Laboratóriumi diagnosztikai az endokrin kórképekben

Átírás

1 Laboratóriumi diagnosztikai az endokrin kórképekben Dr. Patócs Attila PhD. Laboratóriumvezető Semmelweis Egyetem Központi Izotóplaboratórium Tudományos munkatárs MTA-SE Molekuláris Medicina Kutatócsoport

2 Amiről szó lesz.. - rövid áttekintés a különböző laboratórium módszerekről, ezek fejlődéséről -hormonmérések: - immunometrikus módszerek: alapelve, hibaforrások, alkalmazása egy gyakorlati példán keresztül (csontmarkerek vizsgálata) - endokrin rendszer szerveződése - tengelyek menti szabályozás - legfontosabb hormonok - alap és dinamikus tesztek

3 Endokrin betegségek felismerése és gondozása Gyakran jellegzetes anamnézis, tünetek, panaszok és külső jelek Gyakran tartós kezelés (gyógyulás után tartós megfigyelés) szükséges Hormonhiány rendszerint végleges Hormontúltermelés kiújulhat Több endokrin szervet érintő betegségek Krízis-állapotok alakulhatnak ki Endokrin betegekben más betegségek

4 Endokrin betegségek laboratóriumi diagnosztikája Hormonmérések alapvető megfontolások: Miből? Mikor? Mennyit? Vérből: - alap helyzet (reggeli, éhgyomri) DE Vizeletből: Nyálból: Mennyiség - stimuláció után is (dinamikus tesztek) - általában gyűjtött (24 h) - kortizol és katekolaminok és metabolitja - szabad hormonok (kortizol, 17OHP) - a lehető legkevesebbet, de a méréshez elegendőt (gyermekek, kissúlyú újszülöttek)

5 Hormonmérések technológiai háttere Hormonok mérése mikroanalitikai módszerekkel történik ( mol/l de pl. TSH ) Alapelvei: 1. antitestkötésen alapuló immunanalitikai assay kompetitív nem-kompetitív 2. kromatográfiás (HPLC, GC) vizsgálatok 3. tömegspektrometria (MS)

6 Antitestkötésen alapuló immunanalitikai assay Leggyakoribb eljárások Alapelv: antigén-antitest kötésen alapló reakció Radio-immunoassay (RIA) Immunometrikus assay: kompetitív assay: jelölt antigén+antitest, a koncentráció fordítottan arányos a detektált jellel nem-kompetitív assay, szendvics technika : szilárd felülethez kötött specifikus antitest megköti a beteg mintájából származó hormont, majd kimosás és második jelölt antitest kötődik a már kialakult komplexhez. Alapfeltétel, hogy a vizsgálni kívánt hormonnak két antigén meghatározó doménje kell legyen.

7 Leggyakrabban használt mérési módszer ElectroChemiLumineszcens ImmunoAssay (ECLIA) AT Ru(bipy) 3 Elektróda Fotonok kibocsájtása A vizsgált molekula Jelölt AT

8 Hormon laboratóriumi diagnosztikai módszerek, a kezdetektől napjainkig Vizsgálati módszer Első megjelenés Radioimmunoassay 1956 Radioimmunometrikus assay 1967 Immunoradiometrikus szendvics módszer 1968 Kemilumineszcens assay 1971 Enzim kapcsolt immunosorbent assay 1971 Elektron spin rezonancia immunoassay 1975 Fluoreszcens polarizációs immunoassay 1979 Time resolved fluoroimmunoassay 1981 Tandem tömegspektrometria 1985 Elektrokemiluminenszcens assay 1991 Mikrochip kapilláris elektroforézis 1997 Microchannel array 2002

9 Szérum TSH vizsgálatok érzékenyége Módszer I. generációs immunoassay (IA) II. generációs IA III. generációs IA IV. generációs IA Érzékenység, SI egység 0,6-1,2 mu/l 0,05-0,15 mu/l 0,005-0,015 mu/l < 0,005 mu/l

