(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 213/6 (06.01) C07D 1/ (06.01) A61K 31/4418 (06.01) A61P /00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 07/ () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: GOLDSTEIN, Solo, F-9 Suresnes (FR); GUILLONNEAU, Claude, F-921 Clamart (FR); CHARTON, Yves, F-923 Sceaux (FR); LOCKHART, Brian, F-788 Feucherolles (FR); LESTAGE, Pierre, F La Celle St Cloud (FR) (73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, 924 Courbevoie Cedex (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Új piridinil-amino-alkilén- és piridinil-oxi-alkilén-ciklopropán-aminok, eljárás elõállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények (7) Kivonat HU T2 A találmány tárgya (I) általános képletû vegyületek: ahol: n értéke 1 6 egész szám a szélsõ értékeket is beleértve, X jelentése oxigénatom vagy NR 6 csoport, Y jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Y jelentése nitrogénatom, akkor Rd hiányzik, A leírás terjedelme 34 oldal (I) Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Z jelentése nitrogénatom, akkor Rc hiányzik, R 1 és R 2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, R 3 és R 4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, 2 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, trihalogén- Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 (1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)¹, trihalogén-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi)- vagy aminocsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, vagy aril- vagy heteroarilcsoport, R 6 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, Ra, Rb, Rc, Rd és Re jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, halogén- (1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, hidroxil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil¹, ciano¹, nitro¹, karboxi¹, izotiocianát¹, 2 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkoxi¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio¹, 1 6 szénatomos alkilkarbonil-amino-csoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, 1 6 szénatomos halogén-alkil-karbonil-amino-csoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, amino-karbonil-csoport, aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, tetrazolilcsoport. A találmány a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket és a vegyületek elõállítására szolgáló eljárást is magában foglalja. A találmány tárgya új piridinil-amino-alkilén- és piridiniloxi-alkilén-ciklopropán-aminok, eljárás elõállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány szerinti vegyületek különösen figyelemre méltóak farmakológiai szempontból, mivel specifikusan kölcsönhatásba lépnek az 4 2 típusú központi nikotinreceptorokkal, ezért felhasználhatók az agyi öregedéssel kapcsolatos idegrendszeri megbetegedések, kedélyzavarok, fájdalom és dohányfüggõség kezelésénél. A születéskori várható élettartam növekedésével végbemenõ népesség öregedéssel együtt jár az életkorral kapcsolatos idegrendszeri megbetegedések elõfordulásának növekedése, különösen az Alzheimer-kóré. Az agyi öregedés és különösen az életkorral kapcsolatos idegrendszeri megbetegedések klinikai fõ megnyilvánulásai a memória- és kognitív mûködészavarok, amelyek elbutuláshoz vezethetnek. Széleskörûen kimutatták, hogy a különbözõ neurotranszmettorok között az acetil-kolinnak fõ szerepe van a memória mûködésében, és hogy a kolinerg neuronutak drámaian károsodnak bizonyos neurodegeneratív betegségek során vagy az agyi öregedéskor történõ aktivációs hiányban. Ezért számos gyógyászati megközelítés arra irányult, hogy megakadályozza a neuromediátor károsodását az acetil-kolin-észteráz gátlásával, vagy megkísérelték a hiányos neuromediátort helyettesíteni. Ez utóbbi esetben a javasolt kolinerg agonisták muszkarin típusúak voltak, amelyek az M1 posztszinaptikus receptorokra specifikusak. A közelmúltban kimutatták, hogy az Alzheimer-kórral kapcsolatos kolinerg károsodás jobban érinti a nikotinreceptorokat tartalmazó neuronokat, mint a muszkarinreceptorokat tartalmazókat [lásd Schroder és munkatársai., «Alzheimer disease: therapeutic strategies», Birkhauser Boston, (1994)]. Ezenkívül számos vizsgálatban kimutatták, hogy a nikotin memóriajavító tulajdonságokkal rendelkezik [lásd Prog. Neuropsychopharmacol., 16, (1992)], és hogy ezek a tulajdonságok kifejezésre jutnak a memóriamûködésnél [lásd Psychopharmacol., 123, (1996)], valamint a figyelem és éberség képességénél [lásd Psychopharmacol., 118, 19 (199)]. Egyébként a nikotin neuroprotektor hatást fejt ki izgató mérgezõ szerekkel, például glutamáttal szemben [lásd Brain Res., 644, (1994)]. Valószínûleg valamennyi említett adat kapcsolatba hozható a járványtani vizsgálatokkal, amelyek kimutatták, hogy a dohányzó embereknél kisebb a hajlam Alzheimer- vagy Parkinson-kór kialakulására. Ezenfelül több vizsgálatban kimutatták, hogy a nikotin szerepet játszik kedélyzavarok, például depressziós, szorongásos vagy skizofrén állapotok kezelésénél. Végül kimutatták, hogy a nikotinnak fájdalomcsillapító tulajdonsága is van. A nikotin gyógyászati tulajdonságainak együttese, valamint az egyéb nikotinszármazékok hatása a központi receptorokkal szembeni aktivitáson alapul, amely receptorok szerkezetileg és farmakológiailag eltérnek a perifériás receptoroktól (izom és ganglion). Az 4 2 típusú központi receptorok fordulnak elõ leggyakrabban a központi idegrendszerben, és szerepet játszanak a nikotin legtöbb gyógyhatásában [lásd Life Sci., 6, 4 70 (199)]. Számos dokumentumban [Synlett, 7, 3 4 (1999); J. Med. Chem, 28 (12), (198) és 23 (3), (1980); 13 (), (1970); (), (1972); J. Am. Chem. Soc., 9 (13), (1987)], továbbá néhány szabadalmi leírásban vagy szabadalmi bejelentésben (DE , EP vagy WO 94/8) ismertetnek 1,1- vagy 2,2-diszubsztituált ciklopropáncsoportot tartalmazó vegyületet. Egyik említett dokumentumban sem ismertetik vagy sugallják azt, hogy ezek a vegyületek a nikotinreceptorokkal szemben és különösen az 4 2 típusú központi nikotinreceptorokkal szemben specifikus farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznének, amely tulajdonság az általunk ismertetett vegyületek originális tulajdonsága. Az EP számú 2

