Krónikus gasztrointesztinális kórképek a gyermekkorban

Átírás

1 Krónikus gasztrointesztinális kórképek a gyermekkorban Veres Gábor I.szGyermekklinika Semmelweis Egyetem, Budapest Miről lesz szó? Mukózális immunrendszer Cöliákia Enterális fertőzések IBD Egyéb (esetismertetések) 1

2 1. Mukózálisimmunrendszer Szervezet legnagyobb limfoid szerve Összes Ig termelő sejtek 75%-a itt van 6 évesen: szekretoros IgA: 800 mg/nap ez több, mint az össz IgG (600 mg/nap) Egyidőben: védekezés a patogénkórokozók ellen, DE tolerancia a táplálék fehérjéivel/ saját bélflórával szemben Orális tolerancia Immunvédekezés Saját bélflóra 400 species 10x több bélbaktérium, mint testünk sejtjei (10 13 ) 10 db Shigella már létrehozza a dizentériát 2

3 Intraepitélium: Csak T sejt (CD3), B sejt nincs 90% Ts(CD8) (orális tolerancia) Gamma/delta T sejt alig (cöliakia ) Lamina propria: Th/ Ts = 2/1 Plazmasejtek 80% IgA nem aktivál komplementet 3

4 T helpersejtek és citokinek Th1 Th2 Th3 IL-2, IFN-g IL-4, IL-5, IL-13 TGF-b Sejtmediálta Allergiás Immuntolerancia (Cöliákia, Crohn, IDDM) (IgE) Treg (FoxP3) Tr (IL-10) Patomechanizmus Epiteliális barrier károsodik Mukózális immunrendszer aktiválódik 4

5 2. Cöliákia Gabona (glutén= sikér): búza rozs árpa Prolamin: gliadin szekalin hordein Cöliákia: Mi kell hozzá? Glutén Genetikai fogékonyság (HLA-DQ2/ DQ8) Transzglutamináz Ha nem tudnánk, hogy a gluténtkell kihagyni az étrendből immunszupresszívterápia 5

6 1. Környezeti tényezők / glutén Ott gyakoribb, ahol a vadászó életmódról később tértek át a földművelésre (írek) Minél több glutént fogyasztunk, annál markánsabb tünetek (svéd, ír példák) Ha későbbre toljuk a glutén bevezetését (6hó), a súlyosabb formák előfordulása DE: összességében nem, vagyis az ételallergiával ellentétben nem nőhető ki 2. Genetikai tényezők Feketékben, ázsiaiakban még akkor is ritka, ha olyan területen élnek, ahol a glutén fogyasztása nagy Egypetéjű ikrek: 75% Elsőfokúrokonság: 10%, ez a duplájára nő, ha a családban 2 cöliákiás van 6

7 3. Transzglutamináz Dieterich, Nature Medicine, 1997 Mit csinál a transzglutamináz(tg)? HLA-DQ negatív töltésű aminosavat köt Gliadinbanez kevés!!! Transzglutaminázhoz létre sok negatív töltést Glutamin glutaminsav Dieterich, Nature Med, 1997 TG gliadin HLA-DQ2/8 7

8 CÖLIÁKIA TG és az antigénprezentáció a cöliákiásoklamina propriájában APS DQ2/DQ8 HLA G T B Transzglutamináz IFN-gamma 8

9 Klasszikus tünetek 1: Szokatlan tünetek 1:400 + Tünetmentesek 1:100 Szerológia+Biopszia Cöliákia tünettana I. Klasszikus, malabszorpcióra utaló: Hasmenés, haspuffadás, hasfájás Étvágytalanság, fogyás Szomorú, depresszió 9

10 Cöliákia tünettana II. Vashiány RAF, lazább széklet Magasabb transzamináz (GOT, GPT) Osteoporózis (Meddőség) Diagnosztika Antitestek (IgA EMA, TTG) Biopszia (gamma/delta T sejtek) TG gliadin HLA-DQ 10

11 Endoszkópia: mozaikos, sorvadt nyh., fésűs redő Kapszuláris endoszkóp Kapszula: kamera, fényforrás, elem, adóantenna képet küld 8 óra alatt 2 hátrány: nincs biopszia, nem lehet irányítani 11

12 Kapszuláris endoszkópia (cöliákia) Cöliákiáhoztársulóbetegségek I. 1. típusú DM IgA hiány Dermatitisz herpetiformis (Duhring-kór) Autoimmun tireoiditisz Sjögren szindróma Rekurráló sztomatitisz aftóza IgA nefropátia Alopécia areáta Down-kór Epilepsia Primer biliáris cirrózis Primer szklerotizáló kolangitisz Autoimmun hepatitisz Idiopátiás dilatatív CM Szklerózis multiplex Fibrotizáló alveolitisz Asztma bronchiále IBD Cisztás fibrózis Szarkoidózis Atópiás dermatitisz 12

