Témavezet: Kotschy András

Átírás

1 BEZÁMLÓ AZ F04715/004-E ZÁMÚ TKA PÁLYÁZAT ÁLTAL TÁMGATTT KUTATÁK EEDMÉYEIL Témavezet: Kotschy Adrás 1. Bevezetés A szitetikus szerves kémiai kutatások egyik alapvet célja összetett szerkezet molekulák hatékoy elállítása egyszer, köye hozzáférhet építelemekbl kiidulva. Kutatásaik sorá mi elssorba heterociklusos vegyületek elállítását lehetvé tev új szitézismódszerek kidolgozásával, valamit e folyamatok mechaizmusáak vizsgálatával foglalkoztuk. Vizsgálataik az alábbi fotosabb átalakításokra terjedtek ki: 1. Vizsgáltuk palladaciklusos vegyületek szerkezetéek és keresztkapcsolási reakciókba mutatott katalitikus aktivitásáak kapcsolatát.. Vizsgáltuk arilacetiléek és diarilacetiléek elállítási lehetségeit oogashira kapcsolásba.. Vizsgáltuk természetes bezofurá-származékok és itrogé aalógjaik palládiumkatalizált elállításáak lehetségeit. 4. Vizsgáltuk ukleofil heterociklusos karbéprekurzorok elállítási lehetségeit. 5. Vizsgáltuk aak lehetségét, hogy heterociklusos vegyületek szerves származékai kiválthatják-e a fémorgaikus reagesek alkalmazását keresztkapcsolási reakciókba. 6. Vizsgáltuk a tetraziok és poláris fémorgaikus reagesek között lejátszódó ú. azofil addíciós reakció kiterjeszthetségét más gyrredszerekre. 7. Vizsgáltuk a tetraziok és ukleofil heterociklusos karbéek között lejátszódó átalakulást. 8. Vizsgáltuk a koformációs mobilitás szerepét fluoreszces szezorok mködésébe.

2 . Új tudomáyos eredméyek.1. Palladaciklusok katalitikus aktivitásáak vizsgálata Vizsgáltuk külöböz hidrazio-ftalazio alapú ferroceil-hidrazookból képzett palladaciklusok (1a,b) szerkezete és katalitikus aktivitása közötti összefüggést Heck, uzuki és oogashira kapcsolásokba. Összehasolításkét vizsgáltuk olya komplexek aktivitását is ugyaeze reakciókba, amelyek a palládiumot hagyomáyos koordiációs kapcsolatba tartalmazták és megállapítottuk, hogy a palladaciklus jeleléte em eredméyez látváyos aktivitás-övekedést. Me Fe Pd L Cl Me 1a Fe Cl Pd L H 1b.. ilacetiléek és diarilacetiléek elállítása oogashira kapcsolásba 1-Hidroxi-ciklohexil védcsoportot hordozó arilacetiléekbl () kiidulva eljárást dolgoztuk ki diarilacetiléek (4) szitézisére. A védcsoport eltávolítását és az aril-halogeiddel () való reakciót magába foglaló szekveciális kapcsolásba jó hozammal állítottuk el a kívát célvegyületeket. Vizsgáltuk a kapcsolási sorred hatását a reakció hozamára és megállapítottuk, hogy a legjobb eredméyt abba az esetbe lehet eléri, amikor az elektroba gazdagabb arilhalogeidet már beépítve hordozza a kiidulási acetilészármazék. 5% (P ) PdCl H 5% CuI ' X ' KH, i Pr H 4-95% A továbbiakba olya egy üst eljárást (domió kapcsolás) dolgoztuk ki diarilacetiléek (4) szitézisére, amely magába foglalta az aril-halogeidek () és külöböz, egyik oldalo védett acetiléforrások (5a: -metil--buti-1-ol, 5b: 1-etiil-ciklohexaol) oogashira kapcsolását, a védcsoport eltávolítását a keletkezett arilacetilébl, és az újabb oogashira kapcsolást egy aril-halogeiddel (). Az alkalmazott körülméyek között mid elektroba dús, mid elektroba szegéy aromás részleteket hatékoya lehet beépítei a célmolekulába. Vizsgáltuk

