6 mg norelgesztromin (NGMN) és 600 mikrogramm etinilösztradiol (EE) 20 cm 2 -es transzdermális tapaszonként.

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE EVRA transzdermális tapasz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 6 mg norelgesztromin (NGMN) és 600 mikrogramm etinilösztradiol (EE) 20 cm 2 -es transzdermális tapaszonként. A tapasz átlagosan 203 mikrogramm (norelgesztromint) NGMN-t és 33,9 mikrogramm (etinilösztradiolt) EE-t ad le 24 óra alatt. A gyógyszer expozícióját a farmakokinetikai profil megfelelőbben jellemzi (lásd 5.2 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Transzdermális tapasz. Az EVRA vékony, mátrix-típusú, három rétegből álló transzdermális tapasz. A hátsó borító réteg külső felülete bézs színű, és hőnyomtatással felvitt EVRA kódjelzéssel van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Fogamzásgátló nők részére. Az EVRA tapaszt fogamzóképes korban lévő nők számára fejlesztették ki. Relatív ártalmatlanságát és hatásosságát 18 és 45 éves kor közötti nőknél igazolták. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A lehető legnagyobb fogamzásgátló hatás elérésének érdekében fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy az EVRA-t pontosan az előírások szerint használják. A kezdeti útmutatásokkal kapcsolatban lásd a Hogyan kezdjük el az EVRA használatát c. részt. Egyszerre csak egy tapaszt szabad alkalmazni. A hét ugyanazon napján (a cserenapon), mely a kezelési ciklus 8. és 15. napja, a használt tapaszt el kell távolítani és azonnal az új tapaszra kell cserélni. A tapasz cseréjét az előírt cserenapon bármikor el lehet végezni. A negyedik hét, a 22. naptól kezdődően, tapasz nélküli. Az új fogamzásgátlási ciklus a tapasz nélküli hetet követő első napon kezdődik; a következő EVRA tapaszt akkor is fel kell tenni, ha nem volt vérzés, vagy a vérzés még nem fejeződött be. Semmilyen körülmények között nem lehet 7 napnál hosszabb tapasz nélküli időszak az adagolási 2

2 ciklusok között. Ha a tapasz nélküli napok száma (gyógyszerszünet) hétnél több, nem biztos, hogy a gyógyszer használója védett a teherbeeséssel szemben. Ilyen esetben hét napig egyidejűleg nem hormonális fogamzásgátlót is kell alkalmazni. A kombinált orális fogamzásgátlókhoz hasonlóan, az ovuláció kockázata a javasolt fogamzásgátló-mentes időszakot követően minden egyes nappal nő. Ha az ilyen hosszabbra nyúlt, tapasz nélküli időszakban történt nemi aktus, a teherbeesés lehetőségét is számításba kell venni. Az adagolás módja Az EVRA tapaszt tiszta, száraz, szőrtelen, ép, egészséges bőrre kell helyezni a fartájék, a has, a felkar külső vagy a törzs felső részén, olyan helyen, ahol szűk ruházat nem dörzsöli. Az EVRA-t nem szabad a mellre, vagy vörös, irritált, illetve sebes bőrfelületre helyezni. Az esetleges irritáció elkerülése érdekében minden egymást követő tapaszt akár ugyanazon az anatómiai egységen belül, de más bőrfelületre kell felragasztani. A tapaszt erősen nyomva kell tartani mindaddig, amíg a szélei jól megtapadnak. A tapasz tapadó képességét befolyásoló kölcsönhatások elkerülése érdekében ne vigyen fel sminket, krémet, arclemosót, púdert, vagy bármilyen egyéb helyileg alkalmazandó terméket arra a bőrfelületre, ahol a tapasz található, vagy ahová rövid időn belül felkerül. A tapasz használójának ajánlott naponta ellenőrizni, hogy a tapasz megfelelő módon tapad-e a bőrön. A használt tapaszok eldobásakor a 6.6 pontban leírt utasításoknak megfelelően, körültekintően kell eljárni. Hogyan kezdjük el az EVRA használatát Ha az előző ciklusban nem használt hormonális fogamzásgátlót Az EVRA-val történő fogamzásgátlás a menstruáció első napján kezdődik. Egy tapaszt fel kell helyezni és egy teljes hétig (7 napig) kell viselni. Az első tapasz felhelyezésének napja (1. nap /kezdőnap) határozza meg a következő cserenapokat. A tapasz cserenapja minden héten ugyanezen a napon lesz (a ciklus 8., 15. és 22. napja, illetve a következő ciklus 1. napja). A 22. naptól kezdődő negyedik hét tapasz nélküli. Ha a kezelés az 1. ciklusban a menstruációs ciklus első napja után kezdődik, az első 7 egymást követő nap során csak az első kezelési ciklusban nem hormonális fogamzásgátlót is kell egyidejűleg használni. Ha kombinált orális fogamzásgátlóról vált át Az EVRA-kezelést a megvonásos vérzés első napján kell elkezdeni. Ha az utolsó aktív (hormontartalmú) tabletta bevételét követő 5 napon belül nem jelentkezik megvonásos vérzés, az EVRA-kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni. Ha a kezelés a megvonásos vérzés első napja után kezdődik, hét napig nem hormonális fogamzásgátlót is kell egyidejűleg használni. Ha az utolsó orális fogamzásgátló tabletta bevétele után több mint 7 nap telt el, az ovuláció már megtörténhetett, ezért ajánlott orvossal konzultálni az EVRA-kezelés megkezdése előtt. Ha az ilyen hosszabbra nyúlt tabletta nélküli időszakban történt nemi aktus, számításba kell venni a teherbeesés lehetőségét. Ha kizárólag progesztogént tartalmazó (monokomponensű) gyógyszerről vált át Minitablettáról bármely napon átválthat (implantátumról annak eltávolítása napján, injekcióról a 3

