az alapvegyület (201) 85 megfelelő kötéshosszértékeivel. A tetrazinok négy nitrogénatomot és két szénatomot tartalmazó gyűrűje egy síkot alkot, ahogy az a delokalizáció miatt egy heteroaromás gyűrű esetében elvárható. 55

57 H H ábra Az 1,2,4,5-tetrazin (201) és a bisz(fenil)-1,2,4,5-tetrazin(67) kötéshosszadatainak és kötésszögeinek összehasonlítása. Kód ÁTLAG (AMÁS TETAZIA) C1-C4 C C5-2 C5-3 (Å) (Å) (Å) (Å) (Å) 3-4 C5-4 C5-C6 (Å) (Å) (Å) 1,483 1,340 1,325 1,343 1,341 1,323 1,342 1,478 SZÓÁS 0,019 0,011 0,010 0,009 0,009 0,010 0,007 0,018 ÁTLAG (166,167, 1,459 1,332 1,309 1,377 1,380 1,315 1,327 -* 170,182,192) SZÓÁS 0,006 0,008 0,013 0,018 0,009 0,008 0,019 -* 7. Táblázat Az általunk előállított és a referenciavegyületek megfelelő átlagos kötéshosszértékeinek összehasonlítása. Az általunk előállított és az aromás tetrazinvegyületek szerkezeti jellemzőinek összehasonlítása után megállapítottuk, hogy a nitrogén-nitrogén kötések hossza szignifikáns eltérést a két molekulacsoportban nem mutat, de kijelenthető, hogy az általam előállított vegyületekben rövidebb, mint aromás tetrazinok esetében (1.325 Å vs Å, illetve Å vs Å), tehát az aromás kapcsolatnál erősebb kötés létesült. A szén-nitrogén kötések a referenciavegyületekben mind a négy helyzetben azonosak ( Å), míg a mi vegyületeinkben differenciáltabbak és meglepő módon a molekula egyik oldalán hosszabbak, a másikon rövidebbek. A szén-szén kapcsolat jellemzéséhez szűkítettem az adatbázisból kivett molekulák körét, kihagytam azokat, amelyek legalább egy, nem aromás csoportot tartalmaznak. A C-C átlagos kötéshosszak ennek hatására alig módosultak (C1-C4: Å (szórás: 0.015); illetve C5-C6: Å (szórás: 0.015)). Összevetve ezeket a mi vegyületeink C-C kötéshosszával (1.459 Å), kijelenthetjük, hogy rövidebbek, tehát az aromások 56

58 szerkezetekre jellemző egyszeres kötésnél határozottan erősebb kapcsolat van a két gyűrű között. A jelentős mértékű torzió és a gyűrűk közötti megnyúlt kötés ugyanakkor a kettőskötéshez képest csökkent mértékű p-p átfedést tesz lehetővé. Ez elég ritka a szerves vegyületek körében, de találtunk olyan példát, ahol a hasonló csavart kettőskötés jelenlétét írták le. 86 Ezek az érvek, valamint az az igen fontos észrevétel, hogy a tetrazingyűrű hat atomja a mi vegyületeinkben nincs egy síkban, arra enged következtetni, hogy a kinoidális szerkezet pontosabban írja le a molekula elektroneloszlását, mint az ikerionos határszerkezet. Megfigyelték ugyanis, hogy dihidro-tetrazinok esetében ( ), mivel a tetrazingyűrű nem aromás, a rá vonatkozó planaritás megszűnik és a gyűrű csónak alakot vesz fel, a kettőskötéssel összekapcsolt négy atom egy síkban marad, de a maradék kettő a sík fölött helyezkedik el. A sík fölé történő kifordulás mértéke az egészen kicsitől a os intervallumig is terjedhet. 87 I SMe H H SMe Me H H H H H CEMHIM CEMHS UBUBIC AIMIX 627. ábra Csónak alakú redukált tetrazinok. Váltakozó mértékű kifordulást figyelhetünk meg a mi molekuláink esetében is ( ábra oldalnézeti kép). Egy kivétellel (167) elmondható, hogy a négy nitrogén-atom egy síkban van, és a tetrazingyűrű fennmaradó két szénatomja e sík fölé hajlik, ami szintén arra utal, hogy nem aromás szerkezettel állunk szemben. Érdekességként jegyzem meg, hogy a kinoidális tetrazinoknak bizonyos szempontból szerkezeti analógiát jelenthetnek a tetrahidro-tetrazin-3-on rendszerek (CEMHIM és CHEMHS), valamint a gyökös karakterű ún. oxoverdazilok (UBUBIC, AIMIX), A vegyületeink szén-oxigén kettőskötésére mindenképpen bizonyítékot szolgáltatnak, hiszen, a CEMHIM és CHEMHS adatbázisbeli kóddal rendelkező redukált tetrazinok szén-oxigén kötése hosszabb a mi vegyületeinknél mért értéknél (1.233 Å és Å vs Å), valamint az oxoverdazilok (UBUBIC, AIMIX) karbonilcsoportjának kötéshossza jó egyezést mutat az esetünkben mért értékkel (

59 Å és Å vs Å). A gyök jelleg tisztázása végett kinoidális tetrazinjaink közül többet (166, 170, 182) megvizsgáltattunk ES-spektroszkópiával, de sem szilárd, sem oldat fázisban nem jelentkeztek a radikálokra jellemző sávok. Szerkezetvizsgálat infravörös spektroszkópiával A karbonilcsoport vizsgálatára infravörös spektroszkópiát is alkalmaztunk. A karbonilvegyületek színképében a vegyértékrezgésből származó abszorpció általában 1870 és 1540 cm -1 között jelenkezik, nagy intenzitású és könnyen azonosítható sáv formájában. Kinoidális tetrazinjaink esetében a C= vegyértékrezgés viszonylag alacsony hullámhosszon, cm -1 között található, melynek oka elektromos effektusokban (nagy elektronegativitású nitrogénatomokat tartalmazó heterociklushoz való közvetlen kapcsolódás) és a konjugált helyzetű kettőskötésben keresendő. Szerkezetvizsgálat UV-Vis spektroszkópiával Mivel a tetrazinvegyületek intenzív színnel jellemezhetők, az UV-Vis spektrumokban a nm-es tartományban megjelenő π-π* abszorpciós sáv mellett, n-π* elnyeléshez tartozó jelet is találunk a látható tartományba eső, nm-es hullámhosszrégióban. Ez az átmenet az általunk előállított lila és kék színű tetrazinvegyületek esetében, metanol oldószerben az nm-es sávot érinti (ε= dm 3 mol -1 cm -1 ). Mivel oldószerhatás vizsgálata révén a két potenciális rezonanciaszerkezet esetleges dominanciája meghatározható, ezért több vegyület esetében felvettük a spektrumokat többféle, eltérő polaritású oldószerben is. A kiválasztott oldószerek a következők voltak: diklórmetán (CH 2 Cl 2 ), acetonitril (CH 3 C), kloroform (CHCl 3 ), széntetraklorid (CCl 4 ), metanol (CH 3 H) vagy etanol (C 2 H 5 H), illetve metanol v. etanol-víz 1:1 arányú elegye. Az oldószerhatás vizsgálatok öt tetrazinvegyület (166, 167, 170, 182, 189) esetén készültek el. 58

60 oldószer CH 2 Cl nm 572 nm 574 nm 573 nm 573 nm CH 3 C 573 nm 568 nm 572 nm 571 nm 570 nm CHCl nm 567 nm 573 nm 567 nm 571 nm Alkohol 556 nm a 561 nm b 560 nm a 564 nm b 557 nm a 558 nm a 561 nm b 562 nm a Alkohol-víz 1:1 arányú elegye 549 nm a 551 nm b 557 nm a 559 nm b 550 nm a 554 nm a 549 nm b 559 nm a Δλ MAX,Vis 24 nm a 22 nm b 15 nm a 13 nm b 24 nm a 25 nm b 19 nm a 14 nm a 8. Táblázat ldószerhatás-vizsgálat UV-VIS spektroszkópiával. ( a : metanolban; b : etanolban.) Más vegyületcsalád negatív-szolvatokrómia hatás vizsgálatakor az itt kapott Δλ MAX,Vis - értékek (13-25 nm) már egyértelműen az ikerionos struktúra dominanciáját jeleznék, de számunkra hiteles referenciaként csak olyan tetrazinvegyületek fogadhatók el, melyek biztosan nem jellemezhetők ikerionos struktúrával. Elvégeztem tehát az oldószerhatás vizsgálatot még három esetben, 3,6-difenil-1,2,4,5-tetrazinnal (67) és 3,6-bisz-(piridil)- 1,2,4,5-tetrazinokkal (39) és 3,6-bisz-(dimetilpirazolil)-tetrazinnál (17) A 17 vegyületnél ez az érték 14 nm volt. (Az oldhatósági viszonyok nem tették lehetővé, hogy vizes-alkoholos rendszerben is felvegyem a spektrumokat, ezért csak négy, 67 esetén csak három féle oldószerben mért értékeket tudtam összehasonlítani.) Ezekhez az értékekhez (12, 14nm) mérten a 166, 167, 170, 182, 189 vegyületeknél kapott 12-25nmes (négy oldószerre számolva: 11-17nm) eltolódás nem jelent olyan mértékű növekedést, hogy az a ikerionos határszerkezet dominanciáját támasztaná alá. Ezek a mérések tehát egyértelműen a kinoidális szerkezet nagyobb mértékű jelenlétét erősítették meg. 59

61 0,6 CH 3 H : H 2 1:1 CH 3 H CH 2 Cl 2 CH 3 C CHCl 3 Abszorbancia 0,4 0,2 0, λ / nm 63. ábra lószerhatás-vizsgálat 166 vegyület esetén ldószer CH 2 Cl nm 550 nm 548 nm CHCl nm 549 nm 550 nm CH 3 C 524 nm 542 nm 538 nm CH 3 H 521 nm - nm a 538 nm Δλ Vis 14 nm 8 nm 12 nm 9. Táblázat ldószerhatás vizsgálat UV-spektroszkópiával. a nem oldódott. észösszefoglalás: Az előállított tetrazinvegyületek szerkezetét nagyműszeres módszerek segítségével határoztuk meg. Az összetétel meghatározásához pontostömeg, tandem MS és M méréseket végeztünk. Ezek eredményei alapján egyértelmű volt, hogy egy nem szimmetrikusan szubsztituált tetrazinvegyületről van szó, ahol a karbénprekurzor adja az egyik szubsztituenst, a másik szénatomhoz pedig egy oxigén atom kapcsolódik. Ezek a vegyületek két mezomer határszerkezettel jellemezhetők, egy ikerionos és egy kinoidális struktúrával. Mind a röntgenkrisztallográfiai vizsgálatok, mind az I és UV vizsgálatok a kinoidális szerkezet létét támasztják alá, annak ellenére, hogy a gyűrűk közötti kötés erőteljesen megnyúlt. Ennek feltehetően a gyűrűk között fellépő esetenként jelentős torzió és a csökkent mértékű a p-p átfedés az oka. 60

62 3.4. A KIIDÁLIS TETAZIKHZ VEZETŐ EAKCIÓ KITEJESZTHETŐSÉGÉEK ÉS MECHAIZMUSÁAK VIZSGÁLATA A EAKCIÓ KITEJESZTHETŐSÉGÉEK VIZSGÁLATA Kutatásaink során megvizsgáltuk, hogy a kiindulási 1,2,4,5-tetrazinvegyület változtatása hogyan befolyásolja a kinoidális tetrazinok keletkezését. Formailag a kiindulási tetrazinvegyület a termékbe a két szén- és négy nitrogénatomból álló heterociklust szolgáltatja, a termékmolekula többi részletének ugyanakkor nem forrása. Formailag tehát a termékek szerkezete szempontjából nem lényeges a kiindulási tetrazin helyettesítőinek kémiai minősége. Tudjuk azonban, hogy a 3-as és 6-os helyzetben lévő szubsztituensek jelentősen befolyásolják a kiindulási tetrazin reaktivitását, mely nemcsak eltérő termelésértékekben és reakcióidőkben, hanem mellékreakciókban is megnyilvánulhat. A fejezetben bemutattam, hogy a karbénrészlet változtatásával a jó távozócsoportnak tartott pirazolilrészlet készségesen lecserélhető a molekula új szubsztituenseire, azaz a megfelelő karbénrészletre, illetve egy oxigén atomra. Kíváncsiak voltunk arra, hogy más kiindulási tetrazinok esetén milyen hozammal érhető el a megfelelő kinoidális tetrazin képződése. A választott tetrazinvegyületek jó, kevésbé jó és rossz távozócsoportként számon tartott oldalcsoportokkal rendelkeztek. Az elvégzett kísérletek eredményeit, a reaktánsok képletét, valamint a megfelelő kinoidális tetrazin termékre (166, 170, 179, 182) vonatkozó izolált termeléseket a következő táblázatban foglaltam össze. Kiindulási Tetrazin Karbénprekurzor Kitermelés Br 143 Br Mes BF Mes 94% (166) Br 143 Br Me PF Bu 99% (170) 61

63 Br 143 Br Mes Br 176 Me 78% (182) Cl 38 Mes BF Mes 65% (166) Cl 38 Mes Br 176 Me 46% (182) 37 Mes BF Mes 58% (166) 37 Mes Cl 206 Mes 56% (179) 204 H Mes BF Mes 27% (166) 205 H 2 Mes BF Mes 7% (166) Br 147 H 2 Mes BF Mes 5% (166) MeS 31 SMe Mes BF Mes 29% a (166) 62

64 12. Táblázat Tetrazinvegyületek és karbénprekurzor (dihidro-)imidazóliumsók K 2 C 3 bázis jelenlétében kinoidális szerkezetű (166, 179, 182) terméket adnak.( a : oldószer DMA). A kinoidális tetrazinok szintézisére irányuló reakciókat acetonitril oldószerben - kivéve 31-, kálium-karbonát bázis alkalmazásával, a korábban már említett körülmények biztosítása mellett végeztem. A reaktánsok előállítását a Kísérleti részben ismertetett módszerek alapján végeztem, a 206, 208, 31 vegyületek kivételével, amelyek laboratóriumunkban már rendelkezésemre álltak. Látható, hogy a dolgozatomban korábban ismertetett, 3,6-bisz(3,5 - dimetilpirazol-1 -il)-tetrazinnal (17) elért hozamokat csak a brómpirazolil-csoporttal szubsztituált kiindulási tetrazinnal (143) sikerült megközelítenünk. A többi esetben csak szerényebb termelést értünk el. Ennek oka leggyakrabban a nem teljes konverzió, illetve a kiindulási tetrazin más úton történő átalakulása vagy bomlása volt. A pirazolil- illetve brómpirazolil-csoportok jó távozócsoport jellege miatt azonban minden olyan esetben, ahol csak egy található belőlük a kiindulási molekulában, már csak közepes kitermelést (27%, 58%) értünk el. Hasonló a helyzet a szintén jó távozócsoportként viselkedő klórszármazékokkal is, hiszen 38-ből kiindulva közepes hozamokat kaptunk (65%, 46%). Pirazol- és morfolino- csoporttal egyaránt rendelkező kiindulási tetrazinvegyület (37) esetén 56-58%-os hozamban izoláltuk a megfelelő kinoidális tetrazinokat. Az amino és alkilamino (-H 2, -H) részletet hordozó tetrazinokból kiindulva azonban, feltehetőleg e molekularészletek rossz távozócsoport jellegénél fogva, drasztikusan lecsökkent a kitermelés A EAKCIÓ MECHAIZMUSÁAK VIZSGÁLATA A tetrazinvegyületek és karbénprekurzorok ( ) bázis jelenlétében lejátszódó reakciójának vizsgálata a következő kérdéseket vetette fel bennünk a reakció mechanizmusával kapcsolatban: 1.: A reakció első lépése a karbén bázissal történő in situ felszabadítása a kiindulási karbénprekurzor sóból. A második és harmadik lépés egyaránt lehet egy-egy szubsztitúciós reakció, melyek során a kiindulási tetrazingyűrű kezdeti szubsztituensei lecserélődnek a karbénrészletre, illetve az oxigénatom forrásául szolgáló csoportra. 63

65 Kíváncsiak voltunk arra, hogy meghatározható-e a két lépés időbeli sorrendje, vagyis az, hogy a karbénrészlet vagy az oxigén beépülése történik meg hamarabb. 2.: A karbének az oxigénre és a vízre rendkívül érzékenyek, ezért a reakciókat inert körülmények között, szárított argon védőgáz és frissen desztillált oldószerek alkalmazásával végeztük. A reaktánsként használt kálium-karbonátot is szárítószekrényben tartottuk. Az a tény, hogy a termékbe mindezek ellenére is beépül egy oxigénatom, arra engedett következtetni, hogy forrása kizárólag a karbonátion lehet. Ezt direkt és indirekt módon is megpróbáltuk bizonyítani. A tetrazinvegyületek eddig megismert kémiai sajátosságai alapján a kinoidális tetrazinvegyületek keletkezésének két útját tudtuk elképzelni. Ezeket a 207-es általános tetrazinvegyület példáján az 71.ábrán tüntettem fel. LG LG 207 A B 208 LG K 2 C 3 LG LG LG K 2 C C LG - C LG 71. ábra A kinoidális tetrazinok lehetséges kialakulási módjai. 4 (LG:3,5-dimetilpirazol-1-il; 4-bróm-3,5-dimetil- pirazol-1-il, klór, morfolino, amino, butilamino) A két út közötti alapvető különbség a lépések időbeli sorrendjében keresendő. Az A út szerint a 207-es kiindulási tetrazinvegyület egyik szubsztituense a megfelelő, in situ generált karbénre (208) cserélődik egy nukleofil szubsztituciós lépés során. Az így keletkező pozitív töltésű tetrazinvegyület (209) az oldatban jelenlévő karbonátion hatására egy újabb helyettesítési lépéssel továbbalakul a 212 számmal jelölt vegyületté. 4 A reakciók során mi csak 1 ekvivalens K 2 C 3 -at használtunk, melyre két lépésben, a karbéngenerálás és a tetrazinon történő szubsztitúció során is szükség van. Az első lépésben a C ból keletkező HC 3 - anion szintén betöltheti a nukleofilként támadó reakciópartner szerepét, de az egyszerűség kedvéért az ábrán ezt külön nem jelőltem. 64

66 Ez a tetrazin-intermedier (212) spontán módon lejátszódó szén-dioxid vesztést követően eredményezi a várt (213) terméket. A leírt szubsztitúciós lépések fordított sorrendben is megtörténhetnek. Ezt a mechanizmusjavaslatot a B út vázolja fel. Eszerint előbb a karbonátion, majd azt követően a karbén részlet nukleofil támadása játszódik le. A szén-dioxid vesztés két ponton is megtörténhet. Az első intermedierből (210) ennek eredményeként tetrazin-olát káliumsót kapunk (211), míg a két út közös köztitermékének dekarboxileződésével (212) a várt kinoidális tetrazinszerkezet (213) kialakulása vezethető le. Mivel a tetrazinolát (211) vegyület alternatív úton is előállítható a B út szerinti átalkulás megvalósíthatósága kísérleti úton is vizsgálható. 211-at a megfelelő karbénnel reagáltatva azonban a kinoidális tetrazin (213) keletkezését még nyomokban sem tapasztaltuk. Az A út által javasolt átalakulás bizonyítására, illetve az esetleges mellékreakciók termékeinek megfejtése céljából több esetben elvégeztük a reakcióelegy tömegspektrométeres analízisét. Legtöbbször a kulcsintermedierként számon tartott pozitív töltésű (209) vegyületet sikerült kimutatni. (216-os vegyület (C 23 H 25 6 ) pontostömege: (számolt), (mért), eltérés: 2.9 ppm) Azokban az esetekben, ahol a kiindulási tetrazinvegyület nem szimmetrikusan szusztituált, az a csoport cserélődik ki elsőként - a megfelelő karbénrészletre-, melynek jobb a távozócsoport jellege. Az így keletkező pozitív töltésű intermedier (72.ábra) a tömegspektrometriás vizsgálatokhoz használt acetonitriles-vizes közegben rövid ideig detektálható volt, viszont a mérés kb. 20 perccel később történő megismétlése esetén a minta már nem tartalmazta, ezzel is jelezve reaktivitását.. Mes Mes Mes Mes Mes Mes H 214 Bu ábra A reakció első lépése a kiindulási tetrazinvegyület egyik csoportjának kicserélődése a megfelelő karbénrészletre. Ennek bizonyítékai az ábrán látható, MS segítségével kimutatott intermedierek. 65