3 az aril-halogeidek beépítési sorredjéek hatását az eljárás hatékoyságára és megállapítottuk, hogy a két acetilészármazék (5a, 5b) alkalmazása bizoyos komplemetaritást mutat. 1, 5% (P ) PdCl 5% CuI, DIPA X ', '-X (), KH 5a,b : a H b H 40-84% 47-86% Behatóa vizsgáltuk 6-ariletiil-puri származékok (7) elállításáak lehetségét a 6a-c 6- etiilpuri-származékokból kiidulva. Jó hozamot értük el mid az 6a-ból kiiduló lépésekéti eljárásba, mid a szekveciális kapcsolás alkalmazásakor, ameyibe védcsoportkét 1- hidroxi-ciklohexil részletet (6c) haszáltuk. A vizsgált reakciók közül éháyat sikerese végrehajtottuk többgrammos méretbe is. : a H b H H 6a-c B -X [Pd/Cu/bázis] -9% H 7 B c H.. Bezofurá-származékok és itrogé aalógjaik palládiumkatalizált szitézise A diarilacetilé-származékok szitézisére kidolgozott domió oogashira kapcsolást sikerese kiterjesztettük -aril-bezofuráok (9) elállítására. Az aril-halogeidekbl () és oxigée védett -halofeolokból (8) kiiduló eljárásba több acetiléforrás alkalmazását is megvizsgáltuk és a legjobb eredméyeket 1-etiil-ciklohexaol (5b) felhaszálásakor értük el. A kidolgozott eljárást sikerese kiterjesztettük a természetbe megtalálható vigafurá (10) elállítására is. 1, 1%(P ) PdCl 1%CuI, DIPA I, I 5b 8 Q TIP, TBAF Q % %(P ) PdCl %CuI, KH H Me Me 10 69%

4 Vizsgáltuk a bezofuráváz egy alteratív, (orto-brómbezil)-ketookból kiiduló, palládiumkatalizált elállításáak lehetségét. -Bróm-bezilbromidból (11) és aromás aldehidekbl (1) kiidulva három lépésbe jutottuk az eljárás kulcsitermedierjeiek számító 1 aril-brómbezil-ketookhoz. A megfelel palládiumforrás, ligadum és bázis alkalmazásával jó hatékoysággal tudtuk megvalósítai a bezofurágyr (9) szitézisét. A kiváltott gyrzárás egymást követ tautomer átalakulás és palládiumkatalizált aromás ukleofil szubsztitúciós reakciók kombiációjakét értelmezhet. Br CH Br Br Pd(Ac), IPr Cs C, xilol 6-8% 9 Megvalósítottuk a bezofuráváz szitézisére kidolgozott eljárás kiterjesztését itrogé heterociklusok elállítására is. Dihidro-izokioli (14, =1), és dihidro-bezazepiszármazékokból (14, =) kiidulva, a katalizátorredszer és reakciókörülméyek optimálása utá, kiváló hozamba kaptuk a 15 tetraciklusos vegyületeket. A kifejlesztett gyrzárási reakcióra alapozva eljárást dolgoztuk ki a természetbe elforduló, idolo[,1- a]dihidroizokioli vázas, magochii (16) racém formájáak szitézisére. Me =1, 14 Br ' 8% Pd(Ac) 16% IMes a t Bu Me Me Me =1 85% = 85% 15 Me H Me ' 16 Me H Me.4. ukleofil heterociklusos karbéprekurzorok szitézise Eljárást dolgoztuk ki az 1-es és -as helyzetbe külöböz alifás és aromás helyettesítket hordozó dihidro-imidazólium és tetrahidro-pirimidíium-vázas karbéprekurzorok (19) szitézisére. A kidolgozott szitézisutak a köye hozzáférhet ω-klóracil-amiokra (17) épültek. Ezekbl kiidulva, primer amiokkal kiváltott ukleofil szubsztitúciót és redukciót követe, a kapott diszubsztituált 18 diamiok gyrzárása közvetleül 19-hez vezetett. Alteratív megközelítéskét, a klóracil-amiokat (17) a megfelel azidoko (0) keresztül a 1 mooszubsztituált diamiokká alakítottuk, majd ezek gyrzárásával a megfelel heterociklusokhoz jutottuk (), amelyek alkilezése szité a 19 végterméket adta. Ameyibe 4