3 következő injekció esedékessége napján), de az első 7 nap során kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátlást is kell alkalmazni. Abortuszt vagy vetélést követően A terhesség 20. hete előtt bekövetkezett abortusz vagy vetélés után az EVRA alkalmazása azonnal elkezdhető. Ha az EVRA használatát azonnal megkezdi, kiegészítő fogamzásgátló módszer nem szükséges. Legyen tisztában azzal, hogy abortuszt vagy vetélést követően 10 napon belül az ovuláció megtörténhet. A terhesség 20. hetében vagy azután bekövetkezett abortusz vagy vetélés esetén az EVRA használatát az abortusz/vetélés utáni 21. napon, vagy az első spontán menstruáció első napján lehet elkezdeni attól függően, melyik következik be hamarabb. A terhesség 20. hete utáni abortuszt követő 21. napon bekövetkező ovuláció előfordulási gyakorisága nem ismert. Szülés után Akik úgy döntenek, hogy nem szoptatnak, a gyermek születése után legkorábban 4 héttel kezdhetik el az EVRA fogamzásgátló kezelést. Ha ennél később kezdik, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy az első 7 nap során kiegészítő, nem hormonális módszert is kell alkalmazni. Ha azonban már történt nemi aktus, a terhességet ki kell zárni, mielőtt az EVRA-kezelés megkezdik, vagy meg kell várni az első menstruációs ciklust. Szoptató nőkre vonatkozóan lásd a 4.6 pontot. Mit kell tenni, ha a tapasz teljesen, vagy részlegesen leválik Amennyiben az EVRA tapasz teljesen vagy részlegesen leválik és nem is ragad vissza, a gyógyszer bőrön keresztül történő felszívódása nem kielégítő. Ha az EVRA tapasz csak egy kicsit is levált: - egy napnál rövidebb ideig (legfeljebb 24 óra): ugyanarra a helyre azonnal ismét fel kell helyezni, vagy új EVRA tapaszra kell cserélni. Ebben az esetben nincs szükség kiegészítő fogamzásgátlásra. A következő EVRA tapaszt a megszokott cserenapon kell felhelyezni. - egy napnál hosszabb ideig (legalább 24 óra), vagy ha a tapasz használója nem tudja, mikor vált le a tapasz: lehet, hogy az illető nincs védve a teherbeesés ellen. Meg kell szakítani az aktuális fogamzásgátlási ciklust, és új ciklust kell kezdeni, új EVRA tapasz azonnali felhelyezésével. Így új az 1. nap és a cserenap is. Az új ciklus első 7 napján nem hormonális fogamzásgátló módszert is kell alkalmazni. A tapaszt nem szabad újra felhelyezni, ha már nem ragad; ilyenkor azonnal új tapaszt kell felhelyezni. Az EVRA tapasz rögzítéséhez nem szabad kiegészítő ragasztóanyagot vagy kötszert használni. Ha az EVRA tapasz esedékes cserenapja késik A tapasz bármelyik ciklusának kezdetén (első hét/1. nap): Lehet, hogy a tapasz használója nincs védve a teherbeeséssel szemben. Az új ciklus első tapaszát azonnal fel kell helyezni, amint a késésre fény derül. Így új a cserenap és az 1. nap lép életbe. Az új ciklus első 7 napján nem hormonális fogamzásgátló módszert is kell egyidejűleg alkalmazni. Ha az ilyen hosszabbra nyúlt tapasz nélküli időszakban történt nemi aktus, számításba kell venni a teherbeesés lehetőségét. 4

4 A ciklus közben (második hét/8. nap vagy harmadik hét/15. nap): - egy vagy két napig (legfeljebb 48 óra): Azonnal új EVRA tapaszt kell felhelyezni. A következő EVRA tapaszt a megszokott cserenapon kell felhelyezni. Ha a tapasz használatának első kimaradt napját megelőző 7 napban a tapaszt előírásszerűen használta, nincs szükség kiegészítő fogamzásgátlásra. - több mint két napig (legalább 48 óra): Lehetséges, hogy a tapasz használója nincs védve a teherbeeséssel szemben. Az aktuális fogamzásgátlási ciklust meg kell szakítani és azonnal új négyhetes ciklust kell kezdeni, új EVRA tapasz felhelyezésével. Így új az 1. nap és a cserenap. Az új ciklus első 7 egymást követő napján nem hormonális fogamzásgátlót is kell használni. - a ciklus végén (negyedik hét/22. nap): Ha az EVRA tapaszt nem távolította el a 4. hét elején (22. nap), akkor a lehető leghamarabb meg kell azt tennie. A következő ciklust a megszokott cserenapon kell elkezdeni, ami a 28. napot követő nap. Nincs szükség kiegészítő fogamzásgátlásra. A cserenap megváltoztatása A menstruációs ciklus elhalasztása érdekében a 4. hét elején (22. nap) új tapaszt kell felhelyezni, figyelmen kívül hagyva a tapasz nélküli időszakot. Áttöréses vagy pecsételő vérzés előfordulhat. A tapasz viselésének 6 egymást követő hete után 7 napos tapasz nélküli időszakot kell tartani. Ezt követően az EVRA szokásos alkalmazását kell újra kezdeni. Ha a tapasz használója meg kívánja változtatni a cserenapot, az aktuális ciklust be kell fejeznie, és a megfelelő napon el kell távolítani a harmadik EVRA tapaszt. Új cserenapot a tapasz nélküli hét során lehet megválasztani, az új ciklus első EVRA tapaszát az első kívánt napon kell felhelyezni 7 egymást követő napnál több tapasz nélküli nap nem megengedett. Minél rövidebb a tapasz nélküli időszak, annál nagyobb a kockázat, hogy nem lesz megvonásos vérzés, és a következő kezelési ciklusban áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezhet. Enyhe bőrirritáció esetén Ha a tapasz használata kellemetlen bőrirritációt eredményez, a következő cserenapig új tapasz, új helyre helyezhető fel. Egyszerre csak egy tapaszt szabad használni. Különleges célcsoportok Ha a testtömeg 90 kg vagy ennél több: a fogamzásgátló hatás csökkenhet olyan nőknél, akiknek a testsúlya 90 kg vagy ennél több. Vesekárosodás: Az EVRA-t nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő nők esetében. Nincs szükség az adagok módosítására, de mivel a szakirodalom alapján valószínű, hogy az etinilösztradiol nemkötött (szabad gyógyszer) frakciójának szintje magasabb, ennél a csoportnál az EVRA-t csak orvosi ellenőrzés mellett szabad használni. Májkárosodás: Az EVRA-t nem vizsgálták májbetegségben szenvedő nők esetében. Az EVRA használata májkárosodásban szenvedő nők esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Menopauza után lévő nők: Hormonpótló terápiára az EVRA nem használható. Gyermekek és serdülők: Az EVRA nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. 5