67 A 73.ábrán látható reakció esetén teljes reakciókövetést végeztünk, folyamatos mintavételezés mellett Perkin Elmer Scitex API 2000 triple quadrupole típusú tömegspektrométerrel, electrospray ionforrással, pozitív ion detektálási módban. MeC Me Bu K 2 C C PF 6 argon atm. 162c 17 MeC, C argon atm. Me Bu ábra Az ábrán feltüntetett reakció követését folyamatos mintavételezés mellett, tömegspektrométerrel végeztük. A reakciót a szokásos körülmények alkalmazásával egy 30 perces karbéngenerálással kezdtük, majd az így kapott reakcióelegyhez hozzáadtuk a tetrazinvegyületet szilárd formában (17). A mintavételezés védőgázas edényekbe történt, a minta közege savas kémhatású acetonitril-víz elegy volt. Me Bu Me Bu H M=138 M=96 162c 218 Me Bu Me Bu M=270 M + =313 M=278 M=236 M=192 M= ábra A 73.ábrán látható reakció kiindulási anyagainak (17, 162c) és lehetséges intermedierjeinek (217, 219, 220, 221) képletei és tömegadatai. A reakciókövetést a különböző időpillanatokból származó acetonitriles minták tömegspektrumának összehasonlításával végeztük. Az értékelést követően megállapítottuk, hogy a minták spektrumaiban a 271 es tömegegységnél jelentkező tetrazinjel (17) és a 139-es tömegértéknél mutatkozó, rendkívül készségesen ionizálódó imidazólium kation (162) csúcsa mellett nem láthatók a B út intermedierjeire (220, 221) utaló ionok sem pozitív, sem negatív detektálási módban. Kijelenthetjük, hogy ugyan csak kis intenzitással, de már a 2 perces mintában is detektálható az A útra jellemző 313-as tömegű 217 kulcsintermedier. Tandem MS felvétel segítségével egyértelműen 66

68 alátámasztottuk, hogy ez az ion valóban tetrazinvegyület, hiszen tetrazinokra jellemző fragmentálódást mutatott (222, 75.ábra). A 97-es tömegszámú fragmension alapján a molekula pirazol részletet is tartalmaz. Me M + = Bu Me Bu M + = ábra Az A reakcióútra jellemző kulcsintermedier(217) bomlása MS körülmények között, savas kémhatású acetonitril-víz eluensrendszerben H 170 H 76. ábra A reakcióelegy tömegspektruma. A várt termék (170) és a kiindulási anyag (17) csúcsa mellett jól látszik az intermedier jele (217) is. A jellemző ionok intenzitásának időbeli változását a következő grafikonokon ábrázoltam. 67

69 relatív intenzitás (%) idõ / min 77. ábra: A 313-as tömegű intermedier ion (217) intenzitásának változása az idő függvényében (az összionárammal leosztva és 100-ra normálva). A 313-as tömegszámú intermedier (217) mennyisége az első mintegy 20 percben intenzíven növekszik, majd egy maximumérték elérése után intenzitása lecsökken. Ennek magyarázata az, hogy az első szubsztitúciós lépés lejátszódása után továbbalakul, a karbonátionnal elreagálva elveszti maradék pirazolil (218) részletét. Az így kialakuló intermedier (219) már valószínűleg nem stabil, és az alkalmazott körülmények mellett, vagy a fűtött reakcióelegyben spontán módon dekarboxileződik (170), ezért detektálnunk nem sikerült relatív intenzitás / % idõ / min 78. ábra A 96-os tömegű ion intenzitásának (218) változása az idő függvényében (az összionárammal leosztva és 100-ra normálva). 68

70 Jól követhető viszont a melléktermékként keletkező pirazol (218) mennyisége (8.ábra). Melléktermékként a reakció első és második helyettesítési lépésének lejátszódásakor is keletkezik, hiszen a kiindulási vegyület két pirazolcsoportot is tartalmazott. Intenzitása kb. a 90. percben éri el maximumát, amikor már mindkét kicserélődési reakciólépés végbement. Mivel a karbonátion által szubsztituált intermedier (219) nem detektálható, a főtermék intenzitásának időbeni változását jellemző görbe is ekkor éri el maximumát relatív intenzitás (%) idõ / min 79. ábra A 235-ös tömegű termékion intenzitásának (170) változása az idő függvényében (az összionárammal leosztva és 100-ra normálva). oha ezek az eredmények kellően alátámasztották azt az elképzelést, hogy a reakciómechanizmus az A úton jelölt módon történik, de direkt bizonyítékot csak az izotóp-jelzett bázissal elvégzett kísérlet jelenthetett. A vizsgálatokhoz szükséges 18 -nel dúsított kálium-karbonátot csak többéves próbálkozás után sikerült beszerezni. Izotópösszetétele a következő: 49.6 atom% 18 ; 0.2 atom% 17 és 50.2 atom% 16. A dolgozat beadásáig a következő kísérlet elvégzésére volt lehetőség. 1 mmol (27.0 mg) 17, 1 mmol (39.2 mg) 157 és 1 mmol (14.6 mg) K 2 C 18 3 egyidejű összemérésével 1.3 ml vízmentesített acetonitrilben, inert körülmények között 2 órán át C-on kevertettük a reakcióelegyet. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt hagytuk kihűlni és tömegspektrométerrel vizsgáltuk az összetételét (80. ábra). 69

71 80. ábra A jelölt káliumkarbonáttal végzett kísérlet reakcióelegyének tömegspektruma. A felvételből egyértelműen látszott, hogy a kiindulási anyagok még nem alakultak át teljes mértékben, hiszen a 17 és 157-es vegyületek ioncsúcsai is jól láthatók (241 és 305 tömegértéknél). A várt termék jele 401-es tömegegységnél szintén jól kivehető, de a nagyított képből (12. ábra) az is kiderül, hogy az 18 -t tartalmazó termék 403-as m/z értéknél szintén jelen van. Ezt HQMS méréssel is azonosítottuk: MH + (C 23 H ): (mért) és (számolt), eltérés: ( 3.2 ppm). 81. ábra A termékek 401 ( 16 -tartalom) és 403 ( 18 -tartalom) tömegértéknél megjelenő csúcsa. (nagyított spektrumrészlet) 70

72 Mivel a két vegyülettől azonos MS-aktivitást várunk, a két jel intenzitásának aránya meg kell hogy egyezzen a két vegyület mennyiségének arányával. Ez az érték kb 2:1-hez, tehát egymáshoz viszonyítottan kb %-ban vannak jelen a reakcióelegyben. Azt a tényt, hogy a kálium-karbonát szerepe a reakcióban kettős, azaz nemcsak bázisként, hanem reaktánsként is jelen van, ezek az eredmények egyértelműen alátámasztják. Arra a kérdésre viszont, hogy miért nem a kiindulási izotóp-összetételt tükrözi a termékek izotóparánya, hogy kinetikus izotópeffektussal állunk-e szemben, bár az eltérés nem túl nagy, de jelenleg még nem sikerült megválaszolni. Az Irodalmi részben ismertettem, hogy a tetrazinvegyületek készségesen vesznek részt cikloaddíciós reakciókban, akár karbének hatására is. A cikloadduktok részben a kiindulási tetrazinvegyületből keletkeznek az in situ generált karbén hatására, részben pedig a keletkező káliumsó reagál el [4+1]-es cikloaddíció formájában. Fontos azonban hangsúlyozni, hogy ezek a származékok minden esetben csak elenyésző mennyiségben voltak jelen a reakcióelegyben. A 82.ábrán látható vegyületeket jelenlétét a reakcióelegy MS-felvétele alapján valószínűsítjük (223-es vegyület pontostömeg adatai MH + (C 35 H 35 4 ): (mért) és (számolt), eltérés: (4.1ppm); 225-es vegyület pontostömeg adatai MH + (C 27 H 36 5 ): (mért) és (számolt), eltérés: (4.3ppm); 224 MH + (C 33 H 39 8 ): 547.2; 226 MH + (C 27 H ): 459.5). Q Q Q Q Q Q Q Q = FEIL Q= MEZITIL = PIAZL-1-IL Q= MEZITIL = PIAZL-1-IL Q= MEZITIL = MFLI Q= MEZITIL ábra A melléktermékként valószínűsített cikloaddíciós termékek. Több olyan kiindulási tetrazinvegyületet is találtunk, amelyek az alkalmazott körülmények között nem vezettek a várt szubsztitúció kismértékű lejátszódásához sem. Ezek képleteit a 83.ábrán tüntettem fel. A kiemelkedő stabilitás oka 39 és 67 esetében feltehetően a tetrazingyűrűhöz kapcsolódó fenil, és piridilcsoportok gyenge 71

73 távozócsoport jellege. A 150 dimetoxitetrazinról ismert, hogy készségesen résztvesz nukleofil szubsztitúcióban, így e vegyület nukleofil karbénekkel szembeni inaktivitására nem tudunk magyarázatot adni ábra Kinoidális tetrazinok szintézisére nem alkalmas tetrazinvegyületek. észösszefoglalás: A mechanizmus felderítésére irányuló vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a reakciósor karbéngenerálást követő első lépése a karbén nukleofil támadása a kiindulási tetrazinvegyület a 3-as vagy a 6-os helyzetű szénatomján. Ez időben az általunk vizsgált reakció első 20 percére tehető, hiszen a képződő pozitív töltésű tetrazin-intermedier jele, ekkor éri el intenzitásának maximumát. A második, karbonátion által kiváltott szubsztitúciós lépés során létrejövő köztitermék spontán szén-dioxid vesztését követően alakul ki a kinoidális termékszerkezet. Mechanizmus-javaslatunkat folyamatos MS-követéses vizsgálatokkal, illetve 18 -izotópjelölt kálim-karbonát használatával is bizonyítottuk. A kinoidális tetrazinok képződését a jó távozócsoporttal rendelkező tetrazinokból kiinduló reakciókban magas hozamokkal valósítottuk meg, míg az egyéb tetrazinszármazékok esetén általában csak csekély termelés érhető el. Ennek okát a kiindulási tetrazinvegyület szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensek eltérő távozócsoport jellegének, illetve egyéb reakcióutak előtérbe kerülésének (cikloaddíció, a kiindulási tetrazin olát-formájának keletkezése) tulajdonítjuk. 72

74 3.5. A KIIDÁLIS TETAZIK EAKTIVITÁSVIZSGÁLAT A kinoidális tetrazinok reaktivitásának vizsgálata során elsőként hagyományos szerveskémiai (morfolin, hidrazin, propilamin, nátriummetoxid) és fémorganikus reagensekkel (fenil lítium, Grignard-, és cinkorganikus reagensek) szembeni viselkedésüket vizsgáltuk. Próbálkozásaink során az 1,2,4,5-tetrazinokéhoz hasonló aktivitást, tehát nukleofil szubsztitúció, azofil addíció, esetleg cikloaddíció lejátszódását nyomokban sem tapasztaltuk. Erélyes körülmények (hosszú reakcióidő, melegítés, nagy reagensfelesleg) alkalmazásával néhány esetben ugyan kiváltottunk átalakulást, de csak bomlástermékek jelenlétét észleltük minden esetben. Ezek hatására felhagytunk a további próbálkozásokkal és kísérletet tettünk a fénnyel kiváltott átalakításaikra FTKÉMIAI ÁTALAKÍTÁSK TETAZISZÁMAZÉKK Az általunk előállított tetrazinvegyületek vizsgálatát (84.ábra) kétféle oldószerben: acetonitrilben, illetve nukleofil sajátságokkal rendelkező metanolban. A bemerülőcellás reaktorban (67. ábra) fényforrásként egy 125 W-os higanygőzlámpát használtunk, amit külső vízhűtés borít. Ennek fala Duran üvegből (néhány kísérlet esetében Pyrex üvegből) készült, és fényszűrő funkciót is ellát. Számottevő különbség nincs közöttük, mindkettő emelt szilikáttartalmú boroszilikát üveg. A Duran üvegnek nm tartományban elhanyagolható az abszorpciója, a Pyrex üvegnek pedig nm-es sávban van transzmissziója.) A kísérleteket vízmentes oldószerben végeztem, folyamatos inert gáz áramoltatás mellett. A kiindulási oldat minden esetben színes volt (acetonitrilben lila, metanolban bordó) és a besugárzást -folyamatos VK-s és LC-MS-es követés mellett- az oldatok elszíntelenedéséig végeztem. Acetonitrilben végzett kísérleteknél ez meglepően rövid időtartamot jelentett (koncentrációtól függően 3-10 perc), míg metilalkoholban hosszabb besugárzásra volt szükség (13-60 perc). A feltüntetett besugárzási idők minden esetben tartalmazzák a kb. egy perces bemelegedési időt is. 73

75 ' ' =': mezitil 166 =': 1-fenetil 167 :metil; ': butil 170 =': mezitil 179 =': 1-fenetil 180 :mezitil; ': benzil 181 :mezitil; ': 1-fenetil = benzil telített 191 telítetlen ábra A tíz fotolizált tetrazin képlete. 85. ábra A kísérletekhez használt fotoreaktor rajza. Az irodalmi bevezetőben ismertettem, hogy az 1,2,4,5-tetrazinok, fény és/vagy hő hatására egy nitrogén molekula kilépésének kíséretében bomlanak. A maradék nitrogén-nitrogén kötés felszakadásával a következő egyenletben feltüntetett, a heterociklus 2-es helyzetében nitril csoportot tartalmazó termékek keletkezését feltételezhetjük: hν 2 C C 86. ábra A kinoidális tetrazinok várt bomlásának egyenlete. 74

76 87. ábra Az acetonitrilben történő besugárzások során a kezdeti lila szín folyamatosan halványodik (kiindulás iállapot, besugárzás, végállapot). Az acetonitrilben elvégzett kísérletekben rövid ideig tartó UV besugárzás hatására rendkívül szelektív reakciókat tapasztaltunk, hiszen az LC-MS (és VK) eredmények alapján csak egy termék keletkezését észleltük, melynek tömege megegyezett a várt nitril-helyettesített kation tömegével (A-termék). A és ábrákon középen a kiindulási anyag kromatogramja, felül a termékelegyből adott időpillanatban vett minta kromatogramja, legalul pedig a totálionáram látható. A várt ellenion (C - ) MS segítségével alacsony tömege (M=42) miatt nem kimutatható. ' MeC, hν C 3 A ' Kiindulási anyag Besugárzási idő itril termék (A) = = 1-fenetil (167) 6 min 99.6% = = mezitil (166) 5 min >99.5% =metil =butil (170) 8 min >99.5% 13. Táblázat Imidazolidén helyettesített tetrazinvegyületek fotokémiai bomlása acetonitril oldószerben. 75

77 Mes Mes C M + =330 Mes Mes M + = ábra A 166-os vegyület fotokémiai bomlása acetonitril oldószerben. Me C Me M + =302 Me Me M + = ábra A 167-es vegyület fotokémiai bomlása acetonitril oldószerben. Az imidazolrészletet hordozó tetrazinok ( ) esetén a várakozásokkal ellentétben a nitril termék (A-termék) keletkezését kimutatni csak egy esetben tudtuk, de akkor is csak termékelegyben, és nem főkomponensként. Helyette egy szénmonoxid kilépéssel keletkező tetrazol vegyületet (B-termék), és a vele gyakran koeluálódó dihidro-imidazolon (D-termék) származékot sikerült azonosítanunk az LC-MS javasolt 76

78 moláris tömegei alapján. Mivel az imidazol-2-on vegyületek erőteljes szublimációs (és irritatív) készséggel rendelkeztek, valamint a tetrazolvegyülettel gyakran koeluálódtak, ezért izolálásuk nem volt egyszerű. A dihidroimidazol gyűrűvel szubsztituált tetrazolvegyületek közül ezidáig megfelelő tisztasággal csak a 181B vegyületet tudtuk izolálni 85%-os termeléssel. 179 MeC, hν C H C B A C D Kiindulási anyag Besugárzási idő Tetrazol és xo termékek (B és D) itril termék (A) Hidroxi szubsztituált termék (C) min 58% 33% 9% 14. Táblázat A 179-es vegyület fotokémiai bomlása acetonitril oldószerben ' MeC, hν B ' D ' Kiindulási anyag Besugárzási idő Tetrazol termék (B) xo termék (D) = = 1-fenetil (180) 6 min 58% 42% =mezitil = 1-fenetil (182) =mezitil = benzil (181) 6 min 67% 33% 4 min Együtt 100%! 15. Táblázat Dihidroimidazol részletet horduzó kinoidális tetrazinok ( ) fotokémiai bomlása acetonitril oldószerben. 77

79 Az imént bemutatott eredmények alapján a vizsgált kinoidális tetrazinok fotokémiai bomlását a következőképpen képzeljük el. Fény hatására első lépésként a szimmetriamegengedett [2+2]-es intramolekuláris cikloaddíció lejátszódását valószínűsítjük, melyet egy szénmonoxid molekula kilépése kísér. Az így keletkezett tetrazol vázas vegyület (B-termék) csak az imidazolgyűrűn telített származékoknál izolálható. A többi vegyületnél spontán módon továbbalakul egy kettes helyzetben nitrilcsoporttal rendelkező imidazolvázas szerves sóvá (A-termék), ahol az ellenion feltehetően a tetrazolgyűrűből kilépő azid anion. A telített vegyületek nitril formájának instabilitását példázza a dihidro-imidazolon (D-termék) melléktermék képződése is, mely feltehetően A vízaddíciójával, majd hidrogéncianid kilépéssel a stabilabb oxo formává alakul. A mechanizmusjavaslat alátámasztja, hogy az átalakulás egyes lépéseinek termékei a mezitil oldalcsoportot hordozó kinoidális tetrazinvegyület besugárzása során egyaránt detektálhatók. hν - C B C H 2 C - H 3 H C 3 - HC A C D 90. ábra Mechanizmus-javaslat kinoidális tetrazinok acetonitrilben történő fotokémiai bomlására. A fotokémiai vizsgálatokat inert körülmények között, vízmentesített oldószerben, nitrogén védőgáz használatával végeztük. Annak vizsgálatakor, hogy az oxovegyület (D-termék) kialakulásához szükséges víz mindezek ellenére honnan származhat, megismételtem egy kísérletet úgy, hogy a besugárzás előtt 3 térfogat% vizet adtam a reakcióelegyhez. Ennek hatására, ugyanolyan kiindulási koncentrációnál az oxo-termék (D-termék) aránya a 167 vegyület esetén az LC-MS eredmények alapján 78