13 Újra kell gondolni a társuló betegségeket! Régen: Cisztás fibrózisbana cöliákia gyakorisága 1:130, ez jóval gyakoribb, mint az átlagpopulációban (1:3356) Most: Ez a gyakoriság Kevesebb a társuló betegség átlagpopuláció Cöliákiáhoztársulóbetegségek II. 1. típusúdm IgAhiány Dermatitisz herpetiformis (Duhring-kór) Autoimmuntireoiditisz (elsőfokúrokonság) 13

14 Immundomináns peptid(33 AS) Gliadin Ellenáll az emésztőenzimeknek Immunmechanizmust beindít Bakteriális endopeptidáz lebontja Cöliákia gyógyszere (?) DE: Más epitóp is toxikus, TLR 100mg glutén már káros (egy szendvics: 4000mg) Shan, Molberg, Science, 2002 Kórtörténet 15 éves lány Étvágytalanság, iskolai teljesítmény romlása, depresszió, lazább székletek Pszichiáter gasztroenterológiai kivizsgálást kért 14

15 Cöliákia és pszichés kórképek Cöliákiában (adoleszcens) a depresszió gyakoribb 31% 7% (kontroll) Cöliákiában (adoleszcens) a magatartászavar gyakoribb 28% 3% (kontroll) Pynnonen PA etal. Mentaldisordersin adolescents with celiacdisease. Psychosomatics Jul-Aug;45(4): Gasztroenterológiai kivizsgálás Hasi ultrahang Laktóz H2 kilégzési teszt Székletvizsgálat Vérvétel Anti-endomysium antitest (EMA): negatív Cöliákiát kizárták! 15

16 Mégis cöliákia! IgAszintje: 0,1g/l IgAhiány Anti-endomysiumantitest IgAosztályba tartozik Aki IgAhiányos IgAhiány cöliákiábangyakori álnegatív eredmény Gluténmentes étrenden teljes gyógyulás Normál villus Villus atrophia 16

17 3. Enterális fertőzés Baktérium Vírus Parazita Pseudomembranosus colitis (Cl. difficile) Baktérium Shigella (Salmonella) Campylobacterjejuni(gyerek jól van) Yersiniaenterocolitica Klebsiellaoxytoca+ penicillin, kinolon E. coli + (O157:H7) Clostridiumdifficile::::: Pseud. colitis 17

18 Pseudomembranosus colitis Antibiotikum terápiával kapcsolatos Penicillin, Cephalosporin, Clindamycin Nem okoz: Aminoglikozid, Kinolon Kórokozó: Clostridiumdifficile Együtt járhat IBD-vel Vírus CMV immunkompetensbenis előfordulhat véres széklet (ritkábban hasmenés) + dysphagia Dg: CMV antigenémia (vér) Jellegzetes zárvány (biopszia) Th: Gancyclovir 18

19 Parazita Coecum, Colon asc. Entamoeba histolytica Véres hasmenés ~ UC Veszély: steroid disszeminálja az amoebiasist! Dg: széklet (mikroszkópos) 3X enzim immunassay biopszia Szövettan 4. IBD Genetikai hajlam (Crohnban jelentősebb) Környezeti tényezők 19

20 IBD Környezeti tényezők: Saját baktériumflóra elleni tolerancia elvész Kolitisz ulceróza (UC): dohányzás és a korai appendektómia VÉD NSAID súlyosbít IBD a családban: hasonló környezet és genetika (Bridger, Gut, 2002) 242 IBD család, 658 egyén vizsgálata Mi lesz az egyénben: Crohnvagy UC Ha dohányzott: Crohn Crohngyakoribb: odds ráta: 3,55 (2,50-5,02) UC-ban védőfaktor: oddráta: 0,28 (0,2-0,4) 20

21 Nikotin jóuc-ben Dohányzás abbahagyása: shub!!! Nikotin a kolonbanmikrocirkulációt javít (AmJ Gastroenterology, 2001) Nikotin egyes citokineketgátol (EurJ ClinInvest, 1998) Immunrendszer Veleszületett (innate) Adaptív (tanult) BAKTÉRIUM BAKTÉRIUM PAMP TOLL NOD IMMUNVÁLASZ T sejt, B sejt Poliszacharid Toll-rec, NOD2 Azonnal hat Nincs memória Ivarsejt (germline) Polipetid T, B sejt felismer 3-5 nap Van memória Génátrendeződés 21

22 Th1 és Th2 válasz Th1 IFN-g TNF-a Crohn Th0 IL-4 B sejt Ig Th2 Colitis ulcerosa 22

23 Auto-antitestekIBD-ben M. Crohn: ASCA (Saccharomyces cerevisiae: pékélesztő) UC: p-anca (Anti-neutrofilcitoplazmatikus antigén) 50-70%-ban pozitív Indetermináltkolitiszbenszerepük? NEM segít IBD 5 éves kor alatt 5 év alatti IBD, ha növekedési zavarral jár M. Crohn(IC) 5 éves kor alatt ASCA nem lesz pozitív ANCA egyaránt lehet pozitív M. Crohnban, UC-banés IC-ben egyaránt Mamula, AmJ Gastro,