5 4.3 Ellenjavallatok Az alábbiakban felsorolt betegségek bármelyikének fennállása esetén az EVRA-t nem szabad használni. Ha ezen tünetek közül valamelyik az EVRA használata során előfordul, az EVRA használatát azonnal abba kell hagyni. - A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - ha fennáll vagy előfordult már vénás trombózis, tüdőembóliával együtt vagy anélkül; - ha fennáll vagy előfordult már artériás trombózis (pl. agyi érrendszeri történés, szívizom infarktus, a szem ideghártya trombózisa) vagy a trombózis kezdetét jelző tünet (pl. angina pectoris, vagy átmeneti ischaemiás roham); - migrén fokális aurával; - az artériás trombózis kialakulásának súlyos vagy többszörös kockázati tényezőinek megléte: - súlyos, magasvérnyomás (tartósan 160 Hgmm-es szisztolés vagy 100 Hgmm-es diasztolés vérnyomás értékek); - diabetes mellitus vascularis érintettséggel; - örökletes dyslipoproteinaemia; - lehetséges örökletes hajlam a vénás vagy artériás trombózisra, mint például aktivált protein C (APC-) rezisztencia, az antitrombin-iii hiánya, a protein C hiánya, a protein S hiánya, hyperhomocysteinemia, és antifoszfolipid antitestek (anti-kardiolipin antitestek, lupus antikoaguláns); - ismert vagy gyanítható emlőkarcinóma; - méhnyálkahártya karcinóma, illetve más ismert, vagy gyanítható ösztrogénfüggő neoplasia; - rendellenes májfunkció a májsejtek akut vagy krónikus megbetegedése miatt; - májadenóma vagy -karcinóma; - nem diagnosztizált, rendellenes, genitalis vérzés. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nincs klinikai bizonyíték arra, hogy a transzdermális tapasz bármilyen szempontból biztonságosabb, mint a kombinált orális fogamzásgátlók. Az EVRA terhesség alatt nem javasolt (lásd 4.6 pont). Ha az alábbiakban felsorolt állapotok/kockázati tényezők közül bármelyik fennáll, minden egyes nő esetében mérlegelni kell az EVRA alkalmazásának előnyeit a lehetséges kockázatokkal összevetve, és meg kell beszélni az illetővel, mielőtt dönt az EVRA használatáról. Ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyikének súlyosbodása, fokozódása vagy első megjelenése esetén az illető figyelmét nyomatékosan fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz, aki eldönti, hogy a gyógyszer használatát abba kell-e hagyni. Thromboemboliás és egyéb érrendszeri rendellenességek A kombinált hormonális fogamzásgátlók használata, beleértve az EVRA-t, a vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) megnövekedett kockázatát hordozza magában az ilyen gyógyszert nem használókhoz képest. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a vénás thromboembolia (VTE) előfordulási gyakorisága a vénás thromboembolia egyéb kockázatával nem rendelkező olyan nőknél, akik alacsony ösztrogéntartalmú (<50 mikrogramm etinilösztradiol) kombinált fogamzásgátlókat használnak, nő közül évente kb eset, de ennek a kockázatnak a becslése változik a progesztogén típusa szerint. Ez összehasonlítva, a fogamzásgátlót nem használóknál évente 5-10 eset/ nő és 60 eset/ terhes nő. A VTE az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű. 6

6 15 és 44 év közötti nők retrospektív, kohorsz vizsgálatának adatai arra utaltak, hogy az EVRA-t használók körében a VTE előfordulási gyakorisága a levonorgesztrelt tartalmazó orális fogamzásgátlót (úgynevezett második generációs orális fogamzásgátlók) használókhoz képest növekedett. A VTE előfordulási gyakorisága 1,4-szeresére (95% CI 0,9-2,3) növekedett az egyéb kockázati tényezőkkel rendelkező vagy nem rendelkező nőknél és 1,5-szörösére (95% CI 0,8-2,7) a kockázati tényezőkkel nem rendelkező nőknél. Epidemiológiai vizsgálatok a kombinált orális fogamzásgátlók használatát összefüggésbe hozták az artériás (szívizom infarktus, átmeneti ischaemiás roham, stroke) thromboembolia megnövekedett kockázatával is. A kombinált orális fogamzásgátlókat használók körében más erekben különösen ritkán jelentették thrombosis előfordulását, pl. a máj, a bélfodrok, a vese, az agy vagy a szem ideghártyájának vénáiban és artériáiban. Nincs egyetértés abban, hogy a fenti események előfordulása összefügg-e a kombinált orális fogamzásgátlók használatával. A vénás vagy artériás thrombosis tünetei az alábbiak lehetnek: - féloldali lábfájdalom, és/vagy duzzanat; - hirtelen erős fájdalom a mellkasban, ami esetleg a bal karba sugárzik; - hirtelen légzési nehézségek, látható ok nélküli hirtelen köhögés; - minden szokatlan, erős, hosszan tartó fejfájás; - a látás hirtelen, részleges vagy teljes elvesztése; - kettőslátás; - összefolyó beszéd vagy a kifejezés készségének elvesztése; - szédülés; gócos rohammal járó vagy anélküli ájulás; - gyengeség vagy igen kifejezett, az egyik testfélre vagy a test egy részére kiterjedő zsibbadás; - mozgászavarok; - akut hasi fájdalom. A vénás thromboembolia kialakulásának kockázata kombinált fogamzásgátlót alkalmazók körében növekszik: - az életkor előrehaladtával; - ha a családban (pl. testvér, szülők, stb. viszonylag fiatal korában) előfordult vénás thromboembolia. Ha gyanítható az örökletes hajlam, az érintett nőt tanácsadásért szakorvoshoz kell utalni, mielőtt úgy dönt, hogy hormonális fogamzásgátlót használ; - hosszan tartó ágyhoz kötöttség, nagyobb lábműtét vagy súlyos baleset esetén. Ilyen helyzetekben tanácsos a gyógyszer használatát abbahagyni (tervezett műtét esetében legalább 4 héttel korábban) és csak a mozgásképesség teljes visszanyerését követő két hét eltelte után szabad újra elkezdeni; - elhízás (30 kg/m 2 érték feletti testtömeg-index); - valószínűleg a felületes thrombophlebitisszel és visszerekkel is, bár nincs egyetértés ezen állapotoknak a vénás thrombosis kóroktanában játszott szerepével kapcsolatban. Az artériás thromboemboliás komplikációk kockázata kombinált fogamzásgátlót alkalmazók körében növekszik: - az életkor előrehaladtával; dohányzással (erős dohányzók esetén és az életkor növekedésével a kockázat tovább nő, különösen 35 éves kor feletti nők esetében); - dyslipoproteinaemiával; - elhízás esetén (30 kg/m 2 érték feletti testtömeg-index); - magas vérnyomással; 7