80 ugyan nem jelentősen, de nőtt. (em szabad azonban elfelejteni, hogy az analitikai vizsgálatok fordított fázisú oszlopon történtek, mely során oldáshoz, illetve eluensként vizet is tartalmazó oldószerrendszert használnak.) A következőkben a kondenzált gyűrűs (benzil, ciklohexil) vegyületeket vizsgáltuk (189, 191) amelyek vegyes viselkedést mutattak. A mintákban a fotokémiai átalakítás után a tetrazol- (B-termék), a nitril csoporttal szobsztituált- (Atermék) és az oxotermékek (D-termék) jelenléte egyaránt kimutatható volt. Főtermékként a ciklusos karbamid vegyületet (D-termék) azonosítottuk. 189 illetve 191 MeC, hν B D A E C H Kiindulási anyag Besugárzási idő Tetrazol termék (B) xo termék (D) itril termék (A) Kondenzált imidazólium (E) min 26% 57% 14% 3% 16. Táblázat Kondenzált gyűrűs szubsztituenssel rendelkező 1,2,4,5-tetrazinok fotokémiai bomlása acetonitril oldószerben (ciklohexil gyűrűvel kondenzált esetben (191) oldhatósági okok miatt nem akarunk mennyiségi becslést, csak minőségi kijelentést tenni). Meglepő módon egy eddig nem jelentkező terméktípust (E) is azonosítottunk ezekben az esetekben, csakúgy, mint a triazolgyűrűs kiindulási heterociklus (192) példáján, ahol egyébként (A) nitril-szubsztituált termék jelenlétét nem észleltük Ez az új terméktípus szintén egy szerves só, melynek keletkezését a következő módon magyarázhatjuk. Ismert az a tény, hogy tetrazolszármazékok karbénként is viselkedhetnek, ezért elképzelhetőnek tartjuk, hogy a B-termék valamely külső hatásra disszociálódik egy tetrazol karbénre és egy triazol/ benzimidazol/ ciklohexilimidazol-ilidre, melyek csak inert körülmények között lehetnek jelen ilyen formában. Egyéb esetben protonelvonással stabilizálódnak, és így tudjuk detektálni őket. Esetünkben ez a 79

81 triazólium, illetve benzimidazólium kationra (E-termékek) igaz. Tetrazol karbén keletkezésére utaló jelet azonban sem pozitív, sem negatív módban nem láttunk. 192 MeC, hν B D E H Kiindulási anyag Besugárzási idő Tetrazol termék (B) xo termék (D) Triazólium termék (E) min 35% 40% 25% 17. Táblázat Triazol gyűrűs szubsztituenssel rendelkező 1,2,4,5-tetrazin (192) fotokémiai bomlása acetonitril oldószerben. H M + = 298 M + = 366 M + = 314 M + = ábra 192-es vegyület fotokémiai bomlása acetonitril oldószerben. A 181-es vegyületből néhány perces besugárzás hatására keletkező tetrazol (Btermék) fotokémiai stabilitását folytatólagos (kimerítő) fotolízissel vizsgáltuk acetonitril oldószerben. Duran szűrőt használva 7 órás besugárzás hatására sem történt jelentős változás. A boroszilikát üveget kvarcra (transzmissziós tartomány

82 nm) cserélve ugyan már nagyon lassú bomlást tapasztaltunk, de jól meghatározható bomlásterméket nem tudtunk azonosítani. A fényre feltűnően stabil tetrazoltermék maradt továbbra is a reakcióelegy főkomponense. Mint korábban említettem a fotokémiai vizsgálatokat nemcsak acetonitril oldószerben, hanem nukleofil jellegű metanolban is elvégeztük. A besugárzási idő erőteljes növekedése mellett, az öttagú gyűrűben telítetlen származékoknál (166,167,170) termékként a kettes helyzetben metoxi csoporttal szubsztituált imidazolonitril vegyületeket (F-termék) azonosítottuk igen szelektív reakciókban. ' MeH, hν ' Me C F Kiindulási anyag Besugárzási idő F termék = = 1-fenetil (167) 40 min 99.9% = = mezitil (166) 23 min 99.7% =metil =butil (170) 60 min >99.3% 18. Táblázat Telítetlen vegyületek fotokémiai bomlása metanol oldószerben. Me Bu Me C M=195 Me Bu M= ábra 170-es vegyület fotokémiai bomlása metanol oldószerben. 81

83 ' = 1-feniletil 167 MeH, hν -C - 2 H ' Me C 3 167F 93. ábra A 167-es vegyület fotobomlása metanolban A 167-es F-termék 1 H-M spektrumában az izolálás után egy 12 ppm-nél lévő egyes integrálú szingulett csúcsot találtunk, mely a HSQC mérés szerint nem szénatomhoz kapcsolódó protont jelent. Ezek szerint csak nitrogénatomhoz kapcsolódhat, de ez egyben azt is jelenti, hogy szerves sót kaptunk, melynek kationja egy imidazólium ion, anionja pedig izocianát vagy azid. Éppen ezért a szerkezetmeghatározás során döntő jelentőséget kellett tulajdonítanunk az I vizsgálatnak. A H- molekularészlet létét alátámasztja a 3400 cm -1 környékén lévő, közepesen erős intenzitású széles sáv. A nitrilek jele általában a cm -1 -es hullámhossztartományban található, abszorpciója közepes intenzitású. Abban az esetben, ha α-pozícióban elektronvonzó szubsztituenst tartalmaz, a ν(c) sáv igen gyenge lesz, gyakran nem aszignálható. Ez az eshetőség áll fenn a mi molekulánk kapcsán is. Az ellenion kérdésének eldöntésére szintén kiváló lehetőséget biztosít az infravörös spektroszkópia. Az izocianátok aszimmetrikus rezgéséből származó igen erős jel 2275 és 2250 cm -1 között egyáltalán nem látható. Az azidokra cm -1 között jellemző, szintén igen erős abszorpciójú jel viszont 2148 cm -1 nél tehát egyértelmű bizonyítékot jelent. 82

84 Me H ' C 3 167F ν (C) ν (azid) ν (H) 94. ábra A 167F termék I- spektruma (KBr-pasztilla, Vertex 70) Dihidroimidazol-származékoknál ebben az oldószerben is legalább két komponensű termékelegyet kaptunk. em találtunk tetrazol (B) vegyületet, de azonosítottuk az oxo származékokat (D), a metoxi csoporttal szubsztituált nitrilvegyületet (F), és a belőle HC kilépéssel keletkező szerves sót (G), mely több esetben a főterméknek bizonyult. ' MeH, hν Me ' C ' ' Me F D G Kiindulási anyag Besugárzási idő F termék D termék G termék = = 1-fenetil (180) 18 min 7% 40% 53% = = mezitil (179) 16 min 68% 32% - =mezitil = 1-fenetil (182) =mezitil = benzil (181) 13 min - 44% 56% 20 min 6% 28% 66% 19. Táblázat Telített kinoidális tetrazinszármazékok fotokémiai bomlása metanolban. 83

85 Kondenzált gyűrűs vegyületeknél csak a 189 vegyülettel tudtuk elvégezni a kísérletet, mert a másik esetben (191) oldhatósági problémák léptek fel. Itt és a triazolvegyületnél (192) is csak az oxo termék (D) és a nukleofillel addícionálódott nitril termék (F) együttesen, de szelektív reakciókban keletkezett. Meglepődve tapasztaltuk azonban, hogy a 192-es vegyületnél az F-termék, a 189-es esetén pedig a D-termék az elegy főkomponense. MeH, hν Me C 192 Kiindulási vegyület Besugárzási idő F termék D termék min 99.3% 0.7% 20. Táblázat A 192-es vegyület fotokémiai bomlása metanol oldószerben. MeH, hν Me C 189 F D Kiindulási vegyület Besugárzási idő F termék D termék min 11% 89% 21. Táblázat A 189-es vegyület fotokémiai bomlása metanol oldószerben. Az előbbiekben ismertetett eredmények alapján úgy gondoljuk, hogy a kinoidális tetrazinvegyületek fotokémiai bomlása a 94.ábrán feltüntetett módon történik. A [2+2]-es intramolekluláris cikloaddíció szénmonoxid molekula kilépésével jár, melynek eredménye a hattagú heterociklus öttagúvá szűkülése. A képződő tetrazol (B) termék imidazolgyűrűvel szubsztituált kiindulási tetrazinoknál, illetve kondenzált gyűrűs, valamint triazolvázas esetekben volt csak stabil az acetonitrilben történő 84

86 besugárzáskor. Egyéb esetekben szerves azid sóra (A) bomlott, mely nukleofilek (víz, illetve metanol) addíciójával 2-es helyzetben diszubsztituált (dihidro)imidazólium sóvá (C,F) alakult. Ebből hidrogéncianid kilépéssel levezethető a D-és a G termék is. hν - C B C H 2 H H C 3 C - HC D C 3 A MeH H Me C - HC Me 3 3 F G 95. ábra A kinoidális tetrazinok fotokémiai bomlásának mechanizmus-javaslata. A híg oldatban megfigyelhető nagyfokú fényérzékenység már a szintézis, illetve a tisztítási folyamat során is jelentkezhet. A szintézisről szóló fejezetben megjegyeztem, hogy néhány esetben nem kinoidális tetrazint sikerült előállítanunk (96.ábra), hanem az abból levezethető, megfelelő oxovegyületet (dihidroimidazol-2-on (197), illetve tetrahidro-pirimidin-2-on (198)) izoláltuk, vagy mutattuk ki. Elképzelhetőnek tartjuk, hogy a keletkező tetrazinvegyület a reakcióelegyben vagy a feldolgozás során fény hatására bomlott, és az így keletkező másodlagos terméket azonosítottuk. i Pr Pr i Pr i i Pr Pr i Fe Pr i BF 4 193a-b 96. ábra

87 Ezen feltevés alapján érdemes újra megvizsgálnunk, a 193a-b karbénprekurzorokkal (96.ábra) végzett szintéziseket. Ezekben a reakciókban a kiindulási 3,6-bisz-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) átalakulását tapasztaltuk, de kinoidális termék keletkezésére utaló jelet nem láttuk. Az izolált vegyület 1 H-Mspektruma megegyezett a kiindulási karbénprekurzor vegyületével. A korábbiakban ezt a tényt azzal magyaráztuk, hogy túl nagy oldalcsoportjai (2,6-diizopropil-fenil) miatt nem alakulhatott ki a kinoidális tetrazinvegyület. A fotokémiai vizsgálatok eredményeinek tükrében talán egy újabb lehetőséggel is számolhatunk, mégpedig azzal, hogy a kialakuló új tetrazinvegyület fény hatására bomlik, a keletkező karbén pedig protonált formában, a kiindulási karbénprekurzor sóként detektálható. A kinoidális tetrazinok fényérzékenysége nemcsak oldatfázisban, hanem szilárd formában is megnyilvánult. Két vegyület (192, 189) esetén is tapasztaltuk, hogy közvetlen napsütés hatására az üveg falát vékony rétegben beborító lila színű szilárd anyag néhány hét után kifehéredett. A fehér anyagot tömegspektrométer segítségével vizsgáltunk, és a főtermék tömegértéke mindkét esetben az oxo-terméknek (D) felelt meg. észösszefoglalás: Az általunk előállított kinoidális tetrazinvegyületek reaktivitásának vizsgálata során fémorganikus- és szerveskémiai reagensekkel szemben mutatott passzivitása, illetve bomlása miatt a hangsúlyt fotokémiai átalakításaikra helyeztük. Tíz vegyület fotokémiai bomlását vizsgáltuk meg egy 125W-os higanygőzlámpával történő besugárzás hatására, kétféle oldószerben. A reakciót VK-san és HPLC-MS-sel követtük. A kapott eredmények alapján megállapítottuk, hogy ezek az új típusú tetrazinok nem a várt módon bomlanak, hanem egy intramolekuláris [2+2]-es cikloaddíciót követően egy szénmonoxid molekula eliminálódik belőlük. Ennek eredménye a gyűrűszűküléssel kialakuló tetrazolvegyület, mely a kiindulási vegyület telítettségének mértékétől (imidazol, dihidroimidazol), illetve az alkalmazott oldószertől függően esetenként izolálható volt. A belőle bomlással létrejövő nitril-helyettesített só nukleofilekre érzékenynek bizonyult, hatásukra továbbalakult a megfelelő oxo-, illetve metoxi-szubsztituált (dihidro)imidazolvegyületté. Kondenzált gyűrűs, vagy triazol vázas rendszerekből kiindulva vegyes viselkedést tapasztaltunk. 86

88 4. ÖSSZEFGLALÁS A tetrazinvegyületek jellemző és gyakran alkalmazott reakciói a nukleofil szubsztitúciós reakciók. Alkalmazásukkal lehetőség nyílik arra, hogy a többlépéses, általában alacsony összkitermeléssel járó gyűrűfelépítési reakciók kikerülésével, egy jó távozócsoportokat tartalmazó tetrazinvegyület utólagos módosításával állítsuk elő a megfelelő, szimmetrikusan vagy szelektíven szubsztituált tetrazinvegyületeket. Doktori munkám célja az volt, hogy eljárást dolgozzak ki 1,2,4,5-tetrazinok nukleofil szubsztitúciós úton történő előállítására heteroatomos- és szén-nukleofilek felhasználásával. Az ehhez választott kiindulási vegyületek a hatékonyan előállítható 3,6-bisz(3,5 -dimetil-pirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) és ennek 4 -helyzetben brómozott származéka (143) voltak. Br Br A DLGZAT EEDMÉYEIEK ÖSSZEFGLALÁSA I. Szén-heteroatom kötés kiépítése tetrazinvegyületeken A 17 vegyületre -nukleofilekkel az irodalomban részben már leírt átalakítások nyomán, ammónia, hidrazin és morfolin nukleofilekkel sikeresen állítottuk elő a 143-as vegyület szelektíven szubsztituált származékait. Kétszeres szubsztitúciót erélyesebb körülmények alkalmazásával értünk el. xigén nukleofilek alkalmazása esetén általában nem tudtuk a reakciót az egyszeres szubsztitúció lejátszódása után megállítani. Bár hidroxid anionnal kiváló termeléssel értük el az egyszeres lecserélődést, de a metoxicsoport beépítésekor már termékelegyet kaptunk. 3,6-Diklór-1,2,4,5-tetrazinból (151) kiindulva szintén vizsgáltuk a szelektíven és szimmetrikusan szubsztituált termékek előállítását célzó eljárásokat. 87

89 II. Szén-szén kötés kiépítése tetrazinvegyületeken Vizsgálataink legnagyobb része szén-szén kötés kiépítését célozta a kiválasztott tetrazinvegyületeken. Hagyományos szerveskémiai szénnukleofilek (malonsavdietilészter és ennek 2-metil-származéka) alkalmazásakor a molekulában lévő, bázisra érzékenyen hidrogének jelenléte miatt csak igen korlátozottan lehetett az egyszeres szubsztitúciót kiváltani. Stabil termék csak abban az esetben képződött, amikor a tetrazingyűrű egyik szubsztituensén sem volt labilis hidrogénatom. A reakció kiterjesztésének céljából nukleofil heterociklusos karbénekkel (HC) is megkíséreltük a szén-szén kötés kialakítását. A reagensként használt karbénvegyületeket prekurzor sóikból (II), bázis segítségével állítottuk elő, majd a megfelelő (dihidro)imidazol, triazol és kondenzált gyűrűs szabad karbének oldatához adtuk a 17-es tetrazinvegyületet. Azokban az esetekben, ahol bázisként karbonát tartalmú szervetlen sót használtunk igen kedvező hozamokkal izoláltuk a lila színű termékeket (III) a reakció feldolgozását követően. LG LG + X K 2 C 3 I. II. III. Megállapítottuk, hogy a karbének stabilitása nagyban befolyásolja a termék képződésének hatékonyságát. A kisebb stabilitású karbént eredményező kondenzált gyűrűs rendszereknél, illetve túl kicsi vagy túl nagy térigényű szubsztituensekkel rendelkező HC-prekurzoroknál alacsonyabb termelést kaptunk. Ezen oldószercserével (acetonitril, tetrahidrofurán) néha tudtunk javítani. A tapasztalatok szerint a karbénprekurzor ellenionja nincs befolyással a termék képződésére. III. Kinoidális tetrazinok szerkezetmeghatározása Az így előállított új típusú tetrazinvegyületek (III) szerkezetét nagyműszeres módszerek segítségével vizsgáltuk. Összetételük és szerkezetük meghatározása után még a két legvalószínűbb határszerkezet, egy ikerionos és egy kinoidális struktúra dominanciáját is el tudtuk dönteni. 88

90 Ehhez a legtöbb segítséget a röntgendiffrakciós és az UV-VIS vizsgálatok adták. A csak aromás szerkezettel jellemezhető tetrazinvegyületek kötéshosszadataival történő összehasonlítás alapján megállapítottuk, hogy a kinoidális struktúra létjogosultsága a nagyobb. Ennek alátámasztására további bizonyítékot jelentettek a negatív szolvatokrómia vizsgálatok. Az előállított vegyületek szerkezetének egyedülállóságát a gyűrűket összekötő szén-szén kettőskötés megnyúlása, a különleges csavart téralkat és az ezek miatt kialakult csökkent mértékű p-p átfedés adja. Hasonló jelenség az irodalomban igen ritka. IV. Kinoidális tetrazinokhoz vezető reakció kiterjeszthetőségének és mechanizmusának vizsgálata A reakció mechanizmusára irányuló vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a termék keletkezése szempontjából elengedhetetlen a feltehetően kettős szerepet betöltő karbonát tartalmú bázis alkalmazása. Ez egyrészt a karbén keletkezéséhez szükséges mint deprotonáló ágens, másrészt a molekula 6-os helyzetébe beépülő oxigénatom forrása. A karbonátion ellenionja a reakció során nem bizonyult befolyásoló tényezőnek. LG - C 2 LG I. LG IV. III. V. 89

91 Mechanizmusjavaslatunk szerint, elsőként a karbén nukleofil támadását követő szubsztitúciós lépés történik meg. Az így kialakult intermedier (IV) jelenlétét több esetben kimutattuk tömegspektruma alapján. Ezután a karbonátion beépülésével valósul meg a szén-oxigén kötés kialakulása, és a képződött, feltehetően nem túl stabil intermedierből (V) spontán dekarboxileződésével kapjuk meg célvegyületünket (III). A mechanizmusról alkotott elképzelésünket folyamatos MS-követéssel, pontostömeg meghatározással illetve 18 -izotóppal dúsított kálium-karbonáttal végzett tesztreakcióval bizonyítottuk. A továbbiakban a kiindulási tetrazinokhoz vezető reakció kiterjeszthetőségét vizsgáltuk. Tíz különböző kiindulási tetrazinvegyület tesztelése során megállapítottuk, hogy a molekulának legalább egy jó távozócsoportot kell tartalmaznia ahhoz, hogy jó kitermelésértékeket érjünk el az izolálások során. Legkedvezőbb szubsztituensnek a 3,5- dimetil-pirazol-1-il és ennek 4-es helyzetben brómozott származéka bizonyult, de szép hozamokat értünk el klór- és morfolin-szubsztituensekkel rendelkező tetrazinvegyületekkel is. A fenil-, piridil- és amino-helyettesítőkkel rendelkező tetrazinok esetében, a helyettesítők gyenge távozócsoport jellege miatt, rendkívül alacsony kitermeléseket, vagy teljes inaktivitást észleltünk. V. Kinoidális tetrazinok reaktivitásának vizsgálata Szintézisük és szerkezetük alapos feltérképezése után vizsgáltuk a kinoidális tetrazinok reaktivitását. Kísérleteink során a kinoidális tetrazinok (III) meglepő stabilitásról tettek tanúbizonyságot, hiszen hagyományos szerves nukleofilekkel, illetve fémorganikus reagensekkel csak erélyes körülmények között reagáltak, de akkor egyben el is bomlottak. Mivel korábban több tetrazinvegyület fotokémiai átalakításáról beszámoltak, ezért mi is alávetettük új típusú tetrazinvegyületeinket (III) UV sugárzásnak. Kétféle oldószer alkalmazásával, és folyamatos LC-MS, valamint VK-s követéssel végeztük el a besugárzásokat egy 125W-ot közepes nyomású higanygőzlámpa fényforrással. Acetonitril oldószerben néhány perc alatt végbementek az átalakulások, metanolban azonban hosszabb besugárzásra volt szükség. A kapott eredmények alapján megállapítottuk, hogy a kapott termékek többnyire szelektív átalakításokban keletkeznek, melyekben a nukleofil jellegű oldószer reagensként is szerepelhet. A kimutatott az 5-helyzetben helyettesített tetrazolok (VI), valamint nitil- 90