3 szabadalmi bejelentésben 1,1- és 1,2-diszubsztituált ciklopropánszármazékokat ismertetnek, amelyek nikotinligandumok. A találmány szerinti vegyületek tehát újak és hatékony nikotinligandumok, amelyek szelektívek a központi 4 2 receptoraltípusra. Ezért felhasználhatók agyi öregedéssel és neurodegeneratív megbetegedésekkel kapcsolatos memóriadeficitek kezelésénél, amilyen neurodegeneratív betegségek az Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Pick-betegség, Korsakoff-kór és frontális és kéreg alatti demenciák; továbbá kedélyzavarok, Tourette-szindróma, figyelemhiányos hiperaktivitás szindróma, dohányfüggõség és fájdalom kezelésére. Közelebbrõl, a találmány tárgya (I) általános képletû vegyületek: ahol: n értéke 1 6 egész szám a szélsõ értékeket is beleértve, X jelentése oxigénatom vagy NR 6 csoport, Y jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Y jelentése nitrogénatom, akkor Rd hiányzik, Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Z jelentése nitrogénatom, akkor Rc hiányzik, R 1 és R 2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, R 3 és R 4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, 2 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, trihalogén- (1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)¹, trihalogén-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi)- vagy aminocsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, vagy aril- vagy heteroarilcsoport, R 6 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, Ra, Rb, Rc, Rd és Re jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, halogén-(1 6 szén- (I) atomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, hidroxil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil¹, ciano¹, nitro¹, karboxi¹, izotiocianát¹, 2 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkoxi¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiltio¹, 1 6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, 1 6 szénatomos halogén-alkil-karbonil-aminocsoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, amino-karbonil-csoport, aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, tetrazolilcsoport, arilcsoporton fenil¹, bifenil¹, naftil¹, dihidronaftil¹, tetrahidronaftil¹, indanil- és indenilcsoportot értünk, valamennyi csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különbözõ következõk közül választott csoporttal: halogénatom, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxil¹, ciano¹, nitro¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, 2 7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkil¹, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkoxi-csoport vagy aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, heteroarilcsoporton 12 tagú monociklusos aromás vagy biciklusos rendszert értünk, amely egy három azonos vagy különbözõ az oxigén¹, nitrogén- és kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz, és ahol a biciklusos rendszer esetén az egyik gyûrû aromás jellegû, a másik lehet aromás vagy részlegesen hidrogénezett, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különbözõ az elõzõekben az arilcsoport esetén meghatározott szubsztituensek közül választott csoporttal. A találmány egyik elõnyös változata szerint az elõnyös vegyületek (I/A) képletû vegyületek: (I/A) R 1,R 2,R 3,R 4,R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X és n jelentése a fenti. Egy másik elõnyös változata szerint a találmány szerinti elõnyös vegyületek az (I/B) képlettel jellemezhetõk: 3

4 (I/B) ahol R 1,R 2,R 3,R 4,R, Ra, Rb, Rd, Re, X és n jelentése a fenti. A találmány egy harmadik elõnyös változata szerint az elõnyös vegyületek (I/C) képletû vegyületek: (I/C) ahol R 1,R 2,R 3,R 4,R, Ra, Rb, Rc, Re, X és n jelentése a fenti. A találmány szerint elõnyösek azok a vegyületek, ahol n értéke 1 egész szám. A találmány szerint R 1 és R 2 szubsztituens elõnyös jelentése a hidrogénatom és az 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. Különösen elõnyösen a találmány szerint R 1 és R 2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerint R 3 és R 4 szubsztituens elõnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A találmány szerint R elõnyös jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. A találmány szerint R 6 elõnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Elõnyösen a találmány szerinti elõnyös vegyületek az olyan vegyületek, ahol Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése szénatom, amely adott esetben Rc¹vel szubsztituálva van. Elõnyösen a találmány szerint elõnyösek azok a vegyületek, ahol Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése szénatom, Ra jelentése hidrogénatom, Rb jelentése hidrogénatom, Rc jelentése hidrogénatom és Re jelentése hidrogénatom. Különösen elõnyösen a találmány szerinti elõnyös vegyületek azok a vegyületek, ahol Y jelentése szénatom, amely adott esetben Rd¹vel szubsztituálva van, és Z jelentése nitrogénatom. Elõnyösen a találmány szerint elõnyösek azok a vegyületek, ahol Y jelentése szénatom, Z jelentése nitrogénatom, Ra jelentése hidrogénatom, Rb jelentése hidrogénatom, Rd jelentése hidrogénatom és Re jelentése hidrogénatom. Az (1S,2S), (1R,2R) egy vegyületnév elõtt azt jelenti, hogy a kapott termék racém keverék, tehát két konfiguráció van jelen Például (1S,2S), (1R,2R)-2-metil-1-[(3¹piridinil-oxi)-metil]-ciklopropán-amin azt jelenti, hogy a kapott termék a racém keverék, tartalmazza az (1S,2S)-2-metil-1-[(3¹piridiniloxi)-metil]-ciklopropán-amint és az (1R,2R)-2-etil-1- [(3¹piridinil-oxi)-metil]-ciklopropán-amint. Az (R vagy S) jelölés egy vegyületnév elõtt azt jelenti, hogy a kapott termék optikailag tiszta enantiomer. A ( ) és/vagy (+) az optikai forgatóképességet jelöli. Az (R,S) jelölés egy vegyületnév elõtt azt jelenti, hogy a kapott termék racém keverék, tehát a két konfiguráció jelen van. Az (1S,2S) vagy (1R,2R) jelölés egy vegyületnév elõtt azt jelenti, hogy a kapott termék egy optikailag tiszta enantiomer. A ( ) és/vagy (+) az optikai forgatóképességet jelöli. Például (1S,2S) vagy (1R,2R)¹( )-N,2-dimetil-1-[(3¹piridinil-oxi)- metil]-ciklopropán-amin-dihidroklorid azt jelenti, hogy a kapott termék, amely optikailag tiszta enantiomer, az (1S,2S)¹( )-N,2-dimetil-1-[(3¹piridinil-oxi)-metil]-ciklopropán-amin-dihidroklorid vagy az (1R,2R)¹( )-N,2- dimetil-1-[(3¹piridinil-oxi)-metil]-ciklopropán-amin-dihidroklorid. enantiomeren és enantiomeren a megfelelõ racém keverék optikailag tiszta enantiomerjeit értjük. Különösen elõnyösen a találmány szerinti elõnyös vegyületek a következõk: [1¹({[¹(3¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-, [1¹({[6¹klór--(3¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-, [1¹({[¹(4¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-, [1¹({[¹(4¹klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]- metil-amin-hidroklorid, [1¹({[6¹klór--(4¹fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid, {1¹[({6¹klór--[4¹(metil-tio)-fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]- ciklopropil}-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[6¹klór-¹(3,-diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid, N¹[3¹(2¹klór--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}- piridin-3¹il)-fenil]-acetamid-hidroklorid, etil-4-(2¹klór--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}- piridin-3¹il)-benzoát-dihidroklorid, 4¹(2¹klór--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin- 3¹il)-benzamid-hidroklorid, 4¹(2¹klór--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin- 3¹il)-benzoesav-hidroklorid, (1¹{[(2¹klór-3,4 -bipiridin-¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)- metil-amin-dihidroklorid, {1¹[({6¹klór--[4¹(2H-tetrazol-¹il)-fenil]-piridin-3¹il}-oxi)- metil]-ciklopropil}-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[,6-bisz(4¹klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-, ¹(4¹amino-fenil)-6-metil-N-{[1¹(metil-amino)- ciklopropil]-metil}-piridin-3-amin-trihidroklorid. 4

5 Az elõnyös vegyületek enantiomerjei és diasztereoizomerjei, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói a találmány elválaszthatatlan részét alkotják. A gyógyszerészetileg alkalmazható savak közül nem korlátozva azokat példaként a következõket említhetjük: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszfonsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkõsav, glutársav, fumársav, borkõsav, maleinsav, citromsav, aszkorbinsav, oxálsav, metánszulfonsav, kámforsav stb. A gyógyszerészetileg alkalmazható bázisok közül példaként, de nem korlátozó jelleggel, a következõket említhetjük: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, trietilamin, terc-butil-amin stb. A találmány további tárgya eljárás (I) általános képletû vegyületek elõállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (II) általános képletû vegyületet alkalmazunk: R 2 jelentése úgynevezett hidrogénatom, metilcsoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport és R 1,R 3,R 4,R,X és n jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, a (II) képletû vegyületeket egy (III) képletû vegyülettel reagáltatjuk: ahol W jelentése Sn(C 4 H 9 ) 3, B(OH) 2 és (II) (III) csoport és Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, a reakciót Pd(PPh 3 ) 4 jelenlétében lúgos közegben végezzük és így (IV) képletû vegyületeket kapunk: (IV) ahol R 1,R 2,R 3,R 4,R, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése a fenti, a (IV) képletû vegyületeket abban az esetben, amikor R 2 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, sósavval reagáltatjuk, és így az (I) képletû vegyületek szûkebb körét alkotó (I/a) képletû vegyületekhez jutunk: (I/a) ahol R 1,R 3,R 4,R, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése ugyanaz, mint fentebb, az (I/a) képletû vegyületeket egy (V) képletû vegyülettel reagáltatjuk: R 2 L 2 (V) ahol R 2 jelentése 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport és L 2 jelentése a szerves kémiában szokásos kilépõcsoport, a reakciót lúgos közegben végezzük, és így az (I) képletû vegyületek szûkebb körét alkotó (I/b) képletû vegyületet kapjuk: (I/b) ahol R 1, R 2,R 3,R 4,R, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése a fenti, a találmány szerinti vegyületeket alkotó (I/a) és (I/b) képletû valamennyi vegyületet adott esetben szokásos tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, szokásos elválasztási eljárásokkal különbözõ izomerjeikké adott esetben szétválasztjuk, és adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóikká alakítjuk. A találmány egyik változata szerint a (II) képletû vegyületeket, abban az esetben, amikor X jelentése oxigénatom, R 3 és R 4 jelentése egyidejûleg hidrogénatom és R 2 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, amely vegyületeket a (II/a) képlettel ábrázolhatjuk: (II/a) ahol Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, R 1,R és n jelentése a fenti,