7 - a szívbillentyűk betegségeivel; - pitvari fibrillációval; - ha a családban (pl. testvérnél, szülőnél viszonylag fiatal korban) már előfordult artériás thrombosis. Ha gyanítható az örökletes hajlam, az érintett nőt tanácsadásért szakorvoshoz kell utalni, mielőtt úgy dönt, hogy hormonális fogamzásgátlót használ. A vénás vagy artériás thrombosisra való örökletes vagy szerzett hajlamot az alábbi biokémiai faktorok jelezhetik: aktivált protein C (APC-) rezisztencia, hyperhomocysteinaemia, antitrombin-iii hiány, protein C hiány, protein S hiány, antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus antikoaguláns). Egyéb egészségi állapotok, amelyekhez káros keringési események kapcsolódnak: többek között a diabetes mellitus, szisztémás lupus erythematosus, hemolitikus urémiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa). A szülés körüli időszakban a thromboembolia megnövekedett veszélyét figyelembe kell venni (lásd 4.6 pont). A fejfájás gyakoriságának vagy súlyosságának növekedése (ami agyi érrendszeri esemény előjele lehet) a kombinált fogamzásgátlók használatának azonnali megszüntetését indokolhatja. A kombinált fogamzásgátlót használó nők figyelmét határozottan fel kell hívni, hogy menjenek el orvosukhoz, ha esetleges thrombosis tüneteit tapasztalják. Feltételezett, vagy igazolt thrombosis esetén a hormonális fogamzásgátló használatát abba kell hagyni. Megfelelő fogamzásgátlásról kell gondoskodni a véralvadásgátló-kezelés (kumarin) teratogén hatása miatt. Daganatok Néhány epidemiológiai vizsgálatban a kombinált orális fogamzásgátlókat hosszú távon használóknál a méhnyakrák megnövekedett kockázatát jelentették, de továbbra is ellentmondásos, milyen mértékben tulajdonítható ez a megállapítás a szexuális viselkedés, illetve más tényezők, például az emberi papillómavírus (HPV) összetett hatásának. 54 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise az emlőrák kockázatának enyhe növekedését (RR = 1,24) mutatta olyan nőknél, akik jelenleg kombinált orális fogamzásgátlókat használnak. A megnövekedett kockázat fokozatosan csökken a kombinált orális fogamzásgátló használatának befejezését követő 10 év során. Mivel a mellrák ritka a 40 év alatti nőkben, a diagnosztizált mellrák többlet-eseteinek száma a kombinált orális fogamzásgátlókat az adott időben, vagy azt közvetlenül megelőzően használók esetében kicsi a mellrák teljes kockázatához képest. A diagnosztizált mellrák a gyógyszert valaha használók körében klinikailag kevésbé előrehaladott stádiumú általában, mint azokban, akik a gyógyszert soha nem használták. Ezen tendencia részben annak tulajdonítható, hogy a kombinált orális fogamzásgátlókat használó egyéneknél hamarabb diagnosztizálják a mellrákot, másrészt pedig a kombinált orális fogamzásgátlók biológiai hatásainak, illetve mindkét említett tényező kombinációjának. Ritka esetekben benignus májdaganatokat, és ennél is ritkábban rosszindulatú májdaganatokat jelentettek a kombinált orális fogamzásgátlókat használók körében. Elszigetelt esetekben ezek a daganatok életveszélyes hasüregi vérzésekhez vezettek. Ezért a májdaganatot számításba kell venni a differenciáldiagnózis felállításakor, ha az EVRA-t használó nők esetében erős felhasi fájdalom, májmegnagyobbodás vagy hasüregi vérzésre utaló jelek előfordulnak. Egyéb állapotok - A fogamzásgátló hatás csökkenhet a 90 kg-os, vagy ezt meghaladó testsúlyú nők esetében (lásd 4.2 és 5.1 pont). 8