92 (VII, VIII, X), oxo- (IX) és metoxi-szubsztituált (XI) heterociklusok képződésének mechanizmusára a következő javaslatot tettük: a fény hatására szimmetriamegengedett [2+2]-es intramolekluláris cikloaddícióban, szénmonoxid molekula kilépésével, a hattagú heterociklus öttagúvá szűkül. A képződő tetrazol (VI) imidazolgyűrűvel szubsztituált kiindulási tetrazinoknál, illetve kondenzált gyűrűs, valamint triazolvázas esetekben volt csak stabil, acetonitrilben történő besugárzáskor. Egyéb esetekben szerves azidsóvá (VII) bomlott, mely nukleofilek (víz, illetve metanol) addíciójával 2- es helyzetben diszubsztituált (dihidro)imidazólium sóvá (VIII, X) alakult. Ezekből hidrogén-cianid kilépéssel keletkeznek a további azonosított szerkezetek (IX. és XI). A mechanizmusjavaslat alátámasztása egyes kulcsfontosságú termékek izolálásával történt meg. III. hν - C VI. C 3 VII. H 2 A út MeH B út H H C 3 VIII. H Me C - HC - HC IX. Me 3 3 X. XI. 91

93 5. KÍSÉLETI ÉSZ ÁLTALÁS ISMETETŐ A felhasznált oldószerek a kereskedelmi forgalomból elérhetők, de néhány esetben további tisztítást is végeztem: az acetonitrilt CaH 2, a tetrahidrofuránt kálium hozzáadásával szárítottam és felhasználás előtt frissen desztilláltam argon atmoszférában. A reagensek szintén beszerezhetők, további tisztítás nélkül használtam fel őket. A reakciók jelentős részét szárított argon atmoszférában végeztem el, Schlenktechnikát alkalmazva. A reakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan (VK) követtem (normál fázisú szilikalapok, néhány esetben alumina hordozó). A vizualizálás UV-fény segítségével (254 nm), illetve széleskörben alkalmazott előhívóreagensek (KMn 4 - oldat, ninhidrines reagens, tolidin-oldat, jód) történt. Az oszlopkromatográfiás tisztításokat Merck Szilikagélen ( mm-es átlagos szemcseméret) vagy semleges Aluminán végeztem. Az M spektrumok Bruker AC 250 MHz vagy DX 200 MHz spektrométeren készültek standard Bruker szekvenciák alkalmazásával. A kémiai eltolódás értékeket (δ) a 1 H és 13 C spektrumokon ppm-ben tüntettem fel, viszonyítási alapul a megfelelő deuterált oldószer szolgált. Az MS mérések PE Sciex API-2000 spektrométeren, a pontostömeg meghatározások Q-Star Pulsar (Applied Biosystems) quadrupole-time-of-flight spektrométer (ESI+, capillary 6000V, declustering potential: 20V) történtek. Az I spektrumok Brucker IFS-55 spektrofotométeren KBr pasztillában, illetve oldatban készültek. Az UV-VIS spektrumokat Varian CAY 3E spektrofotométeren mértem a később feltüntetett oldószerekben. A röntgenkrisztallográfiás szerkezetmeghatározás Bruker onius MACH3 diffraktométeren történt. Az olvadáspontokat Büchi 501 apparátuson mértem, a feltüntetett értékek nem korrigáltak ,2,4,5-TETAZIVEGYÜLETEK SZITÉZISE (EPDUKCIÓS KÍSÉLETEK) H H 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1-il)-1,4-dihidro-1,2,4,5-tetrazin: g (0.8 mol) guanidin-hidrokloridot és 140 ml (2.9 mol) hidrazin-hidrátot 400 ml dioxánban 92

94 refluxoltattam, majd a lilás színű anyagot szűrtem (triaminoguanidin), dioxánnal mostam, majd levegőn szárítottam. (Ennek hatására kifehéredett.) g (0.42 mol) triaminoguanidint 304 ml desztillált vízben feloldottam, majd 64 ml (0.62 mol) 2,4- pentándiont adtam hozzá és egy éjszakán át 70 C-on kevertettem. A kiváló sárga szilárd anyagot szűrtem, majd etanolból kristályosítottam át. 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1-il)-1,2,4,5-tetrazin (17) 88 : A dihidro származék oxidációjával készíthető el, úgy, hogy 10,000 g-ot (36 mmol) feloldunk 200 ml diklórmetánban, majd frissen fejlesztett nitrogéndioxidot (kálium-nitrát vizes oldatába tömény sósavat adagolunk) buborékoltatunk át rajta. A kiváló vörös kristályok toluolból kristályosíthatók át (8.068g, 83%). Br Br 3,6-bisz(4 -bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (143) 89 : 34 mmol (6.000 g) -bróm-szukcinimid acetonitriles (V= 30mL) oldatához kis részletekben adtam 17 mmol (4.700 g) 3,6-bisz(3,5 -dimetilpirazolil-1 -il)-1,2,4,5-tetrazint. A reakció gyors lefutású (kb. 2 perc), a terméket kiválása után szűrtem, dietil-éterrel mostam, majd vákuumban szárítottam. Kitermelés: 90% (m= 6.710g). K Kálium-6-(3',5'-dimetilpirazol-1-il)-1,2,4,5-tetrazin-3-olát (221) 90 : g (3.7 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1-il)-1,2,4,5-tetrazint (17) feloldottam 20 ml diklórmetánban és hozzáadtam 228 mg (4.07 mmol) kálium-hidroxidot. Két órás szobahőfokon történő kevertetést követően a kiváló lila kristályokat (647 mg, 76 %) szűrtem, dietil-éterrel mostam, majd vákuumban szárítottam. 93

95 Cl Cl 3,6-diklór-1,2,4,5-tetrazin (151): 2.0 g (14 mmol) 3,6-dihidrazino-1,2,4,5-tetrazint (mely 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,4-dihidro-1,2,4,5-tetrazinból acetonitrilben, hidrazinhidráttal állítható elő) szuszpendáltattunk 35mL acetonitrilben, majd szobahőmérsékleten klórgázt buborékoltattunk át rajta 25 percen keresztül. A nitrogén gáz fejlődésének megszűnése után a homogén oldatot Celitrétegen átszűrtük és óvatosan bepároltuk. A narancssárga kristályok szublimációval tisztíthatók. A termék (1.85g, 85%) spektrális viselkedése az irodalmi adatoknak megfelelt. 3-morfolino-6-(3,5 -dimetil-pirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin ((37): 2.16 g (8.0 mmol) 3,6-bisz (3,5 -dimetilpirazolil-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17)-t feloldottunk 40 ml toluolban és hozzáadtunk 1.60 g (8.0 mmol) morfolint. A reakciót VK-val követtük. A reakcióelegy bepárlását követően n-hexánból kristályosítottuk át a terméket. A termék vörös kristályos anyag (termelés: 77%) ,2,4,5-TETAZIVEGYÜLETEK SZITÉZISE (ÚJ ELJÁÁSK) Br 3-(4 -bróm-3,5 -dimetilpirazol-1-il)-6-morfolino-1,2,4,5-tetrazin (144): 1 mmol (0.429 g) 3,6-bisz (4 -bróm- 3,5 -dimetilpirazolil-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (143) toluolos oldatához (V= 6mL) kevertetés mellett adtam 2 ekvivalens, azaz 2 mmol (V= 0.17mL) morfolint. 110 C-on forraltam (VK-s követéssel), majd a reakció lefutása után csökkentett nyomáson bepároltam, majd termékként narancssárgás kristályokat kaptam, melyeket vákuumban szárítottam. Kitermelés: 83% (m= 0.282g). 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ): (m, 4H); (m, 4H), 2.51 (s, 3H); 2.28 (s, 3H). 1 H M (250 MHz, DMS-d 6 ): 160.3; 156.0; 148.7; 139.3; 97.3; 65.5; 43.6; 12.2; op.: C. 94

96 3,6-dimorfolino-1,2,4,5-tetrazin (145): 1 mmol (0.428 g) 3,6-bisz (4 -bróm- 3,5 -dimetilpirazolil-1 -il)-1,2,4,5-tetrazint forraltam 20 ekvivalens morfolinban (20 mmol, 3.44 ml). A reakció lefutása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltam. A kapott vörös kristályokat vákuumban szárítottam. Kitermelés: 97% (0.245 mg). 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ) 3.7 (m,4h); 3.35 (m, 4H). Br H 2 H 3-hidrazino-6-(4 -bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (146): 1,000 g (2,3 mmol) 3,6-bisz(4 -bróm- 3,5 -dipirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (143) acetonitriles oldatához (V= 20 ml) hozzáadtam 3 ekvivalens, azaz 0,23 ml (n= 7,02 mmol) hidrazint. Szobahőfokon kevertettem. A reakció gyors lefutású, színváltozással jár (sötétedik). A reakció végén (VK-s követés) a kivált terméket szűrtem, dietiléterrel mostam, majd vákuumban szárítottam. Kitermelés: 67 % (m= 0,440g). 1 HM (250 MHz, DMS): 8.15 (s, 1H); 4.50 (br s, 2H); 2.00 (s 3H); 2.15 (s 3H); 13 C M (62.5 MHz, DMS): 163.3, 162.9, 156.7, 148.4, 139.1, 12.1, I (KBr, cm - 1 ): 3304, 3165, 3025, 2954, 1633, 1569, 1490, 1455, 1429, 1388, 1369, 1063, 1011, 955. Elemanalízis: C 7 H 9 8 Br számolt C:29.49; H:3.18; :39.30 mért C:28.91; H:3.39; : op.: C Br H 2 3-amino-6-(4 -bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (147): 1 mmol (0,428 g) 3,6-bisz(4 -bróm- 3,5 -dipirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazint (143) feloldottam 10 ml toluolban. Miközben szobahőfokon kevertettem, 30 percen keresztül ammóniagázt buborékoltattam át az oldaton palackból. A kiváló kristályok színe narancssárga. Szűrés és dietiléteres mosás után vákuumban szárítottam. Kitermelés: 72 % (m= 0,199g). 1 H M (250 MHz, DMS): 3.30 (s, 2H); 2.39 (s,3h); 2.23 (s, 3H); 13 C M (62.5 MHz, DMS): ; ; ; ; 97.37; 12.39; 11.92; FAB-MS: m/z (%): 272 [33%, (M+H) + ]; 271 [15%]; 270 [34%]; 242 [10%]; 137 [68%]; 120 [15%]; 95

97 107 [25%]; 89 [20%]; 77 [65%]; HMS (ESI-MS) C 7 H 8 Br 7 : 79 Br- elméleti [M+H] + =270,0103 g/mol; mért 270,0115 g/mol (eltérés: 5ppm). 81 Br- elméleti =272,0082 g/mol; mért = 272,0088 g/mol (eltérés: 2 ppm). Br K Kálium-6-(4 -bróm-3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin-3-olát (148): g (2.34 mmol) 3,6-bisz(4 -bróm-3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazint (143) feloldottam 21 ml diklórmetánban és hozzáadtam 228 mg (2.6 mmol) káliumhidroxidot. Két órás szobahőfokon történő kevertetést követően a kiváló lila kristályokat (585 mg, 81 %) szűrtem, dietil-éterrel mostam, majd vákuumban szárítottam. 1 H M (250 MHz, DMS-d 6 ) 2.29 (s, 3H); 2.17 (s, 1H); 2.16 (s, 3H). 13 C M (62.9 MHz, DMS-d 6 ) 152.4; 150.7; 146.5; 138.3; 95.1; 12.0; I (KBr, cm -1 ) 3455, 3307, 2966, 2926, 1694, 1592, 1494, 1448, 1417, 1391, 1367, 1270, 1067, 972. Elemanalízis: C 7 H 6 6 BrK számolt: C: 27.19; H: 1.96; : 27.18, mért: C: 27.02; H: 2.13; : mp: C. 3-metoxi-6-(3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (149): 1 mmol (0.217 g) 3,6- bisz(3,5 -dipirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazint (17) feloldottam 4 ml piridinben 50 C-60 Con majd kevertetés mellett lassan hozzácsepegtettem 2 ml piridinnel elegyített 0,3 ml metanolt (5 ekvivalens). Miután elfogyott a kiindulási anyag (VK-s követés, kb. 4 óra) a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltam és a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Kitermelés: 80 % (m= 0,165g, rózsaszín kristályok). 1 H M (250MHz, DMS): (3H, s), (3H, s), (3H, s), (1H, s). 13 C M (62.5 MHz, DMS): , , , (híg oldat). MS (70 ev; EI); m/z (%): 207 [20 %, M + ], 206 (90%), 121 (100%), 106 (85%), 80 (90 %), 53 (90%); 96

98 Cl Me Me 3-klór-6-metoxi-1,2,4,5-tetrazin és 3,6-dimetoxi-1,2,4,5-tetrazin (152 és 150): g (2 mmol) 3,6-diklór-1,2,4,5-tetrazint (151) feloldottam 4 ml acetonitrilben és szobahőmérsékleten kevertetés mellett két részletben hozzáadtam 0,227 g (n= 4.1 mmol) nátrium-metoxid 4 ml metanolos oldatát. 3 óra elteltével a reakcióelegyet bepároltam és a terméket oszlopkromatográfiásan (hexán-etilacetát 10:1) tisztítottam. 3-klór-6-metoxi-1,2,4,5-tetrazin (152): kitermelés: 8%. Szublimál, ezért jelentős veszteség bepárláskor! (m= 0,022 g, narancssárga kristályok). 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ): 4.33 (s, 3H); 13 C M (62.5 MHz, CDCl 3 ): (híg oldat); 13 C M (62.5 MHz, CDCl 3 ): 57.38, , MS (70 ev, EI); m/z (%): 149 [10%, M + ]; 148 [30%]; 146 [60%]; 83 [30%]; 76 [50%]; 62 [40%]; 57 [100%]; 56 [45%]; 48 [40%]; 35 [30%]. 3,6-dimetoxi-tetrazin (150): kitermelés: 39 % (m= 0,110 g, rózsaszín kristályok). 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ): 4.25 (s, 6H); 13 C M (62.5 MHz, CDCl 3 ): (híg oldat) MS (70 ev); m/z (%): 143 [20%, M + ]; 142 [90%]; 114 [30%]; 58 [100%]; 56 [70%]; 42 [40%]; 30 [35%]. op:62-63 C. Cl 3-klór-6-metoxi-1,2,4,5-tetrazin (152): 3,3 mmol (m= 0,500g) 3,6-diklór-1,2,4,5- tetrazint (151) feloldottam 9 ml acetonitrilben, majd szobahőfokon kevertettem. 1 ekvivalens (0,190 g) ach 3 metanolos oldatát (3 ml) csepegtettem hozzá, így az eredetileg sárgás oldat fekete színű lett. A reakciót VK-san követtem, majd miután a kiindulási anyag elfogyott, alacsony nyomáson bepároltam. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam (hexán-etilacetát 10:1). Az anyag szublimációra hajlamos! Kitermelés: 52% (m= 0,250 g, narancssárgás kristályok). 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ): 4.33 (s, 3H); 13 C M (62.5 MHz, CDCl 3 ): 57.38, , ; MS (70 ev); m/z (%): 149 [10%, M + ]; 148 [30%]; 146 [60%]; 83 [30%]; 76 [50%]; 62 [40%]; 57 [100%]; 56 [45%]; 48 [40%]; 35 [30%]. 97

99 Br 2-[6 -(4 -bróm-3,5 -dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin-3 -il]-2-metil-malonsav dietilészter (155): 1 mmol (0,174 g) 2-metil-malonsav-dietilészter dimetil-formamidos (V= 6 ml) oldatához bázisként ah-et (55-60%) adtam (1 mmol, 0,044 g), rövid ideig szobahőfokon kevertettem, majd ehhez adagoltam 1 mmol (0,428 g) 3,6-bisz(4 -bróm- 3,5 -dipirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazint (143). A reakció lejátszódása után az elegyet vízre öntöttem (V= 25mL), 10%-os sósavval kezeltem, 3*15mL diklórmetánnal extraháltam, magnéziumszulfát segítségével szárítottal, végül bepároltam. Termékként piros olajat kaptam. Kitermelés: 47 % (m= 0,202 g). 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ): 5.48 (s, 3H); 4.44 (qr, 4H); 2.10 (t, 6H) HC PEKUZK SZITÉZISE (EPDUKCIÓS KÍSÉLETEK) BF 4 1,3-dimezitil-imidazólium tetrafluoroborát (157) 91 : g (50 mmol) paraformaldehidet 15 ml toluollal szuszpendáltattam, majd szobahőfokon hozzácsepegtettem ml (100 mmol) 2,4,6-trimetil-anilin 15 ml toluollal alkotott oldatát. A barnás oldatot 1 órán keresztül 100 C-os olajfürdőn kevertettem, ekkor már homogén lett az oldat. 40 C-ra hűtöttem, majd hozzáadtam 6.22 ml HBF 4 50%-os vizes oldatát, g glioxált és 3.00 ml desztillált vizet. A kétfázisú, sötét színű reakcióelegyet 2 órán át 100 C-on kevertettem, majd 17 órán át szobahőfokon. Kicsit berotáltam, majd dekantáltam és a maradékot üvegszűrőn szűrtem, mostam dietiléterrel. A szilárd anyagot toluol-butanol elegyből történő átkristályosítással tisztítottam kétszer, majd vákuumban szárítottam g törtfehér színű szilárd anyagot izoláltam 73%-os kitermeléssel. I 1,3-dimetil-imidazólium jodid (159) 92 : Egy előzőleg szárítószekrényben szárított háromnyakú lombikra golyós hűtőt, csepegtetőtölcsért és hőmérőt szereltem, argonnal 98