10 A kortizol vizsgálatok alsó mérési határa Módszer Fluorometria Enzim immunoassay Fluoreszcens polarizációs folyadék kromatográfia Nagy nyomású folyadék kromatográfia (HPLC) Radioimmunoassay Enzimhez kapcsolt immonszorbens vizsgálat (ELISA) Izotóp-hígításos gáz kromatográfia - tömeg spektrometria Folyadék kromatográfia-tandem tömegspektrométer (LC-MS/MS) Alsó mérési határ Konvencionális (SI) mértékegység 1-10 mg/dl ( nmol/l) 1 mg/dl (27,6 nmol/l) ng/dl (2,2-13,8 nmol/l) ng/dl (1,38-3 nmol/l) ng/dl (0,08-5,52 nmol/l) 1 ng/dl (27,6 pmol/l) pg/dl (0,276-0,828 pmol/l 15 pg/dl (0,414 pmol/l)

11 Immunanalitikai módszerek hibalehetőségei 1. A vizsgálni kívánt hormonból származó hibák: - csak immunológiailag aktív molekulák vizsgálhatóak - a vizsgált analit ellen endogén antitestek is képződhetnek pl.: autoanitestek (pajzsmirigy cc-ban a thyreoglobulin ellenes antitestek) - anitestek: monoklonális (nagy specificitás, de a szenzitivitás gyengébb lehet), poliklonális (nagy szenzitivitás, csökkent specificitás) 2. Mintagyűjtésből származó hibák 3. Módszerből származó hibák - jelölési hibák, a fluoreszcens v kemilumineszcens detektálást zavarhatják az endogén hormon szintek - szabad hormon meghatározások esetén interakciók - nagy teljesítményű automatizált mérésből adódó hibák: rövid inkubálási idő, extrakció hiánya, standardizálási hibák, normál értékek kérdése

12 Beteg, mint hibaforrás Fiziológiás állapotok, melyek befolyásolják a hormonvizsgálatokat: - életkor - terhesség - mentruációs ciklus - alimentáris állapot - a vizsgált hormonok napszaki ritmusa - stresszhatás (pl. renin aktivitás, catecholaminok)

13 Különböző hormonok szekréciójának napszaki ritmusa Csúcs-értékek reggel 8 óra körül, minimum-értékek éjfélkor A GH elválasztás éjjel, alvás alatt emelkedik, (a délutáni emelkedett értékek szintén alvás alatt mért hormonszintek). A GH elválasztás pulzatilis jellege miatt a reggeli órákban egy alkalommal mért plasma GH szint diagnosztikus értéke kicsi.

14 Hormonlelet értékelése Beteg Módszer neme kora menstruációs státusza/terhesség módszertana referencia tartománya Összevetés a korábbi mérésekkel (delta-check) Összevetés egyéb hormonokkal, egyéb laboratóriumi paraméterekkel (pl. se. glükóz, se K, sena, seca) Összevetés klinikai és más diagnosztikai eredményekkel

15 A csontanyagcsere vizsgálatának hagyományos módszerei szérum Ca szérum foszfát szérum alkalikus foszfatáz PTH D-vitamin DEXA

16 Vizeletben és vérben mérhető csontanyagcsere-termékek VIZELET VÉR

17 Serum osteocalcin O S T E O B L A S T + K-vitamin + Calcitriol % teljes 30% N-mid fragmens Többi fragmens

18 Serum -crosslaps CSONT I-es típusú kollagén triplahélix pyridinolin keresztkötés -izomerizált keresztkötések A csont lebontása Pyr, Dpyr, CTx, NTx, -crosslaps

19 Referencia tartomány jelentősége a hormonvizsgálatok során Serum osteocalcin szint reggel éhgyomorra Serum -crosslaps szint reggel éhgyomorra Helyi kontroll Nemzetközi kontroll 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 * = szignifikáns (p<0,05) * * * Prem.nők Postm.nők Férfiak Prem.nők Postm.nők Férfiak

20 Részletes endokrinológia

21 Centralis, központi egységek Periféria

22 Periféria Endokrin rendszer felépítése Centralis, központi egységek Hypothalamusz Hypophysis Release-hormonok Hypophysis hormonok Mellékvese Pajzsmirigy Mellékpajzsmirigy Gonádok Effektor hormonok Célszervek (vegetatív idegrendszer, szív-érrendszer, máj, metabolizmus, csontrendszer, váz-izomrendszer)