8 - Hypertriglyceridaemiás nőknél, vagy akiknek a családjában előfordult ilyen, a hasnyálmirigygyulladás kockázata magasabb lehet kombinált hormonális fogamzásgátlók használata esetén. - Habár sok hormonális fogamzásgátlót használó nőnél enyhe vérnyomás-emelkedést jelentettek, a klinikai szempontból jelentős vérnyomás növekedés ritka. Nem állapítottak meg határozott kapcsolatot a hormonális fogamzásgátlók használata és a klinikailag manifeszt magasvérnyomás között. Ha meglévő magas vérnyomás mellett hormonális fogamzásgátló használatakor a tartósan magas vérnyomás-értékek vagy a vérnyomás jelentős növekedése nem reagál megfelelően az antihypertensiv kezelésre, a kombinált hormonális fogamzásgátló használatát meg kell szüntetni. A kombinált hormonális fogamzásgátló szedését újra el lehet kezdeni, ha a vérnyomás-értékeket normalizálni lehet antihypertensiv kezeléssel. - Mind a terhesség, mind a kombinált orális fogamzásgátló használatának ideje alatt az alábbi állapotok előfordulását vagy rosszabbodását jelentették, de a fogamzásgátlókkal való kapcsolat bizonyítása nem meggyőző: cholestasis okozta sárgaság és/vagy bőrviszketés; epekő; porphyria; szisztémás erythematosus; hemolitikus urémiás szindróma; Sydenham-szindróma; herpes gestationis; otosclerosis okozta hallásvesztés. - A májfunkció akut vagy krónikus zavara a kombinált hormonális fogamzásgátlók használatának megszüntetését teheti szükségessé, amíg a májfunkció markerei normalizálódnak. Az előző terhesség vagy szexuálszteroidok használata alatt előforduló epepangás miatt kialakuló bőrviszketés ismételt kialakulása a kombinált hormonális fogamzásgátlók használatának megszüntetését teszi szükségessé. - Habár a kombinált hormonális fogamzásgátlók hatással lehetnek a perifériás inzulinrezisztenciára és a glükóz-toleranciára, nincs bizonyíték arra nézve, hogy a cukorbetegség kezelésének rendjét meg kellene változtatni a kombinált hormonális fogamzásgátlók használata alatt. A cukorbeteg nőket azonban gondosan figyelemmel kell kísérni, különösen az EVRA használatának kezdeti szakaszában. - Az endogén depresszió, az epilepszia, a Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás súlyosbodását jelentették a kombinált orális fogamzásgátlók használata mellett. - A hormonális fogamzásgátlás használata során esetenként előfordulhat chloasma, különösen olyan egyének esetében, akiknél előfordultak már terhességi foltok. A készítmény chloasmára hajlamos használói kerüljék a napsugárzást vagy az ultraviola sugárzást az EVRA használatának ideje alatt. A chloasma gyakran nem teljesen visszafordítható. Orvosi vizsgálat/konzultáció Az EVRA-kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt az egyén teljes anamnézisét (beleértve a családban előforduló betegségeket) figyelembe kell venni, és a terhességet ki kell zárni. A vérnyomást meg kell mérni, és fizikális vizsgálatot kell végezni az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) fejezetekben leírtak értelmében. A kezelendő személyt figyelmeztetni kell, hogy gondosan olvassa el a betegtájékoztatót, és pontosan tartsa be az adott tanácsokat. Az ezt követő vizsgálatok gyakoriságának és jellegének a jól ismert szakmai útmutatásokon kell alapulniuk, és azokat a klinikai benyomások alapján egyénre szabottan kell végezni. A nőket figyelmeztetni kell arra, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek a HIV-fertőzések (AIDS), sem más szexuális úton terjedő betegségek ellen. A vérzés rendellenességei Minden kombinált hormonális fogamzásgátló esetén előfordulhat rendellenes vérzés (pecsételő vagy áttöréses vérzés), különösen a használat első hónapjaiban. Ezért a rendellenes vérzésről kialakított orvosi vélemény csak egy körülbelül három ciklusból álló megszokási periódus után lehet hasznos. Ha az áttöréses vérzés továbbra is fennáll, vagy a korábban rendszeres ciklusok után fordul elő áttöréses vérzés, miközben az EVRA-t az előírt adagolási rend szerint használják, akkor az EVRA-tól eltérő okra kell gyanakodni. Nem hormonális okokat is figyelembe kell venni, és ha szükséges, megfelelő diagnosztikai lépéseket kell tenni a szervi megbetegedés vagy a terhesség kizárására. Ez küretet is 9

9 jelenthet. Egyes nők esetében a megvonásos vérzés nem jelentkezik a tapasz nélküli időszakban. Ha a 4.2 pont előírásai szerint használták az EVRA-t, nem valószínű, hogy az illető terhes. Ha azonban az első kimaradó megvonásos vérzés előtt az EVRA-t nem a fent említett előírások szerint használták, vagy ha két egymást követő megvonásos vérzés marad el, az EVRA használatának folytatása előtt a terhességet ki kell zárni. A tapaszt használók a hormonális fogamzásgátlás befejezése után a menstruáció elmaradását, vagy nagyon enyhe vérzést tapasztalhatnak, különösen, ha ez az állapot már előzőleg is fennállt. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítményeket nem szabad az EVRA-val egyidejűleg használni (lásd 4.5 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Megjegyzés: az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását tanulmányozni kell a lehetséges interakciók azonosítása céljából. Más gyógyszerek EVRA-ra kifejtett hatása Az orális fogamzásgátlók és más gyógyszerek közötti gyógyszerkölcsönhatások áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátló hatás elmaradásához vezethetnek. A következő mellékhatásokról számoltak be az irodalomban: Májmetabolizmus Gyógyszerkölcsönhatások fordulhatnak elő májenzimeket indukáló gyógyszerekkel, melyek a nemi hormonok emelkedett clearance-éhez vezethetnek (pl. fenitoin, barbiturátok, primidon, karbamazepin, rifampicin, boszentán és HIV-gyógyszeres kezelés [pl. ritonavir, nevirapin]), továbbá oxkarbazepinnel, topiramáttal, felbamáttal, grizeofulvinnal és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítményekkel is. Maximális enzimindukciót általában 10 napon belül tapasztalnak, de ez a kezelés befejezése után még legalább 4 hétig fennmaradhat. Interferencia enterohepaticus körforgással Fogamzásgátló hatás elmaradásáról számoltak be antibiotikumokkal is, mint pl. a penicillinek és a tetraciklinek. Ennek hatásmechanizmusa nem tisztázott. Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az EVRA alkalmazása előtti 3, illetve az alkalmazás során 7 napon át, naponta négyszer 500 mg szájon át adott tetraciklin-hidroklorid nem befolyásolta jelentősen a norelgesztromin vagy az EE farmakokinetikáját. Kezelés A fent említett gyógyszercsoportokba tartozó gyógyszerek bármelyikével vagy egyes hatóanyagokkal (májenzimeket indukáló gyógyszerek -, a rifampicinen kívül - való rövid ideig tartó kezelés során átmenetileg barrier-elvű fogamzásgátló eszközt is kell használni az EVRA mellett, azaz a gyógyszerek egyidejű alkalmazása alatt és befejezésük után további 7 napig. Rifampicint szedő nőknek az EVRA mellett barrier-elvű fogamzásgátló módszert is kell alkalmazniuk a rifampicin kezelés alatt és annak befejezése után további 28 napig. A májenzimeket indukáló gyógyszerekkel hosszú távon kezelt nők esetében más megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer ajánlott. Antibiotikumokkal (rifampicint kivéve, lásd fenn) kezelt nők esetében a barrier-elvű fogamzásgátló módszert a kezelés befejezése után további 7 napig kell alkalmazni. 10