100 átöblítettem, majd elkészítettem benne ml (0.2 mol) 1-metil-imidazol oldatát 40 ml diklórmetánban. Jeges hűtést raktam köré és amikor 5 C-ra beállt a hőmérséklet 30 perc alatt hozzácsepegtettem ml (0.2 mol) metiljodid diklórmetános (15 ml) oldatát. Fél órát kevertettem szobahőfokon, majd csökkentett nyomáson bepároltam. A kapott olajhoz kevés dietil étert adtam, melynek hatására fehér kristályok váltak ki. Ezeket szűrtem és vákuumban szárítottam. ( g, 87 %-os kitermelés) Br 1-etil-3-metil-imidazólium bromid (160) 93 : Argon atmoszféra alatt dolgozva ml (0.2 mol) 1-metil-imidazolhoz hozzácsepegtettem ml (0.21 mol) etilbromidot, majd két napig forraltam. Már 1 h után látszott a várt sárgás elszíneződés. A reakcióelegyhez (viszkózus sárga folyadék) etilacetátot adtam, majd hideg hexánra öntöttem, melynek hatására fehér kristályok váltak ki. Ezeket szűrtem és vákuumban szárítottam g (99%-os kitermelés) fehér kristályos terméket izoláltam. BF 4 1-etil-3-metil-imidazólium tetrafluoroborát (161): g (98.8 mmol) 1-etil-3- metil-imidazólium bromidot és g (198.1 mmol) ammónium tetrafluoroborátot 125 ml acetonitrilben kevertettem 40 órán keresztül szobahőmérsékleten. A kiváló fehér ammóniumbromid csapadékot szűréssel eltávolítottam, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltam. A szerves sót ezután diklórmetánban feloldottam és egy vékony szilikagél oszlopon átszívattam (eluens: diklórmetán). A bepárlás után kapott folyadékot vákuumban napokig szárítottam (m= g, 83%). Br 1,3-dibutil-imidazólium bromid (164) 94 : Egy argonnal átöblített háromnyakú lombikba bemértem 1,176 g (29.4 mmol) 55-65%-os nátrium-hidridet, 20 ml frissen abszolutizált tetrahidrofuránt, majd jeges hűtés mellett hozzácsepegtettem 6.5 ml (60 mmol) 1-bróm-bután tetrahidrofurános (20 ml) oldatát. A hűtővíz eltávolítása után két 99

101 órán át refluxoltattam a rendszert, majd hagytam szobahőfokra hűlni. Leszűrtem, a csapadékot mostam tetrahidrofuránnal, a szűrletet berotáltam, feloldottam diklórmetánban, majd újra leszűrtem. Dietil-éterrel (25 ml) dörzsölgettem, majd dekantáltam rövid szilikaoszlopon (mely csontszenet is tartalmazott a legfelső rétegében) tisztítottam és vákuumban 3 napig szárítottam. A termék színtelen viszkózus folyadék (6.281g, 82%-os kitermelés). C10 H 21 Br 1-decil-3-metil-imidazólium bromid (163) 93 : Argon atmoszféra alatt dolgozva ml (0.2 mol) 1-metil-imidazolhoz hozzácsepegtettem ml (0.21 mol) decilbromidot, majd 26 órán át forraltam. A reakcióelegyhez diklórmetánt adtam, és csontszénnel, valamint az elegy rövid szilikaoszlopon való átengedésével tisztítottam. Szárítás vákuumban g (76%-os kitermelés) terméket izoláltam C 10 H 21 C 10 H 21 Br 1,3-didecil-imidazólium-bromid (165) 94 : g (29.4 mmol) 95%-os ah-et feloldottam 20 ml frissen abszolutizált tetrahidrofuránban, majd jeges hűtés mellett hozzácsepegtettem g (29.4 mmol) imidazol tetrahidrofurános oldatát (20 ml). Becsepegtetés után eltávolítottam a jeges-vizes fürdőt és szobahőfokon még 2 órát kevertettem. Ezután hozzácsepegtettem ml (58. mmol) 1-bróm-dekánt és egy éjszakán át refluxoltattam. A reakcióelegyhez öntöttem még 10 ml tetrahidrofuránt és szűréssel eltávolítottam a kiváló abr csapadékot. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltam, feloldottam diklórmetánban, és ismét leszűrtem. A szűrletet berotáltam, mostam kevés dietil-éterrel, majd napokig vákuumban szárítottam. Termékként g viszkózus folyadékot kaptam (79%). 1,3-dimezitil-4,5-dihidro-imidazólium tetrafluoroborát (174) 95,96 : BF 4 100

102 28 ml ( g, mol) trimetilanilint 68 ml metanolban kevertettem, majd hozzáadtam 6.000g (0.099 mol) glioxál-monohidrát 20 ml deszt. vízzel adott szuszpenzióját. A reakcióelegy először kitisztult, majd pillanatszerűen sárga csapadék vált ki. 20 percig 50 C-on kevertettem, majd szűrtem és dietiléterrel mostam. Az izolált diimin vegyületből g-mot (0.034 mol) metanolban 4 ekvivalens nátriumborohidriddel diaminná redukáltam (9.573 g, 95%). A gyűrűzárást trietilortoformiáttal és 1.1 ekvivalens ammónium-tetrafluoroboráttal, 120 C-on kevertetve, inert körülmények között valósítottam meg. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottam, majd a fehéres színű maradékot etanol hozzáadásával kristályosítottam. A kapott termék fehér színű szilárd anyag. (8.526 g, 67%-os kitermelés). BF 4 1-()-(1-feniletil)-3-mezitil-4,5-dihidro-imidazólium tetrafluoroborát (178) 97 : g (5.3 mmol) 1-mezitil-4,5-dihidro-1H-imidazolt 0.76mL (980 mg, 5.3 mmol) 1- feniletil bromiddal és katalitikus mennyiségű KI-dal kevertettem DMF-ben 100 C-on, argon védőgáz alatt. A reakció lejátszódása után hagytam szobahőfokra hűlni és csökkentett nyomáson bepároltam. Acetonitrilt és 5.55 g (53 mmol) ammóniumtetrafluoroborátot adtam hozzá, majd tovább kevertettem. Végül bepároltam, diklórmetánban felvettem és a szilárd szervetlen szennyezőket szűréssel eltávolítottam. A fehér kristályos terméket (1.510g, 75%) dietiléterrel csapható ki a diklórmetános oldatból. Cl 1-benzil-3-mezitil-4,5-dihidro-imidazólium klorid (176) 98 : g (5.3 mmol) 1-mezitil-4,5-dihidro-1H-imidazolt, 0.61mL (0.672 g, 5.3 mmol) benzilkloridot és katalitikus mennyiségű KI-ot DMF-ben kevertettem 100 C-on, argon védőgáz alatt. A reakció lejátszódását követően a reakcióelegyet bepároltam. A maradékot diklórmetánban feloldottam, megszűrtem a kiváló szervetlen szennyezőktől és a szűrletből dietiléter hatására g (82%) termék vált ki. 101

103 4.4. HC PEKUZK SZITÉZISE (ÚJ ELJÁÁSK) Me Me I 1,3-dimetil-benzimidazólium jodid (183): g (8.6 mmol) benzimidazolt feloldottam 10 ml 5 KH oldat és 5 ml MeH keverékében, majd 6 ml (96.4 mmol) metiljodidot (99%) csepegtettem hozzá. A hőmérsékletet a csepegtetés ideje alatt 45 C körül kell tartani, majd a kiváló fehér csapadékot leszűrni és átkristályosítani metanol- víz keverékoldószerből g fehér színű kristályos terméket izoláltam (kitermelés: 72%). 1 H M (250 MHz, d 6 -DMS) 9.66 (s, 1H); (m, 2H); (m, 2H); 4.08 (s, 6H). 13 C M (62.9 MHz, d 6 -DMS) 143.0; 131.5; 126.3; 113.1; op: C (mért); C (irodalmi) 98. Bn Bn Cl 1,3-dibenzil-benzimidazólium klorid (184): g (16.93 mmol) benzimidazolt 6 ml benzilkloridban kevertettem 120 C-on 2 napon át. A reakcióelegyhez forró etanolt adtam és hagytam szobahőfokra hűlni. A kiváló fehér kristályokat leszűrtem (2.385 g, 42%-os kitermelés). 1 H M (250 MHz, CDCl 3 és d 6 -DMS) (s, 1H); (m, 2H); (m, 6H); (m, 6H); 5.85 (s, 4H). 13 CM (50.3 MHz, CD 3 D és d 6 -DMS) 142.3; 133.2; 132.1; 130.0; 129.9; 128.6; 128.1; 114.4; op: C (mért); C (irodalmi) 99. Br 102

104 1,3-bis(1 -feniletil)-benzimidazólium bromid (185): g (8.5 mmol) benzimidazolt g (8.5 mmol) nátriummetoxiddal kevertettem 6 ml toluolban 94 C-on. 25 perc után 5.26 ml (37 mmol) (1-brometil)-benzolt (rac.) adtam hozzá. A reakcióelegyet 2 napig forraltam, majd etanolt adtam hozzá és hagytam szobahőfokra hűlni. A kiváló fehér csapadékot szűrtem (abr), majd a szűrletet berotáltam és diklórmetán-metanol (9:1) eluensrendszert alkalmazva oszlopkromatográfiásan tisztítottam. A terméket diklórmetán és dietiléter segítségével kristályosítottam. A kapott fehér por (0.856 g, 25%-os kitermelés) diasztereomerek keveréke. 1 H M (200 MHz, CDCl 3 ) (d, 1H, J = 5.8 Hz ); ( m, 4H); (m, 10H); (m, 2H); 2.33 (d, 6H, J = 6.2 Hz). 13 C M (50.3 MHz, CDCl 3 ) 141.6; 141.5; 137.5; 137.5; 131.1; 131.0; 129.4; 129.0; 128.9; 128.1; 126.8; 126.7; 114.6; 59.4; 59.3; 21.2; op: C (mért). Bn Bn BF 4 1,3-dibenzil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-benzimidazólium tetrafluoroborát (186): g (5.4 mmol), -dibenzil-ciclohexán-1,2-diamint 100 és g (5.4 mmol) ammónium tetrafluoroborátot kevertettem 30 ml trietilortoformiátban 120 C-on 4 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottam róla, majd a fehéres színű maradékot etanol hozzáadásával kristályosítottam. A kapott termék fehér színű szilárd anyag (1.195 g, 57%-os kitermelés). 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ) 8.67 (s, 1H); (m, 10H); 4.72 (s, 4H); 3.33 (t, 2H, J = 4.3 Hz); (m, 2H); (m, 2H); (m, 4H). 13 C M (62.9 MHz, CDCl 3 ) 160.1; 132.8; 128.8; 128.4; 128.1; 67.3; 50.6; 27.1; op.: C (mért). BF 4 1,3,4-trifenil-4H-[1,2,4]-triazólium tetrafluoroborát (187): Az előállítási eljárás részben eltért az irodalomban ismerttől. 101, g (0.020 mol) -fenil-benzamid fenil-hidrazont és g (0.020 mol) ammónium tetrafluoroborátot 103

105 120 C-on 12 órán át hevítettünk 60 ml trietilortoformiátban. Szobahőmérsékletűre hűtöttem, majd a kiváló fehér csapadékot szűrtem és mostam vízzel és dietiléterrel g (76%-os kitermelés) fehér színű terméket kaptunk. 1 H M (250 MHz, d 6 -DMS) (s, 1H); 8.11 (d, 2H, J = 7.8 Hz); (m, 9H); (m, 4H). 13 C M (62.9 MHz, d 6 -DMS) 153.2; 143.1; 134.8; 132.2; 132.0; 131.5; 130.8; 130.3; 130.1; 129.2; 129.2; 126.5; 122.3; op.: 171 C (mért) ÁLTALÁS ELJÁÁS KIIDÁLIS TETAZIK ELŐÁLLÍTÁSÁA Egy szárítószekrényben (120 C) szárított, argonnal töltött, lekupakolható üvegedénybe bemértem a karbénprekurzort és a bázist, majd lezártam és argonnal újra átöblítettem. Hozzáadtam fecskendővel a kívánt mennyiségű CaH 2 -ről desztillált, majd molekulaszűrőn tartott acetonitrilt, vagy a káliumról abszolutizált tetrahidrofuránt. Az oldaton kb. 5-7 percig szárított argon gázt buborékoltattam át, majd C-ra előmelegített olajfürdőn kevertettem kb percig. A kiindulási tetrazinvegyület acetonitriles vagy tetrahidrofurános oldatát az előzőekkel azonos módon készítettem el, majd a nagyobb mértékű oldódás miatt ezt az oldatot is előmelegített olajon kevertettem. A perc letelte után a tetrazin oldatát kanulla segítségével adtam az in situ generált karbén oldatához. A keveréket VK-s követés (eluens: metanol-etilacetát (1:4) diklórmetán-metanol (10:1)) mellett addig kevertettem a C-on, amíg a kiindulási tetrazinvegyület el nem fogyott. A reakció előrehaladása szabad szemmel is követhető, a kezdetben piros színű oldat egyre sötétebb lesz. A reakcióidő általában néhány óra volt, de néhány esetben 2 napig hagytam keveredni a reakcióelegyeket ( ). Hagytam a reakcióelegyeket szobahőfokra hűlni, ekkor lilás-kékes kristályok váltak ki. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároltam, majd a reakcióelegyet oszlopkromatográfiával tisztítottam (eluens: metanol-etilacetát (1:4). Mes Mes 6-[1,3-bisz(mezitil)-1,3-dihidro-imidazol-2-ilidén]-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (166): 104

106 196 mg (0.5 mmol) 3-bisz(mezitil)-imidazólium tetrafluoroborátot (157) és 69 mg (0.5 mmol) szárított K 2 C 3 -ot 3 ml acetonitrilben kevertettem kb. 40 percig előmelegített (80 C) olajfürdőn, majd 135 mg (0.5 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5- tetrazin (17) acetonitriles oldatát (3 ml) adtam hozzá, amely szintén elő volt melegítve. A reakció lejátszódása után (kb. 3h) a reakcióelegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 192 mg (96% kitermelés) lila színű szilárd anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, d 6 -DMS) 8.41 (s, 2H); 7.10 (s, 4H); 2.30 (s, 6H); 2.05 (s, 12H). 13 C M (62.9 MHz, CDCl 3 ) 161.2; 143.8; 143.2; 141.3; 134.4; 130.8; 129.7; 124.1; 21.1; HMS (ESI-QTF) számolt [C 23 H 25 6 ] +, [MH] + : mért , eltérés: 0.0 ppm. MS (ESI, scan); m/z (%): 401 [MH] + ; 330 [88%]; 145 [13%]; 119 [25%]; 91 [25%]. I (KBr, cm -1 ): 3165 (m), 3099 (m), 2921 (m), 2856 (m), 2142 (w), 1988 (w), 1643 (s), 1611 (s), 1564 (s), 1498 (s), 1383 (m), 1263 (m), 1233 (s), 1035 (m), 996 (m), 865 (m), 786 (m), 741 (m), 575 (m), 434 (w). UV-VIS (300 nm- 800 nm, l = 1 cm): λ max,vis =560 nm, ε = 358 dm 3 *mol -1 *cm -1 (metanol, c= 1.07*10-3 mol*dm -3 ), λ max,vis = 557 nm, ε = 391 dm 3 *mol -1 *cm -1 (metanol-víz (1:1), c = 4.63*10-4 mol*dm -3 ), λ max,vis = 567 nm, ε = 405 dm 3 *mol -1 *cm -1 (kloroform, c = 8.81*10-4 mol*dm -3 ), λ max,vis = 568 nm, ε=362 dm 3 *mol -1 *cm -1 (acetonitril, c = 7.70*10-4 mol*dm -3 ), λ max,vis = 572 nm, ε = 368 dm 3 *mol -1 *cm -1 (diklórmetán, c = 1.35*10-3 mol*dm -3 ); Δλ max,vis = 15 nm. op: 253 C (bomlás). Krisztallográfiás adatok és jellemzés (166): Az egykristály növesztése etanolos oldatból történt, az oldószer nagyon lassú elpárologtatásával. A lila színű egykristály mérete: 0.45 x 0.35 x 0.3 mm; összetétele C 23 H 24 6, M = , monoklin, a = (10) Å, b = (10) Å, c= (10) Å, β = 90.76(1), V= (3) Å 3, Z =4,: P2 1 /n (o. 14), ρ calc =1.248 g*cm -3. Az adatgyűjtés 293(1) K-en, Enraf onius MACH3 diffraktométerrel, Mo Kα sugárzás λ= Å, ω-2θ mozgás, θ max = o. A szerkezetmeghatározás SI-92 szoftverrel 103 történt, finomítása F 2 SHELX-97 programmal 104, a publikációs anyag WIGX programmal készült, (F)= és w(f 2 ) = , 3971 reflexióra, 277 paraméterre. Maradék elektron sűrűség: 0.217/ e/å

107 6-[1,3-bisz(1-1'-feniletil)-1,3-dihidro-imidazol-2-ilidén]-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (167): g (4.8 mmol) 1,3-bisz(1-1'-feniletil)-imidazólium klorid (158) és g (4.8 mmol) szárított K 2 C 3 12 ml acetonitriles oldatát előmelegített olajfürdőn 81 C-on kevertettem kb 40 percig, majd hozzáadtam g (4.8 mmol) 3,6-bisz(3',5'- dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) szintén előmelegített acetonitriles (12 ml) oldatát. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiával tisztítottam. Termékként g (90%-os kitermelés) lila színű kristályokat kaptam. 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ) 7.63 (d, 2H, J = 1.5 Hz); (m, 10H); 6.24 (q, 2H, J = 7.0 Hz); (d, 6H, J = 7.0 Hz). 13 C M (62.5 MHz, CDCl 3 ) 161.5; 144.6; 140.0; 137.4; 129.3; 129.3; 126.6; 120.1; 58.6; HMS (ESI-QTF) [C 21 H 21 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: ppm. MS/MS (ESI, scan) m/z (%): 373 [MH +, 17%]; 269 [64%]; 165 [100%]. I (KBr, cm -1 ) 3117 (m), 2986 (m), 1992 (w), 1653 (vs), 1611 (vs), 1563 (s), 1490 (s), 1452 (s), 1383 (s), 1260 (m), 1225 (s), 1188 (m), 1104 (m), 1043 (w), 1027 (w), 823 (m), 760 (s), 741 (m), 700 (s), 611 (m), 558 (w), 525 (s), 418 (s). UV-VIS (300nm-800nm, l = 1 cm) λ max,vis = 557 nm, ε = 391 dm 3 *mol -1 *cm -1 (metanol, c = 1.34*10-3 mol*dm -3 ), λ max,vis = 550 nm, ε = 410 dm 3 *mol -1 *cm -1 (metanol-víz (1:1), c = 1.01*10-3 mol*dm -3 ), λ max,vis = 573 nm, ε = 375 dm 3 *mol -1 *cm -1 (kloroform, c = 1.35*10-3 mol*dm -3 ), λ max,vis = 572 nm, ε=339 dm 3 *mol -1 *cm -1 (acetonitril, c = 1.01*10-3 mol*dm -3 ), λ max,vis = 574 nm, ε = 394 dm 3 *mol -1 *cm -1 (diklórmetán, c = 1.56*10-3 mol*dm -3 ); Δλ max,vis = 15 nm. CD: (l = 1, nm, acetonitril, c = 1 mmol*dm -3 ) λ max = 289 nm, ( molaris CD) Θ =20 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). 106