6 elõállíthatjuk egy (VI) képletû vegyületbõl: (VI) ahol n értéke a fenti, amely (VI) képletû vegyületet lúgos közegben difenil-foszforil-aziddal reagáltatunk, majd terc-butanolt adunk hozzá, és így (VII) képletû vegyületeket kapunk: (VII) ahol n és Boc jelentése a fenti, amely (VII) képletû vegyületeket egy (VIII) képletû vegyülettel reagáltatunk: R 1 L 1 (VIII) ahol R 1 jelentése 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, és L 1 jelentése a szerves kémiában szokásos kilépõcsoport, a reakciót lúgos közegben végezzük, és így (IX) képletû vegyületekhez jutunk: (IX) ahol R 1, Boc és n jelentése a fenti, ahol a (VII) és (IX) képletû vegyületek alkotják a (X) képletû vegyületeket: 3 ahol R 1, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XII) képletû vegyületeket egy (XIII) képletû vegyülettel reagáltatjuk: (XIII) ahol R jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, lúgos közegben, így (II/a) képletû vegyületekhez jutunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. A találmány egy másik változata szerint a (II) képletû vegyületeket, abban az esetben amikor X jelentése oxigénatom, n értéke 1, R 2 jelentése metilcsoport és R 3 vagy R 4 csoportok közül az egyik jelentése metilcsoport és a másik jelentése hidrogénatom, ilyenkor a vegyületeket a (II/b) képlet ábrázolja: (II/b) ahol R 1 és R jelentése a fenti, elõállíthatjuk 1,2-dibróm-propánból és etil-izocianátból lúgos közegben, így (XIV) képletû vegyületet kapunk: (XIV) amelyet redukálószerrel reagáltatunk, így (XV) képletû vegyületet állítunk elõ: (X) ahol R 1 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és Boc és n jelentése a fenti, majd a (X) képletû vegyületeket redukálószerrel reagáltatjuk, és így (XI) képletû vegyületekhez jutunk: 4 (XV) amely (XV) képletû vegyületet egy (XVI) képletû vegyülettel reagáltatunk: (XVI) (XI) ahol R 1, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XI) képletû vegyületeket szén-tetrabromiddal és trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, így (XII) képletû vegyületekhez jutunk: 0 ahol R jelentése a fenti, a reakciót lúgos közegben végezzük, így (XVII) képletû vegyületekhez jutunk: (XVII) (XII) ahol R jelentése a fenti, 6

7 majd a (XVII) képletû vegyületet egy (VIII) képletû vegyülettel reagáltatjuk, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, ugyanolyan körülmények között, mint a (VII) képletû vegyületeknél, és így (XVIII) képletû vegyületeket kapunk: (XXI) (XVIII) ahol R 1 és R jelentése a fenti, ahol a (XVII) és (XVIII) képletû vegyületek együtt alkotják a (II/b) képletû vegyületeket, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti. A találmány egy további változata szerint a (II) képletû vegyületeket, abban az esetben, amikor X jelentése NR 6 csoport és R 2 jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport, amely vegyületeket a (II/c) képlettel ábrázolhatjuk: (II/c) ahol R 1,R 3,R 4,R, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XXI) képletû vegyületeket: vagy hangyasavval és ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, így (XXII) képletû vegyületeket kapunk: (XXII) ahol R 1,R 3,R 4,R, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XXII) képletû vegyületeket borán-dimetil-szulfid komplex jelenlétében (XXIII) képletû vegyületekké alakítjuk: (XXIII) ahol R 1,R 3,R 4,R,R 6, Boc és n jelentése a fenti, elõállíthatjuk a korábban már definiált (XI) képletû vegyületbõl oly módon, hogy a vegyületet oxalil-kloriddal és DMSO-val reagáltatjuk, így (XIX) képletû vegyületeket kapunk: (XIX) ahol R 1,R 3,R 4, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XIX) képletû vegyületeket egy (XX) képletû vegyülettel reagáltatjuk: (XX) ahol R jelentés a fenti, a reakciót ecetsav jelenlétében, majd nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében végezzük, így jutunk a (XXI) képletû vegyületekhez: ahol R 1,R 3,R 4,R, Boc és n jelentése a fenti, vagy egy (XXIV) képletû vegyülettel reagáltatjuk: R 6 L 6 (XXIV) ahol R 6 jelentése 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, és L 6 jelentése a szerves kémiában szokásos kilépõcsoport, a reakciót lúgos közegben végezzük, és így (XXV) képletû vegyületeket állítunk elõ: (XXV) ahol R 1,R 3,R 4,R,R 6, Boc és n jelentése a fenti, ahol a (XXI), (XXIII) és (XXV) képletû vegyületek együttesen alkotják a fentebb már definiált (II/c) képletû vegyületeket. A találmány szerinti vegyületek mivel a nikotinligandumok és szelektíven az 4 2 receptoraltípus ligandumai felhasználhatók agyi öregedéssel és neurodegeneratív megbetegedésekkel kapcsolatos memóriadeficitek kezelésénél, amilyen neurodegeneratív be- 7

8 tegségek a Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Pick-betegség, Korsakoff-kór és frontális és kéreg alatti demenciák; továbbá kedélyzavarok, Tourette-szindróma, figyelemhiányos hiperaktivitás szindróma, dohányfüggõség és fájdalom kezelésére. A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) képletû vegyületet vagy annak valamely izomerjét vagy gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóját tartalmazzák, önmagukban vagy egy vagy több inert, nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmazható vivõ- vagy segédanyaggal együtt. A találmány szerinti parenterális injekció számára készített gyógyszerkészítmények közé tartoznak a vizes és nemvizes steril oldatok, diszperziók, szuszpenziók és emulziók, valamint az olyan steril porok, amelyekbõl az injektálható oldatok vagy diszperziók felhasználás elõtt elkészíthetõk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek szilárdak és orális adagolásra alkalmasak, közé tartoznak az egyszerû vagy bevonattal ellátott tabletták, a nyelv alatti tabletták, zacskók, kapszulák, granulátumok, továbbá a folyékony formában történõ adagolásra orálisan, nazálisan, bukkálisan vagy okulárisan alkalmasak az emulziók, oldatok, szuszpenziók, cseppek, szirupok és aeroszolok. A rektális vagy vaginális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények elõnyösen kúpok, a per- vagy transzkután adagolásra alkalmasak közé tartoznak a porok, aeroszolok, krémek, kenõcsök, gélek és tapaszok. Az elõzõekben felsorolt gyógyszerkészítmények a találmányt illusztrálják, de azt semmiképpen nem korlátozzák. Az inert, nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmazható vivõ- vagy segédanyagok közül példaként nem korlátozó céllal a következõket említhetjük: hígítószerek, oldószerek, konzerválószerek, nedvesítõszerek, emulgeálószerek, diszpergálószerek, kötõanyagok, duzzadást elõsegítõ szerek, szétesést elõsegítõ szerek, késleltetõanyagok, síkosítószerek, abszorbeálószerek, szuszpenziót elõsegítõ szerek, színezékek, ízesítõanyagok stb. Az adagolás a beteg életkora és testtömege, valamint az adagolás módja, az alkalmazott gyógyszerkészítmény, a betegség fajtája és súlyossága és az esetleges társított kezelések szerint változik. Az adagolás 1 mg és 00 mg között változhat egyszerre vagy napi többszöri bevételre elosztva. A következõkben a találmányt példákkal illusztráljuk, de ezek a találmányt nem korlátozzák. Az alkalmazott kiindulási anyagok ismert anyagok vagy ismert eljárással vannak elõállítva. A különbözõ preparátumok olyan intermedierekhez vezetnek, amelyek hasznosak a találmány szerinti vegyületek elõállításához. A példákban és a preparátumokban leírt vegyületek szerkezetét szokásos spektrofotometriai eljárásokkal (infravörös, mágneses magrezonancia, tömegspektrometria stb.) határoztuk meg Az olvadáspontokat Kofler-féle fûtött lapon vagy mikroszkóp alatt fûtött lapon határoztuk meg. 1. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-piridin-3¹il)-oxi]-metil}- ciklopropil)-metil-karbamát 1. lépés: Metil-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]- ciklopropánkarboxilát 80 g 1¹(metoxi-karbonil)-ciklopropánkarbonsav, 78 ml trietil-amin 0 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 2 g difenil-foszforil-azidot, és az oldatot 80 C¹on melegítjük. A gázfejlõdés leállása után a hõmérsékletet 0 C¹ra hagyjuk hûlni, és hozzáadunk 61 g terc-butanolt. A reakcióelegyet 7 órán keresztül 80 C¹on reagáltatjuk, majd besûrítjük. A maradékot éterrel felvesszük, telített vizes Na 2 CO 3 -oldattal, majd 1 N sósavoldattal, végül NaHCO 3 -oldattal mossuk. Szárítás után a szerves fázist lepároljuk, a maradékot 0 ml ciklohexánnal felvesszük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot pentánnal eldörzsöljük, szûrjük és szárítjuk. A kívánt vegyületet izoláljuk. 2. lépés: Metil-1-[(terc-butoxi-karbonil)-(metil)- amino]-ciklopropánkarboxilát 99,7 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 1,7 l vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát C¹ra hûtjük, majd több részletben hozzáadunk 24,7 g %¹os nátrium-hidridet. Az elegyet percen keresztül C¹on, majd 3 órán keresztül szobahõmérsékleten reagáltatjuk, ezután cseppenként hozzáadunk 38,2 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet órán keresztül reagáltatjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük és szokásos módon kezeljük. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metánnal) a kívánt vegyületet izoláljuk. 3. lépés: terc-butil-1-(hidroxi-metil)-ciklopropil- (metil)-karbamát 23 g elõzõ 2. lépés szerint elõállított vegyület 0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 0 ml 2 mólos tetrahidrofurános lítium-bór-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet órán keresztül szobahõmérsékleten, majd 8 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forralva keverjük, ezután 0 C¹ra hûtjük, hidrolizáljuk, éterrel hígítjuk, dekantáljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (diklór-metán/tetrahidrofurán: 9/), és így a kívánt terméket izoláljuk. 4. lépés: terc-butil-1-(bróm-metil)-ciklopropil- (metil)-karbamát 4 g elõzõ 3. lépés szerint elõállított vegyület 0 ml éterrel készített oldatához C¹on hozzáadunk 7,9 g trifenil-foszfint, majd 9,9 g tetrabróm-metánt. Az elegyet 24 órán keresztül keverjük, majd leszûrjük, szárazra pároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen (diklór-metánnal) a kívánt terméket izoláljuk. Olvadáspont: C. 8

9 . lépés: terc-butil-(1¹{[(¹bróm-piridin-3¹il)-oxi]- metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 12,3 g por alakú kálium-hidroxidot adunk 13,1 g ¹bróm-piridin-3¹ol 37 ml DMF-fel készített oldatához. A reakcióelegyet percen keresztül keverjük, majd perc alatt hozzáadjuk 24,3 g elõzõ 4. lépés szerint elõállított vegyület 1 ml DMF-fel készített oldatát. Az elegyet 8 órán keresztül 8 C¹on melegítjük, majd a diklór-metánt lepároljuk. A maradékot %¹os vizes lítiumklorid-oldattal felvesszük és többször extraháljuk etilacetáttal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás eljárással szilikagélen (diklór-metán/tetrahidrofurán: 98/2) 23,9 g kívánt terméket kapunk. 2. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)-oxi]-metil}- ciklopropil)-metil-karbamát 9, g cézium-karbonátot hozzáadunk 7,3 g 1. preparátum 4. lépése szerint elõállított vegyület és 7, g ¹bróm- 6-klór-piridin-3¹ol 0 ml 2¹butanonnal készített oldatához. A reakcióelegyet órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd a butanont lepároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal felvesszük, majd többször éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.,6 g kívánt vegyületet kapunk. 3. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)-oxi]- metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 13 g cézium-karbonátot hozzáadunk. g 1. preparátum 4. lépése szerint elõállított vegyület és 7, g ¹bróm-6-metil-piridin-3¹ol 0 ml 2¹butanonnal készített oldatához, a reakcióelegyet órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni, a szervetlen anyagokat leszûrjük és a butanont lepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/butanon: 9/) 14,8 g kívánt terméket kapunk. 4. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-fluor-piridin-3¹il)-oxi]- metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 12,9 g cézium-karbonátot hozzáadunk, g 1. preparátum 4. lépése szerint elõállított vegyület és,8 g ¹bróm-6-fluor-piridin-3¹ol 0 ml butanonnal készített oldatához. A reakcióelegyet órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt melegítjük, majd leszûrjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a szerves fázist bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/butanon: 98/2),7 g kívánt vegyületet kapunk.. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)-oxi]-metil}- ciklopropil)-karbamát 1. lépés: terc-butil-1-(hidroxi-metil)-ciklopropilkarbamát g 1. preparátum 1. lépése szerint elõállított vegyület 0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 0 ml 2 mólos tetrahidrofurános lítiumbór-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet órán keresztül szobahõmérsékleten, majd 8 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forralva keverjük, majd 0 C¹ra hûtjük, hidrolizáljuk, éterrel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk a maradékot (diklór-metán/tetrahidrofurán: 9/), és így a kívánt terméket izoláljuk Olvadáspont: C. 2. lépés: terc-butil-[1¹(bróm-metil)-ciklopropil]- karbamát 92, g szén-tetrabromid 0 ml éterrel készített oldatát szobahõmérsékleten hozzáadjuk 34, g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület és 73, g trifenil-foszfin 70 ml éterrel készített oldatához. A reakcióelegyet órán keresztül keverjük, majd szûrjük és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/ciklohexán: 0/0) g kívánt terméket kapunk. 3. lépés: terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)- oxi]-metil}-ciklopropil)-karbamát A vegyületet a 3. preparátum szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 2. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával, és az ¹bróm-6-metil-piridin-3¹ol ¹bróm-6-klór-piridin-3-ollal történõ helyettesítésével. 6. preparátum (1S,2R),(1R,2S)-1-{[(¹Bróm-3-piridinil)-oxi]- metil}¹n,2-dimetil-ciklopropán-amin 1. lépés: Etil-(1R,2S),(1S,2R)-1-izociano-2-metilciklopropán-karboxilát 2, g etil-izocianát, 2,3 cm 3 1,2-dibróm-propán, cm 3 dimetil-szulfoxid és cm 3 éter oldatát cseppenként egy óra alatt hozzáadjuk 1,93 g %¹os olajos nátrium-hidrid cm 3 éterrel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd lehûtjük és 0 cm 3 jeges víz és 0 cm 3 éter elegyére öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és ismét 3 cm 3 éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3) 4,88 g kívánt terméket kapunk. Diasztereoizomerarány: 90/. 2. lépés: [(1R,2S),(1S,2R)-2-Metil-1-(metil-amino)- ciklopropil]-metanol 4,88 g 1. lépés szerint elõállított vegyület 8 cm 3 éterrel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 3,73 g lítium-alumínium-hidrid 0 cm 3 éterrel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd 16 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges fürdõn hûtjük, majd vízzel impregnált nátrium-szulfátot adunk hozzá. Két órán keresztül végzett keverés után a szervetlen anyagokat leszûrjük, az éteres fázist nát- 9

10 rium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, 2,7 g kívánt vegyületet kapunk. Diasztereoizomerarány: 90/. 3. lépés: (1S,2R),(1R,2S)-1-{[(¹Bróm-3-piridinil)- oxi]-metil}¹n,2-dimetil-ciklopropán-amin 1,7 g %¹os olajos nátrium-hidridet hozzáadunk 4,6 g elõzõ 2. lépés szerint elõállított vegyület 1 cm 3 dimetil-formamiddal készített elegyéhez. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk,2 g 3,-dibróm-piridint. A reakcióelegyet 16 órán keresztül C¹on melegítjük, majd a dimetil-formamidot lepároljuk. A maradékot 0 cm 3 éterrel felvesszük, a szerves fázist vizes lítiumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/metanol: 96/4), 4,86 g kívánt vegyületet kapunk. Tömegspektrométer (ESI): m/z=271,1 Th ([M+H] + ). 7. preparátum terc-butil-1-(formil)-ciklopropil-(metil)-karbamát,8 g oxalil-klorid 4 ml diklór-metánnal készített oldatához C¹on perc alatt hozzáadunk 33, g dimetil-szulfoxidot. A reakcióelegyet percen keresztül C¹on keverjük, majd hozzáadjuk egy óra alatt C¹on 34,3 g 1. preparátum 3. lépése szerint elõállított vegyület 0 ml diklór-metánnal készített elegyét. A kapott reakcióelegyet percen keresztül C¹on keverjük, majd C¹on hozzáöntünk perc alatt 81 ml trietil-amint, és a hõmérsékletet hagyjuk C¹ra emelkedni. Ekkor ml vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist többször diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3) 31,2 g kívánt vegyületet kapunk. 8. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-piridin-3¹il)-amino]-metil}- ciklopropil)-metil-karbamát 6 g 7. preparátum szerinti vegyület és,2 g (0,03 mol) 3¹amino--bróm-piridin ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 6 ml ecetsavat. Az elegyet percen keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd C¹ra hûtjük, és több részletben hozzáadunk 2,44 g nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet 4 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd 6,3 ml vizet adunk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékot ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szûrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/butanon: 90/) 7,6 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 96 C. 9. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-piridin-3¹il)-(metil)-amino]- metil}-ciklopropil)-metil-karbamát lépés: terc-butil-(1¹{[(¹bróm-piridin-3¹il)-(formil)- amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 7,64 g 8. preparátum szerinti vegyülethez 0 C¹on perc alatt hozzáadjuk 2,69 ml hangyasav,38 ml ecetsavanhidriddel készített elegyét. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 C¹on melegítjük, majd hagyjuk C¹ra hûlni, és,38 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyet ezután C¹ra hûtjük, hozzáadjuk 7,64 g 8. preparátum szerinti vegyület 11 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül C¹on keverjük, majd órán keresztül 0 C¹on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Ezt kétszer %¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/butanon: 90/) 8,09 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: terc-butil-(1¹{[(¹bróm-piridin-3¹il)-(metil)- amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 7,7 g (0,02 mol) elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 C¹on ml borán-dimetil-szulfit komplexet (BMS) adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk C¹ra felmelegedni, majd 3 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Az elegyet ismét 0 C¹ra hûtjük, majd ml metanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Ezt %¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztítással (diklór-metán),68 g kívánt vegyületet kapunk.. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)-amino]- metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 8. preparátum szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 3¹amino--bróm-piridint 3¹amino-- bróm-6-klór-piridinnel helyettesítjük. 11. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)-(metil)- amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 1. lépés: terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)- (formil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 9. preparátum 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 8. preparátum szerinti vegyületet a. preparátum szerinti vegyülettel helyettesítjük. 2. lépés: terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-klórpiridin-3¹il)-(metil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metilkarbamát A vegyületet a 9. preparátum 2. lépése szerinti eljárással 12. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)-amino]- metil}-ciklopropil)-metil-karbamát

11 A vegyületet a 8. preparátum szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 3¹amino--bróm-piridint 3¹amino-- bróm-6-metil-piridinnel helyettesítjük. 13. preparátum terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)-(metil)- amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 1. lépés: terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)- (formil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 9. preparátum 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 8. preparátum szerinti vegyületet a 12. preparátum szerinti vegyülettel helyettesítjük. 2. lépés: terc-butil-(1¹{[(¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)- (metil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 9. preparátum 2. lépése szerinti eljárással 1. példa [1¹({[¹(3¹Metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[¹(3¹metoxi-fenil)-piridin- 3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát 1 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot nitrogénatmoszférában hozzáadunk 6,3 g 1. preparátum szerint elõállított vegyület 1 ml toluollal készített oldatához. A reakcióelegyet percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 4,09 g (3¹metoxi-fenil)-boronsav 1 ml etanollal készített oldatát és ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 80 C¹on melegítjük, majd szûrjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist %¹os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, %¹os nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3), és így,06 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: [1¹({[¹(3¹Metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}- metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorld 0 ml 4 N dioxános sósavoldatot hozzáadunk g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület ml dioxánnal készített oldatához. A reakcióelegyet órán keresztül keverjük, éterrel hígítjuk, majd szûrjük, 4,6 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=28,82 Th ([M+H] + ). 2. példa Metil-[1¹({[¹(4¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- ciklopropil]-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-butil-metil-[1¹({[¹(¹4-metil-fenil)- piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-karbamát (4¹metil-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: Metil-[1¹({[¹(4¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}- metil)-ciklopropil]-amin-dihidroklorid ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot hozzáadunk 0,78 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület ml dioxánnal készített oldatához. A reakcióelegyet órán keresztül keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, majd az etanolt lepároljuk. A kristályos terméket éter jelenlétében keverjük, majd szûrjük és szárítjuk. 0,7 g kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: 98%. Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=269,1643 Th ([M+H] + ). 3. példa [1¹({[¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[¹(4¹metoxi-fenil)-piridin- 3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát (4¹metoxi-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin- 3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerinti vegyület Olvadáspont (kapilláris): 2 2 C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=28,8 Th ([M+H] + ). 4. példa Metil-(1¹{[(¹fenil-piridin-3¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)- amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-butil-metil-(1¹{[(¹fenil-piridin-3¹il)- oxi]-metil}-ciklopropil)-karbamát fenil-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: Metil-(1¹{[(¹fenil-piridin-3¹il)-oxi]-metil}- cikloproil)-amin-dihidroklorid Olvadáspont (kapilláris): 2 C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=,1481 Th ([M+H] + ).. példa [1¹({[¹(4¹Fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[¹4-fluor-fenil)-piridin-3¹il]- oxi}-metil)-ciklopropil)-metil-karbamát (4¹fluor-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[¹(4¹Fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}- metil)- 11