10 Ha a gyógyszerek egyidejű adása a tapasz egyhetes viselési időszaka után is folytatódik, a következő tapaszt a szokásos tapaszmentes periódus betartása nélkül kell alkalmazni. Az EVRA hatása más gyógyszerekre A hormonális fogamzásgátlók befolyásolhatják bizonyos egyéb hatóanyagok metabolizmusát. Ennek megfelelőn a plazma- és szövetkoncentrációk emelkedhetnek (pl. ciklosporin) vagy csökkenhetnek (pl. lamotrigin). Laboratóriumi vizsgálatok A fogamzásgátló szteroidok alkalmazása befolyásolhatja bizonyos laboratóriumi tesztek eredményét, beleértve a máj-, pajzsmirigy-, mellékvese- és veseműködés biokémiai paramétereit, a (szállító) fehérjék plazmaszintjeit, pl. kortikoszteroid-kötő globulin és lipid/lipoprotein frakciókat, a karbohidrát metabolizmus valamint a koaguláció és fibrinolízis paramétereit. A változások általában a normál laboratóriumi tartományon belül maradnak. 4.6 Terhesség és szoptatás Az EVRA terhesség alatt nem javasolt. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a születési rendellenességek kockázata nem nő az olyan nők gyermekei esetében, akik a terhességük előtt hormonális fogamzásgátlót használtak. A nemrégiben végzett vizsgálatok többsége sem utal arra, hogy a terhesség korai szakaszában figyelmetlenségből szedett hormonális fogamzásgátlóknak teratogén hatása lenne. Az EVRA-val kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, melyek a terhesség idején történő alkalmazásának biztonságosságára engednének következtetni. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján a túlzott hormonális hatás eredményeként kialakuló férfiasodás kockázata nem zárható ki. Ha a terhesség az EVRA használata mellett alakul ki, az EVRA használatát azonnal abba kell hagyni. A tejelválasztást a kombinált hormonális fogamzásgátlók befolyásolhatják, mivel az anyatej mennyiségét csökkenthetik, és megváltoztathatják annak összetételét. Ezért az EVRA használata nem ajánlott, amíg az anya a szoptatást végleg be nem fejezte. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az EVRA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok adatai A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, hányinger és emlőfeszülés volt, melyek sorrendben megközelítőleg a betegek 21%-ánál, 16,6%-ánál, illetve 15,9%-ánál fordultak elő. 11

11 Gyakorisági becslés: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/ <1/100); ritka ( 1/ <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Fertőző betegségek és parazitafertőzések Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Máj- és epebetegségek illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori fejfájás hányinger Klinikai vizsgálatok során észlelt gyógyszer mellékhatások Gyakoriság Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka gombás fertőzés (csak hüvelyi), hüvelyi candidiasis, vulvovaginális gombás fertőzés depresszió, megváltozott kedélyállapot, hangulatváltoz ások szédülés, migrén felfúvódás, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hasmenés akne, viszketés, bőrirritáció izomgörcsök érzelmi labilitás, szorongás, álmatlanság, csökkent libidó kontakt dermatitis, bőrpír sírás, fokozott libidó, elérzékenyülés tüdőembólia folyadék visszatartás, hypercholesterinaemia epehólyaggyulladás chloasma agresszió 12

12 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei az emlő nyomásérzé kenysége diszkomfort érzés az emlőben, emlő megnagyobbo dás, emlőfájdalom, a menstruáció zavara, nagyon erős menstruáció, metrorrhagia, méhgörcs, hüvelyfolyás az alkalmazás helyén erythema, irritáció, pruritus, bőrkiütés, reakció az alkalmazás helyén; fáradtság, gyengeség súlygyarapodá s emlőbetegség, emlőfeszülés, emlőduzzanat, mastopathia fibrocystica, galactorrhoea, premenstruációs szindróma, hüvelyi vérzés, vulvovaginális szárazság az alkalmazás helyén dermatitis, elszíneződés, túlérzékenység, fájdalom, papulák, hólyagok; generalizált ödéma vérnyomásemel kedés, emelkedett trigliceridszint nemi szervek váladékozása, menstruációs zavar, rendszertelen menstruáció az alkalmazás helyén csalánkiütés; duzzanat emelkedett koleszterinszin t gyakori menstruáci ó az alkalmazás helyén ödéma Forgalomba hozatalt követő adatok Az EVRA forgalomba hozatalt követően először felismert további mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra: Fertőző betegségek és parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek alkalmazás helyén pustulák, pustulás kiütés emlődaganat, IV. stádiumú emlődaganat, méhnyakrák, fibroadenoma az emlőben, májadenoma, májdaganat, leiomyoma uteri túlérzékenység hyperglykaemia, inzulin-rezisztencia düh, emocionális zavar, frusztráció arteria basilaris thrombosisa, agytörzsi infarktus, arteria carotis elzáródása, agyi artériás embólia, agyi artéria elzáródása, agyi artériás thrombosis, agyvérzés, agyi infarktus, agyi thrombosis, agyi vénás thrombosis, cerebrovascularis történés, az ízérzés zavara, embóliás stroke, koponyaűri vérzés, vérzéses stroke, koponyaűri vénás sinus thrombosis, ischaemiás agyi infarktus, ischaemiás stroke, lacunaris infarctus, migrén aurával, subarachnoidealis vérzés, sinus sagitalis superior thrombosis, thromboemboliás stroke, thromboticus stroke, átmeneti ischaemiás roham (TIA), sinus 13