23 Hormonális szabályozási tengelyek Adrenocorticotropin (ACTH) Thyroidea Stimuláló (TSH) Gonadotropinok (LH, FSH) Prolactin (PRL) Növekedési hormon (GH) Mellékvesekéreg Pajzsmirigy Gonádok (here, petefészek) Máj Aldoszteron Kortizol Androgének T3, T4 Ösztrogének (-diol, triol) progeszteron IGF1

24 Hypophysis funkció laboratóriumi diagnosztikája Hormontúltermelés szindrómák (hormontermelő daganatok) GH-termelő hypophysis adenoma Akromegalia, gigantizmus (GH, IGF-I ) Prolactin-termelő hypophysis adenoma (prolactinoma) Galactorrhoea-amenorrhoea szindróma (PRL, LH, FSH ) ACTH-termelő hypophysis adenoma Cushing kór (ACTK, kortizol ) TSH-termelő hypophysis adenoma TSH-túltermelés okozta hyperthyreosis (TSH, ft4, ft3 ) Hormonhiányos állapotok diagnosztizálása Panhypopituitarismus (minden hiányzik) Izolált hormonhiány

25 Tanulságos eset éves nő mindkét kéz zsibbadás Neurológia: carpal tunnel szindróma Sebészet: műtét előtt endokrinológiai vizsgálat Endokrinológia: struma normofunkcióval 3 hónappal később: orrfolyás FOG: allergia, krónikus rhinitis, sinusitis, polypus sinus maxill.

26 Tanulságos eset Anamnézis Cipőméret 39-ről 42 Gyűrűit nem tudja viselni Erősen verejtékezik Menstruáció 1 éve nincs Hormonvizsgálatok Szérum GH: 36 ng/ml (norm 5), OGT során nem szupprimálható Szérum IGF-1: 885 ng/ml (norm: 280) Szérum prolactin: 4866 ng/ml (norm: 15) Hypophysis-pajzsmirigy és hypophysis mellékvese tengely működés normális

27

28 Hypophysis daganatok klinikai tünetei Környező struktúrák kompressziója fejfájás chiasma opticum lézió (felfele terjedő daganat) kettőslátás, ophthalmoplegia (oldal irányban terjedő) nasalis liquorrhoea (lefele terjedő) liquorkeringési zavar ill. agynyomás fokozódás tünetei (nagyméretű daganatok) hypopituitarismus (diabetes insipidussal vagy anélkül)

29 Acromegalia Ok: növekedési hormon (GH) túltermelés (csontosodási vonalak záródása előtt: gigantizmus Incidencia: 3-4/1 millió/év Prevalencia: 55-69/1 millió lakos Férfi/nő arány: valószínűleg azonos Életkor: bármikor, de leggyakoribb a 4-5. évtizedben (gyorsan progrediáló, agresszív növekedésű, súlyos klinikai tünetekkel társuló eseték gyakran fiatal felnőttkorban) Tünetek kezdete és diagnózis közötti idő: 7-12 év Etiológia: 98%-ban hypophysis GH- termelő daganat 2%-ában GHRH-termelő daganat (hypothalamicus hamartoma, pancreas és bronchus carcinoma, medulláris pajzsmirigy carcinoma, carcinoid tumorok)

30 Acromegalia

31 Acromegalia Felismerést fontossá teszi betegek várható élethossza 10 évvel rövidebb mortalitás a populációs átlag háromszorosa eredményes kezelés esetén a mortalitás nem különbözik a populációs átlagtól Diagnosztika random GH nem diagnosztikus értékű (pulzatilis elválasztás) leggyakrabban alkalmazott teszt: 75 g p os glukóz terhelés IGF-I (szűrésre, terápia hatásának követésére) egyéb tesztek (30 percenként 7-9x szérum GH meghatározás, 24 órán keresztül ismételt szérum GH meghatározás) hypophysis MRI

32 Híres emberek endokrin betegsége

33 Növekedési hormon, mint anti-aging hormon USA adatok: Google keresés: GH + anti-aging: hivatkozás GH éves forgalom a világon: 1,5-2,0 milliárd dollár 30%-át nem a törzskönyvi indikációkra rendelik (off label use) egyén nem a törzskönyvi indikációk alapján kapja időskorú egyén anti-aging indikáció alapján kapja GH-készítmények Hormonpótlásra használt sc. injectiós készítmények ára: dollár/havi adag Off label use: Ultimate HGH (étrend kiegészítő), Master GH (spray), Super GH ára dollár/havi adag