24 Anamnézis Hasfájás és a székelés viszonya Széklet pontos leírása és megnézése Tenezmus Extraintesztinális manifesztációk (eritéma nodozum, artritisz, PSC, szemtünet) Laboreltérések CRP, We Leukocitózis Anemia, vashiány Trombocitózis Széklet hemoteszt + 24

25 Képalkotó eljárások Hasi UH: 5cm hosszan megvastagodott ileum: MÉGSEM Crohn!!! MorbusCrohn (Lengyelország: Lesniowkski-Crohn, 1904) BurrillBernard Crohn Leon Ginzburg Gordon Oppenheimer 1932 május 13, New Orleans: 14 eset, terminalis (regionális) ileitis Tápcsatorna bármely része (felső endoszkópia is!) Rektális vizsgálat (fistula, fissura) ENDOSZKÓPOS KÉP Szakaszos elhelyezkedés Aftás lézió Transzmurális elváltozás, fisszurák, utcakő rajzolat Szövettan: granuloma, nem elsajtosodó középpel 25

26 Kolitiszulceróza SamuelWilks, %-ban nem lehet elkülöníteni: indeterminált kolitisz Infektív véres hasmenések erre hasonlítanak Tenezmus, p-anca ENDOSZKÓPIA Rektumés a kolon érintett, de: back-wash ileitisz Felszínes fekély, letörölhető mukóza Csőszerű kolon Szövettan: microabscessus/kriptatályog Kolonoszkópia Szövettan multiplex ulkusz kripta-tályog kripta-destrukció 26

27 Terápia Szteroid 5-ASA Azatioprim Ciclosporin, MTX Infliximab (anti-tnf) Kórtörténet 16 éves, korábban obez lány Drasztikus fogyókúra, majd akaratlan (?) fogyás, étvágytalanság Enyhe hasfájás, iskolai teljesítményromlás Gasztroenterológiai kivizsgálás negatív (1x széklet hemoteszt: negatív) Pszichiátriai gondozás 27

28 Folytatás Pszichiátriai vizsgálat szerint nem anorexia nervosa Gasztroenterológus 3 db széklet hemoteszt, a 2.occult vérzést mutat colonoscopia Morbus Crohn 15 éves lány, depresszió, fogyás miatt először pszichiáter látta, majd a később megjelenő hasfájás és occult vérzés után került gasztroenterológushoz Hosszanti fekélyek, utcakő rajzolat (cobble-stone) Szövettani képen granuloma nem volt (esetek 40%-ában van csak) steroid, 5-ASA mellett remisszió 28

29 Meckel divertikulum Abban az életkorban gyakori, amikor az invagináció Fiú dominancia, lakosság 2% érintett Ileo-coecalis billentyűtől 100 cm-re Tünet: meléna, hasfájás (ulcus/ ektópiás gyomormukóza) invagináció Diagnózis: Szcintigráfia Hemolítikus-urémiás szindróma (HUS) Véres hasmenés E. coli (ECEH) 10%-ban HUS-hoz vezet Shigatoxint/ Verotoxint termelő E.coli (O157:H7) Rutin székletnél nem nézik, kérni kell! Új tünetek: sápadtság (hemolízis) petechia (trombopénia) anúria, fejfájás, hányás (urémia) Kolont érinti 29

30 Schönlein-Henoch purpura Meléna: 2% Vékonybelet érinti Invagináció (ileo-ileális) Duodenum Leggyakoribb: 6 éves korban 75%-ban 8 év alatt Probléma: GI tünet megelőzi a kiütést ( esetek ötödében) 50-75%-ban mikrovérzés Székrekedés Ne azt kérdezzük, hogy rendben van-e a széklet! Bogyós, kemény? Enuresis? Rectalis vizsgálat Fissura 6 és 12 óránál (kp. vonal) felszínes fájdalmas 30

31 Juvenilispolip: Leggyakoribb oka a hematokeziának 4-7 év (2-12 év) Fájdalmatlan Precancerosuselváltozások: Polyposis syndroma Colitisulcerosa(colonoscopia8 évente) Ureterosigmoidostomia FAP (Familiaris adenomatoid polyposis) colon Minimun 100 polip AD öröklődik, de 1/3-ban új mutáció 95 %-ban malignizálódik kb. 50 éves korra 5. kromoszóma APC gén gátolja b-catenint, hogy ne legyen kóros sejtproliferáció NSAID visszafejleszti a polipokat (Sulindac, Celecoxib) 31

32 32