108 Me Me 6-[1,3-dimetil-imidazol-2-ilidén]-6H-[1,2,4,5]-tetrazin-3-on (168): 513 mg (2.3 mmol) 1,3-bisz(metil)-imidazólium jodid (159) és 316 mg (2.3 mmol) szárított K 2 C 3 7 ml acetonitrilben kevertettem előmelegített olajfürdőn kb. 40 percig, majd 618 mg (2.3 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1-il)-1,2,4,5-tetrazin (17) acetonitriles szintén előmelegített oldatát (9 ml) adtam hozzá. A reakció lejátszódása után az elegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 456 mg (61%-os kitermelés) lila színű szilárd anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, CD 3 D) 7.74 (s, 2H); 4.11 (s, 6H). 13 C M (62.9 MHz, ) ; ; ; ; ; HMS (ESI-QTF) [C 7 H 9 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 3.1 ppm. I (cm -1 ) 3114, 3085, 3066, 2920, 2849, 2007, 1742, 1633, 1610, 1583, 1529, 1392, 1243, 1100, 1038, 995, 841, 793, 750, 693, 561. UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c= 9.66*10-4 mol*dm - 3 ) λ max,vis = 556 nm, ε = 315 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). Me Et 6-[1-etil-3-metil-imidazol-2-ilidén]-6H-[1,2,4,5]-tetrazin-3-on (169): 144 mg (0.75 mmol) 1-etil-3-metil-imidazólium bromid (160) és 104 mg (0.75 mmol) szárított K 2 C 3 3 ml acetonitrilben kevertettem előmelegített olajfürdőn kb. 40 percig, majd 203 mg (0.75 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) acetonitriles szintén előmelegített oldatát (3 ml) adtam hozzá. A reakció lejátszódása után az elegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 116 mg (75%-os kitermelés) lila színű szilárd anyagot kaptam. Poláris oldószerekben jól oldódik (víz, metanol). A kísérletet az előbbiekkel azonos körülmények között 150 mg (0.75 mmol) 1-etil-3-metil-imidazólium tetrafluoroboráttal (161) elvégezve 106 mg (68%-os kitermelés) terméket izoláltunk. 107

109 1 H M (250 MHz, CD 3 D) 7.85 (d, 1H, J= 2.0Hz); 7.77 (d, 1H, J= 2.0Hz); 4. (qua, 2H, J= 27.9Hz, J= 3.6Hz); 4.07 (s, 3H); 1.54 (tr, 3H, J= 7.0Hz). 13 C M (62.9 MHz, CD 3 D) ; ; ; ; ; 45.79; 37.05; HMS (ESI- QTF) [C 8 H 11 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 2.9 ppm. I (cm -1 ) 3412, 3118, 2975, 1973, 1626, 1597, 1579, 1520, 1386, 1257, 1212, 986, 781, 721, 566. UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c= 1.70*10-3 mol*dm -3 ) λ max,vis = 556 nm, ε = 320 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). Me Bu 6-(1-butil-3-metil-1,3-dihidro-imidazol-2-ilidén)-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (170): 99 mg (0.4 mmol) 1-butil-3-metil-imidazólium hexafluorofoszfát (162) és 56 mg (0.4 mmol) szárított K 2 C ml acetonitriles oldatát kevertettem melegített olajfürdőn kb. 40 percig, majd hozzáadtam 107 mg (0.4 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)- 1,2,4,5-tetrazin (17) acetonitriles oldatát (3.5 ml). A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet bepároltam és oszlopkromatográfiával tisztítottam. Termékként 93 mg (99%-os kitermelés) lila kristályokat kaptam. 1 H M (250 MHz, d 6 -DMS) 7.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 7.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 4.33 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 3.93 (s, 3H); (m, 2H); (m, 2H); 0.84 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 13 C M (62.9 MHz, d 6 -DMS) 160.6; 144.9; 139.1; 124.2; 122.6; 48.8; 36.9; 31.5, 18.7; 13.1 HMS (ESI-QTF) [C 10 H 15 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 0.06 ppm. MS (ESI, scan) m/z (%): 235 [MH +, 10% ]; 164 [70%]; 108 [43%]. I (KBr, cm -1 ) 3112 (m), 3083 (m), 2964 (m), 2939 (m), 2869 (s), 1987 (s), 1636 (w), 1605 (w), 1587 (w), 1526 (m), 1384 (s), 1251 (m), 991 (m), 839 (s), 796 (s), 575 (s). UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, ) λ max,vis = 556 nm, ε = 312 dm 3 *mol -1 *cm -1 (metanol, c = 2.15*10-3 mol*dm -3 ), λ max,vis = 549 nm, ε = 325 dm 3 *mol - 1 *cm -1 (metanol-víz (1:1), c = 1.85*10-3 mol*dm -3 ), λ max,vis = 569 nm, ε = 303 dm 3 *mol - 1 *cm -1 (kloroform, c = 9.66*10-4 mol*dm -3 ), λ max,vis = 573 nm, ε=271 dm 3 *mol -1 *cm -1 (acetonitril, c = 7.06*10-3 mol*dm -3 ), λ max,vis = 573 nm, ε = 312 dm 3 *mol -1 *cm -1 (diklórmetán, c = 1.91*10-3 mol*dm -3 ); Δλ max,vis = 24 nm. op: C (bomlás). 108

110 Me Dec 6-[1-decil-3-metil-imidazol-2-ilidén]-6H-[1,2,4,5]-tetrazin-3-on (171): 228 mg (0.75 mmol) 1-decil-3-metil-imidazólium bromidot (163) és 104 mg (0.75 mmol) szárított káliumkarbonátot 4 ml acetonitrilben kevertettem előmelegített olajfürdőn kb. 40 percig, majd 203 mg (0.75 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) acetonitriles szintén előmelegített oldatát (4 ml) adtam hozzá. A reakció lejátszódása után az elegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 205 mg (86%-os kitermelés) lila színű anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ) 7.8 (s, 1H); 7.6 (s, 1H); 4.4 (s, 2H); 4.1 (s, 3H); 1.8 (s, 2H); 1.2 (m, 14H); 0.8 (s, 3H). 13 C M (62.9 MHz, CDCl 3 ) 161.7; ; 139.6; 124.4; 122.5; 50.4; 37.8; 31.6; 30.2; 29.2; 29.2; 29.0; 28.8; 26.1; 22.4; HMS (ESI-QTF) [C 16 H 27 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 2.8 ppm. I (cm -1 ) 3620, 3393, 3109, 2918, 2849, 2258, 1974, 1643, 1608, 1582, 1518, 1457, 1375, 1266, 1118, 983, 763, 715, 578. UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c= 1.34*10-3 mol*dm -3 ) λ max,vis = 556 nm, ε = 319 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). Bu Bu 6-(1,3-dibutil-1,3-dihidro-imidazol-2-ilidén)-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (172): 160 mg (0.6 mmol) 1,3-dibutil-imidazólium bromid (164) és 83 mg (0.6 mmol) szárított K 2 C 3 7 ml acetonitriles oldatát előmelegített olajfürdőn kevertettem kb. 40 percig, majd hozzáadtam 162 mg (0.6 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5- tetrazin (17) szintén előmelegített acetonitriles (7mL) oldatát. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet berotáltam, majd oszlopkromatográfiával tisztítottam. Termékként 161 mg (97%-os kitermelés) lila színű szilárd anyagot kaptam. 109

111 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ) 7.79 (s, 2H); 4.32 (t, 4H, J = 7.5 Hz); (m, 4H); (m, 4H); 0.73 (t, 6H, J = 7.3 Hz). 13 C M (62.5 MHz, CDCl 3 ) 161.7; 144.9; 139.0; 123.0; 49.7; 31.9; 19.1; HMS (ESI-QTF) [C 13 H 21 6 ] +, [M+H] + : (számolt), (mért), eltérés: 4.6 ppm. MS (ESI, scan) m/z (%): 277 [MH + 35%,]; 206 [50%]; 150 [25%]; 94 [10%]. I (KBr, cm -1 ) 3110 (m), 3077 (m), 2960 (s), 2933 (s), 2874 (m), 1988 (w), 1640 (s), 1607 (s), 1580 (s), 1514 (m), 1460 (m), 1385 (m), 1253 (s), 993 (m), 837 (w), 795 (w), 574 (w). UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c = 1.87 mol*dm -3 ) λ max,vis = 557 nm, ε=245 dm 3 *mol -1 *cm -1. Dec Dec 6-[1,3-didecil-imidazol-2-ilidén]-6H-[1,2,4,5]-tetrazin-3-on (173): 429 mg (1 mmol) 1,3-didecil-imidazólium bromidot (165) és 139 mg (1 mmol) szárított káliumkarbonátot 8 ml acetonitrilben kevertettem előmelegített olajfürdőn kb. 40 percig, majd 270 mg (1 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) acetonitriles szintén előmelegített oldatát (8 ml) adtam hozzá. A reakció lejátszódása után az elegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 275 mg (62 %-os kitermelés) lila színű anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, CD 3 D) 13 C M (62.9 MHz, CD 3 D) 161.8; 145.0; 140.3; 122.7; 50.7; 32.0; 30.5; 29.6; 29.5; 29.4; 29.1; 26.5; 22.8; HMS (ESI-QTF) [C 25 H 45 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 2.5 ppm. I (cm -1 ): 3104, 3063, 2918, 2845, 1973, 1633, 1603, 1581, 1508, 1467, 1379, 1256, 1227, 988, 830, 775, 723, 598. UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c= 8.40*10-4 mol*dm - 3 ) λ max,vis = 556 nm, ε = 321 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). Mes Mes 6-[1,3-bisz(mezitil)-1,3,4,5-tetrahidro-imidazol-2-ilidén]-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (179): 110

112 242 mg (0.6 mmol) 1,3-bisz(mezitil)-4,5-dihidro-imidazólium tetrafluoroborát (174) és 84 mg (0.6 mmol) szárított K 2 C 3 7 ml acetonitrilben kevertettem előmelegített olajfürdőn kb. 40 percig, majd 162 mg (0.6 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)- 1,2,4,5-tetrazin (17) acetonitriles szintén előmelegített oldatát (7 ml) adtam hozzá. A reakció lejátszódása utan az elegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 232 mg (95%-os kitermelés) lila színű szilárd anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, CDCl 3 + CD 3 C) 6.88 (s, 4H); 4.41 (s, 4H); 2.29 (s, 12H); 2.24 (s, 6H). 13 C M (62.9 MHz, CDCl 3 + CD 3 D) 162.3; 161.4; 144.8; 140.2; 134.7; ;129.7; 50.5; 20.6; HMS (ESI-QTF) [C 23 H 27 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 2.2 ppm. MS/MS (ESI, scan): m/z (%): 403 [MH +, 45%]; 375 [4%]; 332 [100%]. I (KBr, cm -1 ) 2969 (w), 2917 (m), 2859 (w), 1663 (s), 1652 (s), 1633 (s), 1610 (s), 1560 (vs), 1479 (m), 1379 (m), 1292 (s), 1275 (m), 1262 (s), 1222 (m), 1016 (m), 994 (m), 855 (w), 573 (m), 429 (w). UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c= 4.89*10-6 mol*dm -3 ) λ max,vis = 559 nm, ε = 385 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). 6-[1,3-bisz(1'-1 -feniletil)-1,3,4,5-tetrahidro-imidazol-2-ilidén]-6h- [1,2,4,5]tetrazin-3-on (180): 37 mg (0.1 mmol) 1,3-bisz-(1'-1 -feniletil)-4,5-dihidro-3h-imidazólium tetrafluoroborát (175) és 14 mg (0.1 mmol) szárított K 2 C 3 3 ml acetonitriles oldatát kb. 40 percig kevertettem előmelegített olajfürdőn, majd hozzáadtam 27 mg (0.1 mmol) 3,6-bisz(3',5'- dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) szintén előmelegített oldatát (3 ml). A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiával tisztítottam. Termékként 34 mg (90%-os kitermelés) lila színű kristályos anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ) (m, 10H); 5.48 (q, 2H, J = 7.0 Hz); (m, 2H); (m, 2H); 1.65 (d, 6H, J = 7.0 Hz). 13 C M (62.9 MHz, CDCl 3 ) 161.2; 159.9; 144.2; 136.3; 129.3; 129.1; 127.0; 55.9; 42.8; HMS (ESI-QTF) 111

113 [C 21 H 23 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 2.32 ppm. MS/MS (ESI, scan); m/z (%): 375 [MH +, 41%]; 304 [100 %]. I (KBr, cm -1 ) 3056 (w), 2975 (w), 2929 (w), 2007 (w), 1698 (sh), 1653 (s), 1588 (s), 1575 (s), 1558 (s), 1496 (s), 1285 (s), 1254 (m), 1221 (m), 1191 (m), 1147 (m), 1026 (m), 1006 (m), 758 (m), 700 (s), 667 (m). UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c = 1.14*10-3 mol*dm -3 ) λ max,vis : 556 nm, ε = 358 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). Mes 6-[1 benzil-3-mezitil)-1,3,4,5-tetrahidro-imidazol-2-ilidén]-6h-[1,2,4,5]tetrazin-3- on (181): 117 mg (0.37 mmol) 1-benzil-3-mezitil-4,5-dihidro-imidazólium klorid (176) és 52 mg (0.37 mmol) szárított K 2 C 3 5 ml acetonitriles oldatát kevertettem kb. 40 percig előmelegített olajfürdőn, majd hozzáadtam 100 mg (0.37 mmol) 3,6-bisz(3',5'- dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) szintén előmelegített acetonitriles oldatát (5 ml). A reakció lejátszódása után az elegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 120 mg (86%-os kitermelés) lila színű kristályos anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ) 7.4 (m, 5H); 6.8 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 4.2 (m, 4H); 2.2 (s, 3H); 2.1 (s, 6H). 13 C M (62.9 MHz, CDCl 3 ) ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 52.72; 49.94; 48.27; 20.94; HMS (ESI-QTF) [C 21 H 23 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 2.4 ppm. MS (ESI, scan); m/z (%): 375 [MH +, 16%]; 271 [40%]; 167 [100%]; 111 [12%]. I (cm -1 ) 2958, 2900, 1988, 1640, 1597, 1549, 1454, 1392, 1354, 1256, 1211, 1034, 991, 936, 850, 823, 732, 691, 562. UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c = 9.96*10-4 mol*dm -3 ) λ max,vis : 557 nm, ε = 358 dm 3 *mol -1 *cm -1. mp: C (bomlás). Mes 112

114 6-[1 Mezitil-3-(1-1 -feniletil)-1,3,4,5-tetrahidro-imidazol-2-ilidén]-6h- [1,2,4,5]tetrazin-3-on (182): 140 mg (0.37 mmol) 1-mezitil-3-(1-1 -feniletil)-4,5-dihidro-imidazólium tetrafluoroborát (177) és 52 mg (0.37 mmol) szárított K 2 C 3 5 ml acetonitriles oldatát kevertettem kb. 40 percig előmelegített olajfürdőn, majd hozzáadtam 100 mg (0.37 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) szintén előmelegített acetonitriles oldatát (5 ml). A reakció lejátszódása után az elegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 110 mg (77%-os kitermelés) lila színű kristályos anyagot kaptam. A reakciót azonos körülmények között 138 mg (0.37 mmol) 1-mezitil-3-(1-1 -feniletil)-4,5-dihidro-imidazólium bromiddal (178) megismételve 107 mg (75%-os kitermelés) terméket izoláltunk. 1 H M (250 MHz, CDCl 3 ) 7.39 (s, 5H); 6.80 (s, 1H); 6.76 (s, 1H); 5.85 (q, 1H, J =7.3 Hz); (m, 4H); 2.19 (s, 6H); 2.14 (s, 3H); 1.80 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 13 C M (62.9 MHz, CDCl 3 ) 161.0, 144.5, 139.8, 136.2, 135.2, 131.5, 129.6, 129.2, 128.9, 126.9, 55.9, 49.7, 43.9, 20.8, 17.7, 17.5, HMS (ESI-QTF) [C 22 H 25 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 2.3 ppm. MS (ESI, scan); m/z (%): 389 [MH +, 41%]; 285 [100%]; 214 [58%];. I (KBr, cm -1 ) 2978 (w), 2924 (w), 2855 (w), 2024 (w), 1656 (vs), 1608 (vs), 1566 (vs), 1484 (w), 1379 (m), 1294 (m), 1257 (m), 1015 (m), 833 (w), 760 (w), 580 (m). UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c = 8.73*10-4 mol*dm -3 ) λ max,vis : 558 nm, ε = 319 dm 3 *mol -1 *cm -1. mp: C (bomlás). Me Me 6-(1,3-dimetil-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ilidén)-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (188): 135 mg (0.5 mmol) 1,3-dimetyl-benzimidazólium jodid (183) és 70 mg (0.5 mmol) szárított K 2 C 3 4 ml acetonitriles oldatát kevertettem 81 C-ra előmelegített olajfürdőn kb. 40 percig, majd hozzáadtam 135 mg (0.5 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)- 1,2,4,5-tetrazin (17) szintén előmelegített oldatát (4 ml). A reakció lejátszódása után (kb. fél óra) a reakcióelegyet bepároltam, de a további feldolgozás eltért az általánosan alkalmazott oszlopkromatográfiás tisztítástól. A bepárlási maradékot mostam diklórmetánnal, etilacetáttal, metanollal és desztillált vízzel. Így minden mellékterméket 113

115 el tudtam távolítani. Termékként 4 mg (3%-os kitermelés) sötétlila színű kristályos anyagot kaptam. A kitermelést nem javította hosszabb reakcióidő alkalmazása sem. endkívül nehezen oldódó anyag, legnagyobb mértékben az acetonitril-desztillált víz oldószerkeverékben sikerült feloldani, de ez a koncentráció sem volt elég a 13 C M méréshez. 1 H M (200 MHz, CD 3 C és D 2 ): (m, 2H); (m, 2H); 4.11 (s, 6H) HMS (ESI-QTF) [C 11 H 11 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 0.4 ppm. MS (ESI, scan); m/z (%): 243 [MH +, 58%]; 172 [100%]. op: C (bomlás). Bn Bn 6-(1,3-dibenzil-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ilidén)-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (189): 168 mg (0.5 mmol) 1,3-dibenzil-benzimidazólium kloridot (184) és 70 mg (0.5 mmol) K 2 C 3 -ot 4 ml tetrahidrofuránban kevertettem kb. 40 percig előmelegített olajfürdőn 65 C-on, majd hozzáadtam 135 mg (0.5 mmol) 3,6-bis(3',5'-dimethylpyrazol-1 -il)- 1,2,4,5-tetrazin (17) szintén előmelegített tetrahidrofurános (4 ml) oldatát. A reakció lejátszódása után az elegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 46 mg (23%-os kitermelés) lila színű kristályos anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, d 6 -DMS) (m, 2H), (m, 2H), 7.34 (s, 10H), 6.01 (s, 4H) 13 C M (62.9 MHz, CD 3 D és CDCl 3 ) 161.3; 145.3; 144.3; 132.7; 131.5; 128.8; 128.5; 127.6; 126.6; 113.4; HMS (ESI-QTF) [C 23 H 19 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 1.2 ppm. MS/MS (ESI, scan); m/z (%): 395 [MH +, 44%]; 352 [19%]; 324 [100%]. I (KBr, cm -1 ) 3062 (w), 3027 (w), 2951 (w), 2015 (w), 1647 (vs), 1610 (vs), 1524 (s), 1498 (m), 1482 (m), 1465 (s), 1394 (m), 1267 (m), 1015 (m), 767 (s), 750 (s), 708 (m), 545 (w) cm -1. UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c = 5.02*10-4 mol*dm -3 ) λ max,vis : 558 nm, ε = 234 dm 3 *mol -1 *cm -1. mp: C (bomlás). 114