5 a karbéprekurzor midkét itrogé atomjára aromás helyettesítt akartuk beépítei, úgy 1-et aril-halogeidekkel kapcsoltuk, majd a keletkezett diami gyrzárásával megkaptuk a célvegyületet (19). A kidolgozott eljárás segítségével sikerese valósítottuk meg királis helyettesít beépítését is egyes karbéprekurzorokba. Cl 'H H 40-90% 17 =1, 18 HC(Et) - BF 4 H ' H 4 BF 4 7-9% 19 a DMF 75-95% -X (I) Pd,L '-X, abf 4 DMF, 68-90% 0 H LiAlH % H Me CH(Me) H vagy HC(Me) kat. HI, 65-99% 1.5. Fémorgaikus reagesek kiváltása heterociklusos vegyületek keresztkapcsolási reakcióiba Tercier bezotieil-karbiolok (, 5) és aril-halogeidek () palládiumkatalizált reakcióit vizsgálva megállapítottuk, hogy az α-arilezés és az ipso-arilezés általába egymással versegve léphet fel ezekbe a reakciókba. A reakciókörülméyek optimálását követe jó szelektivitással és hozamba valósítottuk meg a 4 -aril-bezo[b]tioféek -ból kiiduló elállítását. A 5-bl kiiduló aalóg átalakításokba em sikerült teljes szelektivitást elérük, és az alkalmazott arilhalogeidtl függe külöböz aráyba kaptuk termékkét a megfelel -arilbezo[b]tioféeket (6) és,-diaril-bezo[b]tioféeket (7), melyek közül az elzeket izoláltuk a reakcióelegybl. 5% Pd(Ac) 10% PCy H -Br ekv. Cs C o-xilol, 110 C 51-97% 4 H 5% Pd(Ac) 10% PCy -Br ekv. Cs C o-xilol, 110 C % % 5

6 .6. Az azofil addíció kiterjeszthetségéek vizsgálata A tetraziokhoz szerkezetileg hasoló piridazio[4,5-d]piridazi redszer (8) poláris fémorgaikus reagesekkel (9) kiváltott átalakulásait vizsgálva megállapítottuk, hogy a gyr lev helyettesítk koordiációs készségétl függetleül a ukleofilek kedvezméyezett támadási helye a gyr egyik, helyettesítt em hordozó peri-helyzete (0). Az 1-es és 4-es helyzetbe eltér szubsztituest hordozó vegyületeke az átalakításba általába jó regioszelektivitást értük el, bár szite mide esetbe ki tudtuk mutati a 1 melléktermék jelelétét is a reakcióelegybe. ' '-M (9) -91% H H Me Me ' Me Tetraziok és ukleofil heterociklusos karbéek reakciói Két távozócsoportot hordozó tetraziok () és ukleofil karbéprekurzorokból () elállított karbéek reakciójába egy egyedi, az irodalomba ez idáig ismeretle szerkezet vegyületcsalád, a kioidális tetraziok (4) els képviselit állítottuk el. A reakció lejátszódásáak elfeltétele karboát bázisok jeleléte, melyek em csak a bázis szerepét töltik be, de egybe a tetrazigyrhöz kapcsolódó oxigéatom forrásakét is szolgálak. Az eljárást sikerese kiterjesztettük külöböz alapvázú karbéekre és megállapítottuk, hogy az átalakítás hozama jeletse függ a karbé stabilitásától. A termékek külöleges szerkezetét a hagyomáyos spektroszkópiai vizsgálatok mellett több esetbe rötge-diffrakcióval is igazoltuk. A - Q ' K C MeC vagy THF 9-95% Q ' 4 6

7 .8. A koformációs mobilitás szerepe fluoreszces szezorok mködésébe Vizsgáltuk a fluoreszcecia-kioltás hatékoyságát külöböz itrogé heterociklusokat hordozó szezorokba (5) és megállapítottuk, hogy a heterociklus koformációs viszoyai jelets hatással vaak a fluoreszces jelkioltás hatékoyságára. E felismerés oda vezetett, hogy elállítottuk egy újfajta elve mköd szezorcsalád els képviselit (6). E vegyületek vizsgálatával bizoyítottuk, hogy lehetséges a koformációs diamika megváltozásáak érzékelésé alapuló szezorokat alkoti és eze vegyületek képesek a vedégmolekulák méret szeriti megkülöböztetésére. Vizsgáltuk a külöböz -csoportokat hordozó 1,10-diaza-18-koroa-6 alapú szezorok (7) viselkedését és megállapítottuk, hogy az -csoport méretéek megváltoztatása jelets hatással va a molekuláris felismerést kísér fluoreszces jelre. Megfelel helyettesítk eseté (pl. =B) a felismeréssel járó várt fluoreszcecia ersítés helyett fluoreszcecia gyegítést észleltük. Ezt a váratla észleletet a koformációs viszoyok megváltozásával magyaráztuk. Me m 5 Me 6 p Me 7 ' =0- m=0- p=1, 7