13 Szembetegségek és szemészeti tünetek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Máj- és epebetegségek illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő tünetek Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények transversalis thrombosis kontaktlencse intolerancia akut szívizom infarktus, szívizom infarktus artériás thrombosis, végtagi artériás thrombosis, vena axillaris thrombosis, Budd-Chiari szindróma, koszorúér thrombosis, mélyvénás thrombosis, embólia, vena hepatica thrombosis, hipertónia, hipertóniás krízis, arteria iliaca thrombosis, intrakardiális trombus, vena jugularis thrombosisa, vena mesenterica thrombosisa, vena iliaca thrombosisa, perifériás embólia, vena portalis thrombosisa, veseembólia, vesevéna elzáródása, arteria retinae elzáródása, retinaér thrombosis, vena retinae elzáródása, lépvéna thrombosis, felületes thrombophlebitis, thrombophlebitis, thrombosis, vena cava thrombosisa, vénás thrombosis, végtagi vénás thrombosis arteria pulmonalis thrombosis, tüdő thrombosis colitis epekőbetegség, epepangás, májlézió, cholestaticus icterus kopaszság, angioödéma, allergiás bőrgyulladás, ekcéma, erythema multiforme, erythema nodosum, hámló bőrkiütés, fényérzékenységi reakció, generalizált viszketés, bőrkiütés, gyulladásos bőrkiütés, viszketéses bőrkiütés, seborrhoeás dermatitis, bőrreakció, csalánkiütés amenorrhoea, emlőduzzanat, cervicalis diszplázia, hypomenorrhoea, menometrorrhagia, oligomenorrhoea, gátolt tejelválasztás az alkalmazás helyén tályog, érzéstelenség, atrófia, vérzés, bevérzés, égő érzés, váladékozás, kellemetlen érzés, szárazság, ekcéma, erózió, excoriatio, hámlás, induratio, fertőzés, gyulladás, duzzanat, csomó, kellemetlen szag, paresztézia, fényérzékenységi reakció, pörkképződés, heg, duzzanat, fekély, kimelegedés; arcödéma, irritábilitás, lokális ödéma, perifériás ödéma, ujjbenyomatot megtartó ödéma rendellenes szérum koleszterinszint, rendellenes szérum glükózszint, csökkent szérum glükózszint, emelkedett alacsony sűrűségű lipoproteinszint kontaktlencse komplikáció 4.9 Túladagolás Szájon át szedett fogamzásgátlók nagy adagjainak véletlen bevétele után nem jelentettek súlyos mellékhatásokat. A túladagolás émelygést és hányást okozhat. Egyes nőknél hüvelyi vérzés előfordulhat. Gyanítható túladagolás esetén minden transzdermális fogamzásgátló rendszert el kell távolítani, és tüneti kezelést kell alkalmazni. 14

14 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: norelgesztromin és ösztrogén; ATC-kód: G03AA13. Az EVRA a gonadotropin-szupresszió mechanizmusán keresztül hat, az etinilösztradiol és a norelgesztromin ösztrogén-, illetve progesztogén hatása révén. Az elsődleges hatásmechanizmus az ovuláció gátlása, de a méhnyak és a méh nyálkahártyájának megváltoztatása szintén hozzájárulhat a készítmény hatásosságához. Pearl-indexek (lásd a táblázatot): Vizsgálati csoport CONT-002 EVRA CONT-003 EVRA CONT-003 COC* CONT-004 EVRA CONT-004 COC** Minden EVRA-t használó alany Ciklusok 10, ,669 száma Teljes Pearl-index 0,73 (0,15, 1,31) 0,89 (0,02, 1,76) 0,57 (0, 1,35) 1,28 (0,16, 2,39) 2,27 (0,59, 3,96) 0,90 (0,44, 1,35) (95% konfidenciaintervallum) Sikertelen módszer Pearl Index (95% konfidenciaintervallum) 0,61 (0,0, 1,14) 0,67 (0, 1,42) 0,28 (0, 0,84) 1,02 (0,02, 2,02) 1,30 (0,03, 2,57) 0,72 (0,31, 1,13) *: kombinált orális fogamzásgátló (combined oral contraceptive COC) 150 μg DSG + 20 μg EE **: 50 μg LNG + 30 μg az 1. naptól a 6. napig, 75 μg LNG + 40 μg EE a 7. naptól a 11. napig, 125 μg LNG + 30 μg EE a 12. naptól a 21. napig Feltáró elemzéseket végeztek annak meghatározására, hogy a III. fázisú vizsgálatok (n=3319) során a vizsgált populáció életkorára, bőrszínére és testsúlyára vonatkozó jellemzők kapcsolatban álltak-e a teherbeeséssel. Az elemzések nem mutattak kapcsolatot a teherbeesés és az életkor, illetve a bőrszín között. A testsúlyra vonatkozóan azonban az EVRA használata mellett jelentett 15 terhességből 5 olyan nőnél alakult ki, akiknek testsúlya a vizsgálat kezdetekor 90 kg vagy ennél több volt, számuk a vizsgált populáció kevesebb, mint 3%-át tette ki. 90 kg alatt nem volt kapcsolat a teherbeesés és a testsúly között. Habár a farmakokinetikai adatok variabilitásának mindössze 10-20%-a magyarázható a testsúllyal (lásd a Farmakokinetikai tulajdonságok, Különleges csoportok című részt), a 90 kg-os, vagy ennél nagyobb súlyú nőknél kialakult terhességek túlnyomó része statisztikai szempontból szignifikáns volt, és ez azt jelzi, hogy az EVRA kevésbé hatásos ezeknél a nőknél. Magasabb dózist tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók használatakor (50 mikrogramm etinilösztradiol) a méhnyálkahártya és a petefészek daganatos megbetegedéseinek kockázata csökken. Megerősítésre vár, hogy ez igaz-e az alacsonyabb dózist tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlókra is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az EVRA felhelyezését követően a norelgesztromin és az etinilösztradiol szintjei körülbelül 48 óra alatt érik el a platót. A norelgesztromin illetve EE egyensúlyi plazmakoncentrációja a tapasz egy heti 15