116 Bn Bn 6-[1,3-bisz(1-feniletil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ilidén]-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (190): 204 mg (0.5 mmol) 1,3-bisz(1-feniletil)-3H-benzimidazólium bromid (185) és 70 mg (0.5 mmol) szárított K 2 C 3 5 ml acetonitriles oldatát 81 C-ra előmelegített olajfürdőn kevertettem kb. 40 percig, majd hozzáadtam 135 mg (0.5 mmol) 3,6-bisz(3',5'- dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17), szintén előmelegített acetonitriles oldatát (5 ml). A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiával tisztítottam. Termékként 110 mg (52%-os kitermelés) lila színű kristályos anyagot kaptam, amelyet diasztereomerek keverékeként azonosítottam. 1 H M (250 MHz, CDCl 3 + CD 3 D) (m, 14H), 6.13 (qa, 2 H, J =7.0 Hz), (d, 6H, J =7.0 Hz). 13 C M (62.9 MHz, CDCl 3 + CD 3 D) 161.9, 161.9, 145.1, 145.0, 135.4, 135.4, 130.1, 129.1, 129.0, 128.9, 127.0, 126.4, 126.4, 115.0, 57.9, 17.7, HMS (ESI-QTF) [C 25 H 23 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 2.5 ppm. MS (ESI, scan); m/z (%): 423 [MH +, 100%]; 343 [15%]. I (KBr, cm -1 ) 3109 (w), 3057 (w), 2986 (w), 2942 (w), 2016 (w), 1653 (vs), 1643 (vs), 1523 (m), 1498 (m), 1464 (vs), 1386 (s), 1263 (m), 1241 (m), 1080 (w), 1035 (m), 755 (s), 700 (m), 582 (w). UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c = 8.99*10-4 mol*dm -3 ) λ max,vis : 554 nm, ε= 327 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). 6-(1,3-dibenzil-1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-benzimidazol-2-ilidén)-6H- [1,2,4,5]tetrazin-3-on (191): 197 mg (0.5 mmol) 1,3-dibenzyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-benzimidazólium tetrafluoroborát (186) és 70 mg (0.5 mmol) szárított K 2 C 3 4 ml acetonitriles oldatát 81 C-ra előmelegített olajfürdőn kevertettem kb. 40 percig, majd hozzáadtam 136 mg (0.5 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1 -il)-1,2,4,5-tetrazin (17) szintén előmelegített acetonitriles oldatát (4 ml). A reakció lejátszódását követően a reakcióelegyet bepároltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Termékként 84 mg (42%-os kitermelés) kék színű kristályos anyagot kaptam. Amikor oldószerként tetrahidrofuránt használtam, csak nyomokban tapasztaltam a várt termék keletkezését. ehezen oldható anyag, legjobb oldószere 1,1,2,2-tetraklór-etán. 115

117 1 H M (250 MHz, d 6 -DMS és CD 3 D) (m, 10.0H); 5.02 (d, 2H, J = 16.0 Hz); 4.77 (d, 2H, J = 16.5 Hz); 3.72 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 2.01 (d, 2H, J = 11.0 Hz); 1.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz); (m, 2H); (m, 2H). 13 C M (62.9 MHz, 600 μl C 2 H 4 Cl 4 and 150 μl CDCl 3 ) 162.7; ; 132.5; 129.2; 128.8; 127.3; 99.3; 66.9; 50.2; 27.6; HMS (ESI-QTF) [C 23 H 25 6 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 4.1 ppm. MS (ESI, scan) m/z (%): 401 [MH +, 70%,]; 330 [100%]. I (KBr, cm -1 ): 3027 (w), 2948 (m), 2869 (w), 2143 (w), 2004 (w), 1656 (vs), 1547 (vs), 1450 (m), 1385 (m), 1261 (s), 1180 (m), 1034 (w), 1001 (m), 818 (w), 728 (s), 691 (m), 564 (w), 465 (w). UV-VIS (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c = 4.48*10-4 mol*dm -3 ) λ max,vis : 558 nm, ε = 345 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás). 6-(2,4,5-trifenil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ilidén)-6H-[1,2,4,5]tetrazin-3-on (192): 193 mg (0.5 mmol) 1,3,4-trifenil-4H-[1,2,4]triazólium tetrafluoroborát (187) és 70 mg (0.5 mmol) szárított K 2 C 3 4 ml tetrahidrofurános oldatát kevertettem 65 C-ra előmelegített olajfürdőn kb 40 percen keresztűl, majd hozzáadtam 135 mg (0.5 mmol) 3,6-bisz(3',5'-dimetilpirazol-1-il)-1,2,4,5-tetrazin (17) szintén előmelegítetett tetrahidrofurános (4 ml) oldatát. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet berotáltam, majd oszlopkromatográfiával tisztítottam. Termékként 76 mg (39%-os kitermelés) lila színű kristályos anyagot kaptam. 1 H M (250 MHz, d 6 -DMS és CD 3 C) (m, 15H). 13 C M (62.9 MHz, CD 3 D és CDCl 3 ) 162.7, 155.6, 148.7, 144.9, 136.7, 133.3, 132.8, 132.6, 132.2, 131.0, 130.7, 130.2, 129.9, 128.7, 126.2, HMS (ESI-QTF) [C 22 H 16 7 ] +, [MH] + : (számolt), (mért), eltérés: 0.7 ppm. MS/MS (ESI, scan); m/z(%): 395 [MH +, 100%]; 323 [41%]. I (KBr, cm -1 ): 3077 (w), 2025 (w), 1655 (vs), 1617 (s), 1540 (s), 1497 (s), 1445 (m), 1391 (s), 1269 (m), 1015 (m), 831 (w), 772 (m), 668 (s), 531 (m). UV-Vis (300 nm-800 nm, l = 1 cm, metanol, c = 6.91*10-4 mol*dm -3 ) λ max,vis : 559 nm, ε = 278 dm 3 *mol -1 *cm -1. op: C (bomlás) KIIDÁLIS TETAZIK SZITÉZIS-KITEJESZTHETŐSÉGÉEK VIZSGÁLATA 116

118 ÁLTALÁS ELJÁÁS A reakciókat inert körülmények között, 1 ekvivalens K 2 C 3 jelenlétében végeztük, szárított oldószerekben. A reakcióelegyekből vett mintát tömegspektrométerrel analizáltuk és VK-s követést is végeztünk. A termékként izolált kinoidális tetrazinok (166,170,179,182) a korábbiakkal azonos spektrális viselkedést mutattak. KIID. BEMÉT KABÉ- BEMÉT LDÓ- TEMÉK TEMÉK TETAZI MEY. PEKZ. MEY. SZE SZÁMA TÖMEGE TEMELÉS mg, 275mg, mmol 0.7mmol MeC mg 94% mg, mg, 162 mmol mmol MeC mg 99% 300mg, 262mg, mmol 0.7mmol MeC mg 78% 61mg, 42mg, mmol 0.3mmol MeC mg 65% 202mg, 373mg, 176 1mmol 1mmol MeC mg 46% 79mg, 118mg, mmol 0.3mmol MeC mg 58% 79mg, 103mg, mmol 0.3mmol MeC mg 56% 75mg, 118mg, mmol 0.3mmol MeC mg 27% 192mg, 393mg, 157 1mmol 1mmol MeC mg 7% 175mg, 255mg, mmol 0.65mmol MeC mg 5% 105mg, 236mg, mmol 0.6mmol DMA mg 29% 78mg, 118mg, mmol 0.33mmol MeC

119 39 78mg, 0.33mmol mg, 0.33mmol MeC mg, 0.25mmol mg, 0.25mmol MeC KIIDÁLIS TETAZIK FTKÉMIAI BMLÁSÁAK VIZSGÁLATA ÁLTALÁS ELJÁÁS A besugárzást inert körülmények között végeztem a dolgozatban feltüntetett reaktorban. A kiindulási koncentrációk a táblázatban felsoroltak voltak. A színes oldatokat elszíntelenedésig sugároztam be, folyamatos mintavételezés mellett. A mintákat VKsan és LC-MS-sel vizsgáltuk. A lámpa bemelegedési ideje kb. 60s volt, a dolgozatban feltüntetett besugárzási idők ezt minden esetben magukba foglalják. ldószer c/ Tetrazinvegyület (g/mol) m(mmol) (min) M/ n/ t/ (V=170 m/(mg) (10-3 ml) *mol/dm 3 ) 166 MeC MeC MeC MeC MeC MeC MeC MeC MeC MeC ml MeC ml H MeH

120 167 MeH MeH MeH MeH MeH MeH MeH MeH Me H Me C 3 Me 2-ciano-2-metoxi-1,3-bisz(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazólium azid (167F): A 167-es vegyület táblázatban bemért mennyiségét 170 ml metanolban a feltüntetett ideig besugároztam, majd a reakcióelegyet bepároltam. A rotálási maradékot normál fázisú szilikagélen oszlopkromatográfiával diklórmetán-metanol 9:1 eluenssel tisztítottam, majd a kapott szilárd anyagot átkristályosítottam (diklórmetán-dietiléter keverékoldószerből). (A termék oszlopozás közben a bomlás jeleit mutatta.) A 167F terméket fehér kristályos anyag (56 mg, 35%) formájában izoláltam. 1 H M (200 MHz, CDCl 3 ) (s, 1H); 7.41 (m, 10H); 7.09 (s, 2H); 5.76 (qua, 2H, J=7.4Hz); 3.77 (s, 3H); 1.96 (d, 6H, J=7.4Hz). 13 C M (50.3 MHz, CDCl 3 ) ; ; ; ; ; ; 59.21; 53.91; MS: M + : 334; tisztaság: 96%. I (cm -1 ) 3399 (H), 2148 (azid), 1675, 1496, 1286, 1217, 1098, 761, 742, 708. Mes 5(3-benzil-1-mezitilimidazolidin-2-ilidén)-5H-tetrazol (181B): A táblázatban jelölt mennyiségét 170 ml acetonitilben besugároztam, majd a reakcióelegyet bepároltam. A rotálási maradékot aluminán tisztítottam, diklórmetán eluenssel. A kapott termék (181B) fehér színű kristályos anyag (47 mg, 85%) 1 H M (200 MHz, CDCl 3 ) 7.37 (m, 5H); 6.92 (s, 2H); 4.56 (s, 2H); 3.74 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 2.27 (s, 6H). 13 C M (50.3 MHz, CDCl 3 ) 161.6; 145.5; 138.3; 135.1; 119

121 133.9; 131.6; 129.1; 128.4; 127.7; 114.2; 49.4; 46.6; 43.9; 20.3; MS: M + : 347. p: C 2,4,5-trifenil-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (192D): 1. út: Az acetonitrilben történő besugárzást követően a reakcióelegyet bepároltam és normál fázisú preparatív VK-lapon tisztítottam. Eluens: hexán-etilacetát 2:1. A termék (11mg, 25%) szublimál, ezért jelentős veszteség volt bepárláskor! 2. út: A metanolos besugárzás után a reakcióelegyet bepároltam és a maradékot kevés diklórmetánban oldottam, majd metanollal kicsaptam. Szűrés, szárítás után 41 mg terméket kaptam (kitermelés: 74%, tisztaság 97.7%). 1 H M (200 MHz, CDCl 3 ) 8.15 (m, 2H); 7.41 (m, kb.14h, de a CDCl 3 jelét is tartalmazza) 13 C M(200 MHz, CDCl 3 ) 151.7; 145.1; 137.8; 133.5; 130.2; 129.4; 128.9; 128.7; 128.5; 129.9; 127.3; 126.3; 125.4; MS (MH + ): 314. p: C. (Irodalmi: C) 120

122 KIIDÁLIS TETAZISZÁMAZÉKK SZITÉZISE ÉS EAKTIVITÁSVIZSGÁLATA A tetrazinvegyületeket magas nitrogén és alacsony széntartalmuk, valamint nagy energiaváltozással és alacsony füstképződéssel járó bomlásuk miatt szívesen alkalmazzák robbanóanyagokban, pirotechnikumokban és rakétahajtóanyagokban, de ezek mellett a növényvédelemben betöltött szerepük is jelentős. Doktori munkám során feladatom az volt, hogy nukleofil szubsztitúciós reakcióik révén könnyen, olcsón előállítható tetrazinvegyületekből egy lépésben, a gyűrű fragmensekből történő felépítése nélkül, szimmetrikus vagy szelektíven szubsztituált 1,2,4,5-tetrazinok előállítására alkalmas módszert dolgozzak ki. Mivel a C- és a C- kötés - és -nukleofilekkel viszonylag könnyen kialakítható, kutatásaim nagyrészt a C-C kötés kiépítésére fókuszálódtak. Bár hagyományos C-nukleofilekkel csak igen korlátozottan kivitelezhető ez a reakciótípus, az elmúlt évtizedben rendkívül népszerű, ún. Wanzlick- és Arduengo-karbének alkalmazásával sikerült jó kitermeléssel és szelektíven szubsztitúciót végrehajtani tetrazinvegyületek C-atomjain. Az így előállított heterociklusok szerkezetét nagyműszeres módszerek és oldószerhatás vizsgálatok segítségével határoztuk meg, a kapott eredmények más tetrazinvegyületek adatbázisokban szereplő adataival történő összevetése után. A reakció mechanizmusára tett javaslatot a kulcsintermedier folyamatos mintavételezéses reakciókövetés során történő detektálással és izotóppal jelzett bázis segítségével támasztottuk alá. eaktivitásvizsgálatuk során megállapítottuk, hogy ugyan további szubsztitúcióra nem hajlamosak, és a preparatív szempontból értékesnek tűnő karbonil csoportot sem lehet továbbépíteni, de UV-fénnyel történő besugárzás hatására rendkívül érdekes bomlást mutatnak, mely függ az alkalmazott oldószertől. A fotokémiai reakciók LC-MS-sel történő követésének eredményei alapján javaslatot tettünk a fotokémiai átalakulás mechanizmusára. 121

123 SYTHESIS AD EACTIVITY STUDY F QUIDAL LIKE STUCTUED TETAZIE DEIVATIVES Tetrazine compounds, because of their high nitrogene and low carbon contents, high energy and smokeless decomposition as well, are frequently used in explosives, pyrotechnics, and fuel additives. Furthermore, they also have important role as pesticides. The goal of my D thesis was to elaborate methods yielding selectively or symmetrically substituted 1,2,4,5-tetrazines from inexpensive and easy-to-be-prepared starting materials without ring-build-up, as far as possible in one step by nucleophilic substitution. Seeing that the formation of carbon-nitrogene and carbon-oxigene bonds was relatively easy to develope, my research was focused to create mostly carbon-carbon bonds. Unlike the unfavoured incorporation of a traditional organic carbon-based nucleophiles into the studied 1,2,4,5-tetrazine derivatives, numerous representatives of the recently re-invented Arduengoand Wanzlick-carbenes readily attack these substances leading to 1,2,4,5-tetrazine-derivatives bearing the corresponding carbon-based substituent in good yields. The structures of the resulted heterocycles were elucidated by 1 H-, 13 C-M and I spectroscopy, X-ray crystallography, and HQMS. We also utilized UV-Vis negative solvatochromism technique for the investigation of the given structures by comparison of the measured data with existing tetrazines facts in international databases (f.e. Cambridge Crystallographic DB). In addition, we have developed an understaning of the mechanism of the nucleophilic substitution of 3.6- bisz(3,5 -dimethylpyrazol-1 -yl)-1,2,4,5-tetrazine by HC-carbenes and our hypothesis was confirmed by the detection of the key intermediate of the reaction by MS technique and 18 - isotope-labelling. Despite the presence of the carbonyl-group, the new compounds are quite inactive in typical nucleophilic reactions. evertheless, their facilitated decomposition by UV-irradiation solvent-dependently resulted in various products. Utilizing LC-MS monitoring of the reaction, we finally proposed a possible mechanism of the photochemical transformation. 122

124 IDALMJEGYZÉK 1 Weinreb, S. M.; Staib,.. Tetrahedron, 1982, 38, Boger, D.L. Tetrahedron 1983, 39, Boger, D.L. Chem. ev. 1986, 86, Sauer, J.; Sustmann,. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, Boger, D.L.; Weinreb, S.M. Hetero-Diels-Alder Methology in rganic Synthesis; Academic: San Diego, CA, Sauer, J.. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II.; Katritzky, A.., ees, C.W., Scriven, E.F.V., Eds.; Pergamon: xford, 1996; Vol.6, p Benson, F.. The High itrogen Compounds; Wiley Interscience: ew York, Y, eunhoffer, H. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.., ees, C.W., Eds.; Pergamon: xford, 1984; Vol.3, Chapter 2.21, pp Hurst, D. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II.; Katritzky, A.., ees, C.W., Scriven, E.F.V., Eds.; Pergamon: xford, 1996; Vol.6, Chapter 6.22, pp Churakov, A. M.; Tartakovsky, V.A. Chem. ev. 2004, 104, Hantzs, Lehmann, Chem.Ber., 1900, A. Carboni,.V. Lindsey. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, Számos szabadalom (Pl GEP ) 14 Miscellaneous ; 15 Werbel, L. M.; Mcamara, D. J.; Colbry,. L.; Johnson, J. L.; Degnan, M. J.; Whitney, B. J. Het. Chem Miscellaneous Szabadalmak: 1979 JAP ; 1980 UP Miscellaneous ; 19 Chavez, D. E.; Hiskey M. A. J. Energ. Mat Számos szabadalom (pl.: 1991 EGP ; 1982 JAP ; 1984 BP ) 21 M. D. Coburn, G. A. Buntain, B.W. Harris, M. A. Hiskey, K. Y. Lee, D. G. tt Journal of Heterocyclic Chemistry

125 22 Houben-Weyl, Methods of rganic Chemistry Volume E 9c; Szerkesztő: E. Schaumann 1998 Thieme Stuttgart ew York 23 P.L Houston Anal. ys. Chem (6) V.L. Windish, A.B. Smith III.,.M. Hochstrasser, J. ys. Chem (19) A. C. Scheiner, G. E. Scuseria, H. F. Schaefer III. J. Am. Chem. Soc D. Dahlgern, J.C. Hemminger Surf. Sci J.. Kingley, J.C. Hemminger Langmuir xley, J.C. ; Smith, J.L.; Zhang J. J.ys.Chem A 2000, 104, A. Counotte-Potman, C. van der Plas, B. van Veldhuizen J. rg. Chem M. C. Wilkes J. Heterocyclic Chem J. Faragó, Z. ovák, G. Schlosser, A. Csámpai, A. Kotschy Tetrahedron A.W. Lutz,.G. Child, B. L. Walworth US Patent 3,155, Chem. Abstr.: 62: A. Mangia, F. Bortesi, U. Amendola J. Heterocyclic Chem L.M. Werbel, D.J. Mcamara,.L. Colbry, M.J. Degnan, J.L. Johnson, B. Whitney J. Heterocyclic Chem C. Glidewell, P. Lightfood, B.J.L. oyles, D.M. Smith J. Chem. Soc. Perkin Trans Z. ovák, B. Bostai, M. Csékei, K. Lőrincz, A. Kotschy Heterocycles D. P. Cosford et al. J. Med. Chem M. J. Edelmann et al. Helv. Chim. Acta A. Gomtsyan et al. J. Med. Chem Menicagli, S. Samaritani, S. Gori Tetrahedron Lett S. Samaritani,. Menicagli Tetrahedron Z. ovák, A. Kotschy rg. Lett Leconte, A. Keromnes-Wuillaume, F. Suzenet, G. Guillaumet Synlett A. Carboni,.V. Lindsey J. Am. Chem. Soc J. Sauer, G. Heinrichs Tetrahedron Lett Saracoglu Tetrahedron