12 Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=273,12 Th ([M+H] + ). 6. példa [1¹({[¹(4¹Nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[¹(4¹nitro-fenil)-piridin-3¹il]- oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát (4¹nitro-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[¹(4¹Nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}- metil)- Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=0,13 Th ([M+H] + ). 7. példa [1¹({[¹(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[¹(4¹klór-fenil)-piridin-3¹il]- oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát (4¹klór-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[¹(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=289,18 Th ([M+H] + ). 8. példa [1¹({[6¹Klór--(3¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[6¹klór--(3¹metoxi-fenil)- piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet alkalmazzuk. 2. lépés: [1¹({[6¹Klór--(3¹metoxi-fenil)- piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid Tömegspektrométer (ESI) m/z=319,1219 Th ([M+H] + ). 9. Példa (1¹{[(6¹Klór--fenil-piridin-3¹il)-oxi]-metil}- ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid 2. lépés: terc-butil-(1¹{[(6¹klór--fenil-piridin-3¹il)- oxi]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)- boronsav helyett fenil-boronsavat alkalmazunk lépés: (1¹{[(6¹Klór--fenil-piridin-3¹il)-oxi]- metil}-ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid Olvadáspont (kapilláris): 1 13 C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=289,94 Th ([M+H] + ).. példa [1¹({[6¹Klór--(4¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[6¹klór--(4¹ metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]- metil-karbamát állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-boronsav helyett (4¹metil-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: [1¹({[6¹Klór--(4¹metil-fenil)- piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid Olvadáspont (kapilláris): 0 C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=3,1249 Th ([M+H] + ). 11. példa [1¹({[¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[6¹klór--(4¹metoxi-fenil)- piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)- boronsav helyett (4¹metoxi-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: [1¹({[¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin- 3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=319,1199 Th ([M+H] + ). 12. példa [1¹({[6¹Klór--(4¹nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-butil-[1¹({[6¹klór--(4¹nitro-fenil)- piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát állítjuk elõ úgy, hogy 1,1 g 2. preparátum szerinti ve- 12

13 gyületet és 0,7 g (4¹nitro-fenil)-boronsavat reagáltatunk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3) 0,63 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: [1¹({[6¹Klór--(4¹nitro-fenil)-piridin-3¹il]- oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid Olvadáspont (kapilláris): 14 0 C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=334,094 Th ([M+H] + ). 13. példa [1¹({[¹(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-butil-[1¹({[6¹klór--(4¹klór-fenil)- piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet a 12. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy (4¹nitro-fenil)-boronsav helyett (4¹klór-fenil)-boronsavat használunk. 2. lépés: [1¹({[¹(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid Olvadáspont (kapilláris): 1 16 C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=323,0699 Th ([M+H] + ). 14. példa [4¹(2¹Klór--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}- piridin-3¹il)-fenil]-metanol-dihidroklorid 1. lépés: terc-butil-{1¹[({6¹klór--[4¹(hidroxi-metil)- fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metilkarbamát állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)- boronsav helyett (4¹hidroxi-metil-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: [4¹(2¹Klór--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]- metoxi}-piridin-3¹il)-fenil]-metanol-dihidroklorid Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=319 Th ([M+H] + ).. példa [1¹({[¹(4¹Klór-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-[1¹({[¹(4¹klór-fenil)-6-metilpiridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-boronsav helyett (4¹klór-fenil)-boronsavat alkalmazunk lépés: [1¹({[¹(4¹Klór-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]- oxi}-metil)- Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=3,1 Th ([M+H] + ). 16. példa [1¹({[¹(3¹Klór-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]-oxi}-metil)- 1. lépés: terc-butil-1-({[¹(3¹klór-fenil)-6-metilpiridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)- boronsav helyett (3¹klór-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: [1¹({[¹(3¹Klór-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]- oxi}-metil)- Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=3,1 Th ([M+H] + ). 17. példa 3-(2¹Metil--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}- piridin-3¹il)-benzonitril-dihidroklorid 1. lépés: terc-butil-[1¹({[¹(3¹ciano-fenil)-6-metilpiridin-3¹il]-oxi}-metil)-cikloproil]-metil-karbamát állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)- boronsav helyett (3¹ciano-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: 3¹(2¹Metil--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]- metoxi}-piridin-3¹il)-benzonitril-dihidroklorid Olvadáspont (kapilláris): C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=294,2 Th ([M+H] + ). 18. példa 4-(2¹Klór--{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}- piridin-3¹il)-benzonitril-hidroklorid 1. lépés: terc-butil-1-({[6¹klór--(4¹ciano-fenil)- piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet a 12. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a (4¹nitro-fenil)-boronsav helyett (4¹ciano-fenil)-boronsavat használunk. 2. lépés: 4¹(2¹Klór--{[1¹(metil-amino)- ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-benzonitrilhidroklorid 8 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot hozzáadunk 0,6 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 0 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióele- 13