15 viselése során körülbelül 0,8 ng/ml, illetve 50 pg/ml. Ismételt adagolási vizsgálatok során a norelgesztromin és az EE szérumban mért koncentrációi és AUC értékei csak kis mértékben növekedtek az idővel az 1. ciklus 1. hetéhez képest. A norelgesztromin és az etinilösztradiol felszívódását az EVRA felhelyezését követően wellness központban található (szauna, vízmasszázs, taposógép és más aerob testmozgás) körülmények között, illetve hideg vizes fürdőben vizsgálták. Az eredmények azt mutatják, hogy a norelgesztromin esetében a fenti körülmények nem fejtettek ki szignifikáns hatást az egyensúlyi plazmakoncentrációra és az AUC értékre a normál körülmények közti használathoz képest. Az EE szintjének enyhe emelkedését figyelték meg, amit a taposógép és a többi aerob testmozgás okozott; az egyensúlyi plazmakoncentrációk azonban a fenti gyakorlatok után is a referenciatartományon belül maradtak. A hideg víz nem fejtett ki szignifikáns hatást ezekre a paraméterekre. Egyetlen EVRA fogamzásgátló tapasz 7 és 10 napra meghosszabbított viseletének vizsgálati eredményei azt mutatták, hogy a norelgesztromin és az etinilösztradiol plazmakoncentrációja az EVRA 3 nappal meghosszabbított viselete (10 nap) során fennmaradt. Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a klinikai hatásosság akkor is megmarad, ha az előírt csere két teljes napig nem történik meg. Eloszlás A norelgesztromin és a norgesztrel (a norelgesztromin egyik szérum-metabolitja) nagymértékben kötődik a szérumfehérjékhez (>97%). A norelgesztromin albuminhoz, és nem az SHBG-hez kötődik, míg a norgesztrel elsősorban SHBG-hez kötődik, ami korlátozza biológiai aktivitását. Az etinilösztradiol nagymértékben kötődik szérumalbuminhoz. Metabolizmus A norelgesztromin lebontása a májban történik, és egyik anyagcsere terméke a norgesztrel, ami nagymértékben kötődik az SHGB-hez, továbbá vannak hidroxilált és konjugált anyagcsere termékei is. Az etinilösztradiol szintén többféle hidroxilált származékká alakul át, illetve ezek glükuronidhoz és szulfáthoz kötődnek. Kiürülés A tapasz eltávolítása után a norelgesztromin és az etinilösztradiol átlagos felezési ideje körülbelül 28, illetve 17 óra. A norelgesztromin és az etinilösztradiol anyagcseretermékei a vese és a széklet útján ürülnek ki a szervezetből. A transzdermális és az orális fogamzásgátlók összehasonlítása A transzdermális és az orális kombinált hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikai profilja eltérő, ezért csak fenntartásokkal lehet közvetlenül összehasonlítani ezeket a farmakokinetikai paramétereket. Egy vizsgálatban, ahol az EVRA-t egy 250 µg norgesztimátot [a norelgesztromin (NGMN), prodrugját] és 35 µg etinilösztradiolt (EE) tartalmazó orális fogamzásgátlóval hasonlították össze, az orális fogamzásgátlóval kezelt személyekben az NGMN és az EE maximális plazmakoncentrációja (C max ) kétszer olyan magas volt, mint EVRA esetén, míg a teljes expozíció (az AUC és a C ss ) hasonlónak mutatkozott mindkét csoportban. A farmakokinetikai paraméterek egyének közötti variabilitása (%CV) az EVRA esetében viszonylag magasabb volt, mint az orális fogamzásgátlóknál. Az életkor, a testsúly és a testfelület nagyságának hatásai Az életkor, a testsúly és a testfelület méretének a norelgesztromin és az etinilösztradiol farmakokinetikájára kifejtett hatását 230 egészséges nő esetében értékelték kilenc farmakokinetikai vizsgálatban, melyek az EVRA egyszeri, 7 napos használatára vonatkoztak. Mind a norelgesztromin, 16

16 mind az EE esetében a magasabb életkorhoz és testsúlyhoz, illetve a nagyobb testfelülethez egyaránt az egyensúlyi plazmakoncentrációk és az AUC értékek enyhén csökkent értékei társultak. Ugyanakkor a norelgesztromin és az EE farmakokinetikája teljes variabilitásának csak egy kis része (10-20%) kapcsolható a fenti paraméterekhez, vagy azok valamelyikéhez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.a reproduktív toxicitással kapcsolatban a norelgesztromin nyulak esetében magzatkárosító hatású volt, de a hatás biztonságossági határa kielégítően magas volt. A norelgesztromin és az etinilösztradiol kombinációjának reproduktív toxicitására vonatkozó adatai nem állnak rendelkezésre. A norgesztimát (a norelgesztromin prekurzora) és az etinilösztradiol kombinációjára vonatkozó adatok azt mutatják, hogy a nőstény állatok fertilitása és a beágyazódás hatékonysága csökkent (patkány), a magzatok felszívódása növekedett (patkány, nyúl), és magasabb adagoknál a nőstény utódok életképessége és fertilitása csökkent (patkány). Ezen adatok jelentősége az emberi alkalmazás szempontjából ismeretlen, mivel úgy találták, ezek a hatások jól ismert farmakodinámiás vagy fajra jellemző hatásokkal hozhatók összefüggésbe. Az EVRA bőrre kifejtett hatásaira irányuló vizsgálatok azt mutatják, hogy a rendszernek nincs érzékenyítő hatása, és nyulak bőrére helyezve csak enyhe irritációt eredményez. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Hátsó borító réteg: kis sűrűségű, színezett polietilén külső réteg, poliészter belső réteg. Középső réteg: poliizobutilén/polibutén ragasztóanyag, kroszpovidon, nemszövött poliészter, lauril-laktát. Harmadik réteg: polietilén-tereftalát (PET) film, polidimetilsziloxán borítás. 6.2 Inkompatibilitások Az EVRA tapadóképességét károsan befolyásoló kölcsönhatások elkerülése érdekében nem szabad krémet, arclemosót vagy púdert használni azon a bőrfelületen, ahová az EVRA tapasz kerül felhelyezésre. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 17

17 Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Elsődleges csomagolóanyag A tasak négy rétegből áll: egy kis sűrűségű polietilén réteg (a legbelső réteg), alumínium fólia, nagy sűrűségű polietilén réteg, és egy külső, fehér papírból készült réteg. Másodlagos csomagolóanyag A tasakokat kartondobozba csomagolják. A doboz 3, 9 vagy 18 db EVRA transzdermális tapaszt tartalmaz, egyenként, fóliával bélelt tasakba csomagolva. A tasakokat perforált, átlátszó celofánba hármasával csomagolják. 6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A védőtasakból történő eltávolítás után azonnal helyezze fel a tapaszt. Használat után a tapasz továbbra is jelentős mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A tapaszban maradó hormonok a természetes vizekbe jutva káros hatást fejthetnek ki. Ezért a használt tapaszt eltávolítása után félbe kell hajtani, az öntapadós felével befelé, hogy a hatóanyagot kibocsátó membrán ne legyen hozzáférhető, és az eredeti tasakba vissza kell helyezni, majd ki kell dobni úgy, hogy gyermekek számára ne legyen hozzáférhető. Minden használt vagy fel nem használt tapaszt a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni vagy kidobni. A használt tapaszokat nem szabad a vécébe, sem más folyékony-hulladék tárolórendszerbe juttatni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V. Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/02/223/001 EU/1/02/223/002 EU/1/02/223/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: augusztus 22. Legutóbbi megújítás dátuma: augusztus

18 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA {ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján ( található. 19