126 45 A. Hamasaki, J.M. Zimpleman, I. Hwang, D. L. Boger J. Am. Chem. Soc P. Imming,. Mohr, E. Müller, W. verheu, G. Seitz Angew. Chem. Int. Ed. Engl X.G. Yang,. John, G. Seitz Arch. arm. (Weinheim, Ger.) H. Yamanaka, S. hba Heterocycles G. Frenzen, C. Gerninghaus, C. Meyer-Dulheuer, E.F. Paulus, G. Seitz Liebigs. Ann C. Gerninghaus, A. Kümmell, G. Seitz Chem. Ber G. Frenzen, A. Kümmel, C. Meyer-Dulheuer, G. Seitz Chem. Ber P.Imming, A. Kümmell, G. Seitz Heterocycles A.J. Arduengo,.L. Harlow, M. Kline J.Am.Chem.Soc (1) P.B. Grasse, B-E. Brauer, J.J. Zupancic, K.J. Kaufmann, G.B. Schuster J. Am. Chem. Soc Breslow Chem. and Ind Breslow J. Am. Chem. Soc H. W. Wanzlick és E. Schikora Angew. Chem H. W. Wanzlick és E. Schikora Angew. Chem H. W. Wanzlick Angew. Chem. Int. Ed D. M. Lemal,. A. Lovald, K.I. Kawano J. Am. Chem. Soc H.E. Winberg, J.E.Carnahan, D.D. Coffman, M. Brown J. Am. Chem. Soc H. W. Wanzlick és H. J. Schonherr Liebigs Ann. Chem Gleiter és. Hoffmann J. Am. Chem. Soc A. Arduengo,.L. Harlow, M. Kline J. Am. Chem. Soc (1) A. J. Arduengo, H. V.. Dias,.L. Harlow, M. Kline J. Am. Chem. Soc A.J. Arduengo, J.. Georlich, W.J. Marshall J. Am. Chem. Soc M.K. Denk, A. Thadani, K. Hatano, A.J. Lough Angew. Chem. Int. Ed W. Alder, P.. Allen, M. Murray, A.G. rpen Angew. Chem. Int. Ed

127 69.W. Alder, M.E. Blake Chem.Comm W. Alder, M.E. Blake, J.M. liva J. ys. Chem A.J. Arduengo, J.. Georlich, W.J. Marshall Liebigs Ann. Chem W. Alder, C.P. Butts, A.G. rpen J. Am. Chem. Soc D. Enders, K. Breuer, G. aabe, J. unsink, J.H. Teles, J.P. Melder, K. Ebel, S. Brode Angew. Chem. Int. Ed D. Enders, K. Breuer, J. unsink, J.H. Teles Liebigs Ann. Chem D. Enders, K. Breuer, J.H. Teles, K. Ebel Journal für Praktische Chemie-Chemiker Zeitung A. J. Arduengo, F. Davidson, H.V.. Dias, J.. Georlich, D. Khasnis, W.J. Marshall, T.K. Prakasha J. Am. Chem. Soc G. A. Grasa, M. S. Viciu, J. Huang, S.P. olan J. rg. Chem. 2001, 66, 23, W. A. Herrmann, C. Köcher, L. J. Gooßen, G.. J. Artus Chem. Eur. J. 1996, 2, 12, A. J. Arduengo,. Krafczyk,. Schmutzler, H. A. Craig, J.. Goerlich, W. J. Marshall and M. Unverzagt Tetrahedron 1999, 55, A. Paczal, A.C. Bényei, A. Kotschy J. rg. Chem. 2006, 71, Latosh,. I.; usinov, G. L.; Ganebnykh, I..; Chupakhin,.. uss. J. rg. Chem. 35; 9; 1999; ; Zh. rg. Khim. 35; 9; 1999; Sakya, M. S.; Groskopf, K.K.; Boger, D. L. Tetrahedron Letters, 1997, 38, Beugebauer A. F.; Fischer H.; Lieb. Annal. Chem. 1982, Mangia A.; Bartesi F.; Amendola U.; J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, F. Bertinotti, C. Giacomello, A.M. Liquori Acta Crystallogr H.M. Sulzbach,E. Bolton, D. Lenoir, P.v.. Schleyer, H.F. Schaefer J. Am. Chem. Soc Hurst, D. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II.; Katritzky, A.., ees, C.W., Scriven, E.F.V., Eds.; Pergamon: xford, 1996; Vol.6, Chapter 6.22, pp M.D. Coburn, G.A. Buntain, B.W. Harris, M.A. Hiskey, K.Y. Lee, D.G. tt J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, Latosh,. I.; usinov, G. L.; Ganebnykh, I..; Chupakhin,.. uss. J. rg. Chem. 35; 9; 1999; ; Zh. rg. Khim. 35; 9; 1999; Z. ovák, B. Bostai, M. Csékei, K. Lőrincz, A. Kotschy Heterocycles

128 91 W. A. Herrmann, C. Köcher, L. J. Gooßen, G.. J. Artus Chem. Eur. J. 1996, 2, 12, rg. Synth. Coll. Vol. 7 p195, 1990; Vol 64 p John L. eynolds, Kimberly. Erdner, Paul B. Jones rg. Lett (6) Sergei V. Dzyba, ichard A. Bartsch Chem. Comm. 2001, 16, A. J. Arduengo,. Krafczyk,. Schmutzler, H. A. Craig, J.. Goerlich, W. J. Marshall and M. Unverzagt Tetrahedron 1999, 55, G.A. Grasa, M.S. Vicin, J. Huang, S.P. olan J. rg. Chem., 2001, 66, A. Paczal, A.C. Bényei, A. Kotschy J. rg. Chem. 2006, 71, Khristich, B. I.; Bondarenko, E. V. Chem. Heterocycl. Compd. 1987, 23, Starikova,.V.; Dolgushin, G. V.; Larina, L.I.; Ushakov, P.E.; Komarova, T..; Lopyrev, V. A. uss. J. rg. Chem. 2003, 10, Denmark,S.E., Stadler, H., Dorow,. L., Kim, J-H. J. rg. Chem., 1991, 56, Enders D., Breuer K., Kallfass U., Ballensiefer T. Synthesis, 2003, Trnka, T. M.; Morgan, J. P.; Sanford, M. S.; Wielhelm, T. E.; Scholl, M.; Choi, T-L.; Ding, S.; Day, M. W.; Grubbs,. H. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, A. Guagliardi, J. Appl. Cryst. 1993, 26, Programs for Crystal Structure Analysis (elease 97-2). Sheldrick, G.M., Institüt für Anorganische Chemie der Universität, Tammanstrasse 4, D-3400 Göttingen, Germany, L. J. Farrugia, J. Appl. Cryst. 1999, 32,

129 FÜGGELÉK: 1. Zoltán ovák, Beatrix Bostai, Márton Csékei, Krisztián Lőrincz, András Kotschy SELECTIVE UCLEPHILIC SUBSTITUTIS TETAZIES Heterocycles (12) Beatrix Bostai, Zoltán ovák, Attila C. Bényei, András Kotschy QUIIDAL TETAZIES: FMATI F A FASCIATIG CMPUD CLASS rganic Letters (17)

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146 Quinoidal Tetrazines: Formation of a Fascinating Compound Class GAIC LETTES 2007 Vol. 9, o Beatrix Bostai, Zoltán ovák, Attila C. Bényei, and András Kotschy*, Institute of Chemistry, EötVös Loránd UniVersity, Pázmány Péter s. 1/A, H-1117 Budapest, Hungary, and Laboratory of X-ray Diffraction, Department of Chemistry, UniVersity of Debrecen, H-4010 Debrecen, P.. Box 7, Hungary kotschy@chem.elte.hu eceived June 19, 2007 ABSTACT A series of different -heterocyclic carbenes (HCs) were reacted with 3,6-bis(3,5 -dimethylpyrazolyl)-tetrazine in the presence of an inorganic carbonate to provide access to a hitherto unprecedented compound class. The formed tetrazine derivatives bearing the HC in the 3-position and an oxygen in the 6-position show a quinoidal-like structure, according to physical examinations and X-ray crystallography. The importance of -heterocyclic carbenes (HCs) in organic synthesis has become significant in recent years. 1 Besides their widespread use as ligands in transition-metalcatalyzed processes, 2 the nucleophilic character of stable diaminocarbenes was also an exploited application in organocatalysis. 3 Although HCs have been used as nucleophiles in multicomponent reactions 4 and in cycloadditions, 5 their potential as reagents in nucleophilic substitutions has been only scarcely explored. 6 Besides the mechanistic relevance, nucleophilic reactions of HCs with electron-deficient heteroaromatic systems could provide easy access to twisted Eötvös Loránd University. University of Debrecen. (1) -Heterocyclic Carbenes in rganic Synthesis, 1st ed.; olan, S. P., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, (2) Glorius, F., Ed.; Top. rganomet. Chem. 2007, 21. (3) Asymmetric rganocatalysis, 1st ed.; Berkessel, A., Gröger, H., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, (4) (a) air, V.; Bindu, S.; Sreekumar, V.; ath,. P. rg. Lett. 2003, 5, 665. (b) air, V.; Menon,. S.; Sreekumar, V. Pure Appl. Chem. 2005, 77 (7), (5) (a) Enders, D.; Breuer, K.; aabe, J.; usnik, J.; Teles, J. H.; Melder, J.-P.; Brode, S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, (b) Kuhn,.; Weyers, G.; Henkel, G. Chem. Commun. 1997, 627. (c) igby, J. H.; Wang, Z. rg. Lett. 2002, 4, (d) igby, J. H.; Wang, Z. rg. Lett. 2003, 5, 263. (e) Mohrle, H.; Dwuletzki, H. Chem.-Ztg. 1987, 111, 9. molecules bearing donor-acceptor substituents, whose intramolecular charge-transfer character has received significant attention recently. 7 Tetrazines, 8 squeezing four nitrogen atoms into a sixmembered ring, are a prime representative of the possible substrates. Heteroatom-based substituents are usually introduced conveniently onto the tetrazine core by nucleophilic substitution, 9 although the incorporation of carbon-based substituents is less trivial. 10 The present communication reports the straightforward synthesis of an unconventional twisted π-electron system by the reaction of nucleophilic carbenes and tetrazines. The unique and unprecedented (6) (a) Arduengo, A. J., III.; Davidson, F.; Dias, H. V..; Goerlich, J..; Khasnis, D.; Marschall, W. J.; Prakasha, T. K. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, (b) Kuhn,.; Kratz, T.; Blaser, D.; Boese,. Chem. Ber. 1995, 128, 245. (7) Kang, H.; Facchetti, A.; Jiang, H.; Cariati, E.; ighetto, S.; Ugo,.; Zuccaccia, C.; Macchioni, A.; Stern, C. L.; Liu, Z.; Ho, S.-T.; Brown, E. C.; atner, M. A.; Marks, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, (8) Saracoglu,. Tetrahedron 2007, 63, (9) ovák, Z.; Bostai, B.; Csékei, M.; Lörincz, K.; Kotschy, A. Heterocycles 2003, 60, (10) (a) Mangia, A.; Bartesi, F.; Amendola, U. J. Heterocycl. Chem. 1977, 14, 587. (b) Yamanaka, H.; hba, S. Heterocycles 1990, 31, 895. (c) Benson, S. C.; Lee, L.; Yang, L.; Snyder, J. K. Tetrahedron 2000, 56, /ol701442h CCC: $37.00 Published on Web 07/24/ American Chemical Society

147 structure of the products makes them interesting from the synthetic, theoretical, and physical viewpoints alike. Additionally this compound class might also gain application in materials science in the future. The reaction of the nucleophilic carbene derived from 1,3- dimesityl-imidazolium tetrafluoroborate (2a) and dipyrazolyltetrazine (1) gave a new compound (3a) in excellent yield (Table 1). Spectroscopic investigation of 3a revealed a so Table 1. Influence of the Base and Solvent on the eaction of 3,6-Bis(3,5 -dimethylpyrazolyl)-tetrazine (1) and 1,3-Bis(mesityl)-imidazolium Tetrafluoroborate (2a) entry base solvent yield 1 ah MeC or THF - 2 EDIPA or Et 3 MeC or THF traces 3 ahc 3 MeC 40% a 4 K 2C 3 DMA 80% b 5 K 2C 3 Me 92% 6 K 2C 3 THF 95% 7 K 2C 3 MeC 96% (83% c ) a 5 equiv of ahc 3, 41 h heating. b a 2C 3 and Cs 2C 3 gave 3a in 80% and 83% yield, respectively. c All reagents were mixed at the same time. far unprecedented structure, which was confirmed by X-ray crystallography (Figure 1). The C- bond in 3a has a strong double bond character (1.235 Å) as compared to the analogous 1,5-dimethyl-3-(3 -pyrazolyl)-6-oxotetrazane, where Figure 1. TEP diagram of compound 3a (thermal ellipsoids set at 50% probability) with partial numbering scheme. Selected bond lengths (Å): C (4), C (4), C3-C (4), C (4), C (5), C (4), (4), (4), C (4), C (4), C1-C (4). Torsion angle (deg): 2-C1-C the C- bond length is Å. 11 The - bonds at and Å are also considerably shorter than the typical data for tetrazines (e.g., Å for di(2-pyrimidyl)- tetrazine 12 ). These data point to a quinoidal-like structure, although the C1-C11 bond, which was expected to have a double bond character, is quite elongated at 1.46 Å. This might be attributed to the fact that the two heterocyclic rings are tilted by ca. 43, which should result in a decreased p-p overlap. Such a distortion, although quite rare among organic compounds, might still correspond to a singlet state of a sterically crowded double bond. 13 To rule out the mesomeric zwitterionic form of 3a, we compared the UV spectra of 3a, 1, and di(3-pyridyl)-tetrazine in solvents of different polarity. 14 The obtained λ max values (12, 14, and 12 nm, respectively) do not support the zwitterionic nature of 3a. This is ruled out both by the X-ray data and by UV measurements. 15 The presence of a carbonate base was found to be crucial for the formation of 3a (Table 1, entries 1-3vs4-7). These carbonates probably have a dual role in the process: besides generating the carbene, the oxygen atom in the product also originates from this species. The nature of the carbonate and the solvent has only a limited influence on the process because sodium, potassium, and cesium salts were equally efficient (entry 4). The nucleophilicity of the carbonate ion is important in the transformation because using an excess of sodium hydrogencarbonate and prolonged heating (entry 3) we obtained 3a in poor yield. f the nonnucleophilic solvents tested, acetonitrile and tetrahydrofurane were chosen for further studies because they combined acceptable solubility and a facile workup. A priori carbene generation was found beneficial (entry 7). To establish the scope of this transformation, a series of HC precursors (2a-l) 16 were reacted with 1 (Table 2). The experiments 17 revealed that the nature of the carbene backbone has a substantial influence on the efficiency of the process. eactants based on the imidazole framework were all very efficient, and the products 3a-g were all isolated in good yield (entries 1-7). -Aryl 18 (entries 1 and 2) and -alkyl (entries 3-7) derivatives worked equally well; the (11) Wu, J.-Z.; Bouwman, E.; eedijk, J.; Mills, A. M.; Spek, A. L. Inorg. Chim. Acta 2003, 351, 326. (12) Glockle, M.; Hubler, K.; Kummerer, H.-J.; Denninger, G.; Kaim, W. Inorg. Chem. 2001, 40, (13) Sulzbach, H. M.; Bolton, E.; Lenoir, D.; Schleyer, P. v..; Schaefer, H. F., III. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, (14) For details see the Supporting Information. (15) ES studies on 3a, 3c, and 3e ruled out the presence of any radical character both in solution and in the solid state. (16) (a) Paczal, A.; Bényei, A. C.; Kotschy, A. J. rg. Chem. 2006, 71, (b) Guillen, F.; Winn, C. L.; Alexakis, A. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, (c) Enders, D.; Breuer, K.; aabe, G.; unsink, J.; Teles, J. H.; Melder, J.-P.; Ebel, K.; Brode, S. Angew. Chem., Int. Ed. 1995, 34, (d) Herrmann, W. A.; Koecher, C.; Goossen, L. J.; Artus, G.. J. Chem.-Eur. J. 1996, 2, (17) General procedure: 1 equiv of the carbene precursor (2a-l) and 1 equiv of K 2C 3 were stirred in the degassed solvent in a capped vial at C for 40 min under an argon atmosphere. The preheated solution of 1 (1 equiv) in the appropriate solvent was added via cannula, and the mixture was stirred at the same temperature until all starting material was consumed as judged by TLC. After removal of the volatiles in a vacuum, the product was purified by column chromatography on silica gel, using methanol/ethylacetate (1:4) as eluent. (18), -Bis(2,6-diisopropyl-phenyl)-imidazolium salts (IPr) and their dihydro analogue (SIPr) led to the decomposition of 1 without traces of rg. Lett., Vol. 9, o. 17, 2007

148 Table 2. Formation of Quinoidal Tetrazines from 3,6-Bis(3,5 -dimethylpyrazolyl)-tetrazine (1) and Different Heterocyclic Carbene (HC) Precursors (2a-l) the nature of the -substituents. Increasing the steric demand of the substituent led to a marked improvement in the yield (cf. entries 8-10), due probably to the increased stability of the carbene. 19 Partial saturation of the benzimidazole moiety did also increase the yield (cf. entries 9 and 11), as expected on the basis of increased carbene stability. Change of the solvent led to a marked alteration of the yield, although its direction was unpredictable (entries 9 and 11). The triazolebased carbene 2l 16c (entry 12) furnished the appropriate tetrazine (3l) in moderate yield. The reaction of HCs and 1 presumably starts by the nucleophilic displacement of a pyrazole unit in 1 leading to a charged intermediate (4), which we were able to detect in the reaction mixture by ESI-MS. Subsequent displacement of the other pyrazole moiety by a carbonate ion leads to the formation of 5, which on the elimination of carbon dioxide gives the quinoidal tetrazine 2 (Scheme 1). 20 Scheme 1. Proposed Mechanism for the Substitution a eaction was carried out in acetonitrile. b eaction was carried out in THF. optical purity of chiral carbenes was not eroded (entries 5-7), and the partial saturation of the HC core had no adverse effect on the process (cf. entries 1 and 2, 6 and 7). The efficiency of HCs based on the benzimidazole framework (entries 8-11) showed a marked dependence on It is interesting to note that Wanzlick carbenes were reported to undergo [4 + 1] cycloaddition with tetrazines, 21 a route we did not observe. In summary, a variety of structurally unique tetrazine derivatives, having a twisted structure, were prepared using heterocyclic carbenes as nucleophiles. Most of the imidazolebased HCs gave good to excellent yields, and chirality in the carbene was also transferred into the product. Introduction of other carbene backbones was also possible, although yields became more dependent on the nature of -substituents. Study of the scope and limitations of this fascinating reaction as well as of the reactivity of the formed quinoidal-like tetrazines is in progress in our laboratory. Acknowledgment. Financial support through grants TKA F and KMA-0358/2004 as well as the assistance of Dr. Gitta Schlosser, Mr. Vilibald Kun, Dr. Antal ockenbauer, and Dr. Gábor Vlád are gratefully acknowledged. Supporting Information Available: Experimental procedures and structural characterization for compounds 2 and 3 and crystallographic data of 3a in CIF format. This material is available free of charge via the Internet at L701442H (19) Bourissou, D.; Guerret,.; Gabbai, F. P.; Bertrand, G. Chem. ev. 2000, 100, 39. (20) The reaction of 1 and carbonates does not lead to the displacement of the pyrazole unit, unlike in the case of hydroxides, which give the appropriate substitution product. For details, see ref 8. (21) Frenzen, G.; Kuemmell, A.; Meyer-Dulheuer, C.; Seitz, G. Chem. Ber. 1994, 127, rg. Lett., Vol. 9, o. 17,