34 Tanulságos klinikai eset éves nő, 15 hónapja szült fő panaszok: galactorrhoea nem szűnik, menses nincs fáradékony, gyenge, 10 kg-ot hízott látása romlott Vizsgálatok (nőgyógyászati szakrendelés) nőgyógyászati statusz normális plazma prolactin: 108 ng/ml (normális: <15); plazma LH, FSH és ösztradiol: alacsony szemészeti vizsgálat: V: 5/5, 5/5, Fundus: decolorált papillák, T: 16, 14 Látótér: bal oldalon felső temporális, jobb oldalon felső és alsó temporális látótérkiesés sella MRI idegsebész konzilium

35 Hyperprolactinaemiák mechanismusa

36 Hyperprolactinaemia okai Hormon-termelő hypophysis daganatok Prolactinoma Acromegalia Hypothalamus és hypophysis nyél laesiot okozó betegségek Daganatok és cysták (craniopharyngeoma, Rathke-tasak cysta, meningeoma, stb.) Üres sella Infiltratív és gyulladásos betegségek Sugárkezelés Trauma Hypophysis nyél sérülés Műtét Ectopiás prolactin-termelő daganatok (bronchus carcinoma) Egyéb endokrin és szisztémás betegségek, gyógyszerek Primer hypothyreosis Polycystás ovarium szindróma Májcirrhosis, krónikus veseelégtelenség Gyógyszerek

37 Hyperprolactinaemiát okozó gyógyszerek Dopamin receptor antagonisták Phenothiazinok (chlorpromazin, levomepromazin, promethazin) Butyrophenonok (haloperidol), Thioxanthenek (flupenthixol), Metoclopramid Dopamin szintézis gátlók -methyldopa Catecholamin depletiot okozó szerek Reserpin Opiátok Cocain, morphin, methadon, heroin Histamin H1 és H2-receptor blockolók Cyproheptadin, cimetidin, ranitidin Imipraminok Amitryptilin, amoxapin Serotonin reuptake gátlók Flooxetin Kálcium-receptor blockolók Verapamil Hormonok Oestrogének, antiandrogének, TRH

38 Módszertani problémák Hook-effektus szendvics módszer megoldás: minta hígítása Macroprolactin big-big prolactin megoldás: fehérje precipitálása

39

40 Cushing kór Ok: hypophysis ACTH-termelő adenoma (leggyakrabban mikroadenoma) Előfordulás: incidencia: 2,4/millió/év prevalencia: 39/millió nőkben 3-8-szor (egyes adatok szerint 15-ször) gyakoribb, mint férfiakban. bármely életkorban előfordulhat, de típusos életkor: életév összes endogén Cushing szindróma mintegy 70 %-a exogén (iatrogén) Cushing szindróma lényegesen gyakoribb

41 Cushing kór klinikai tünetei rendszerint fokozatos lassú progresszió (ciklikus lefolyású is lehet) hízás, kóros zsír-eloszlása bőr vékony, sérülékeny, enyhén pigmentált, lilásvörös striák, acnék, nőkben hirsutismus polyglobulia proximális izomgyengeség osteoporosis, gyakori csonttörés (gyermekekben növeke-dés elmaradás) vesekövesség, hypertonia, diabetes mellitus, lipidanyagcsere zavar nőkben menstruációs zavarok, amenorrhoea, infertilitás infekció-hajlam psychés eltérések

42 Cushing kór diagnózisa Hormonvizsgálatok döntőek Stratégia: 1. Hypercortisolismus bizonyítása 24 órás gyűjtött vizelet kortizol kis adag dexamethason teszt plazma kortizol napszaki ritmus nyál kortizol 2. Cushing szindróma egyes formáinak elkülönítése (leggyakoribb 3 ok: Cushing kór, ectopiás ACTHtúltermelés kortizol-termelő mellékvese daganat plazma ACTH nagy dózis dexamethason teszt CRH teszt (vasopressin, desmopressin, metopyron teszt) Kombinált tesztek (CRH + vasopressin) Sinus petrosus inferior vérvétel Képalkotó vizsgálatok (sella MRI, mellékvese CT, (ectopiás ACTH-túltermelés gyanú esetén egyéb vizsgálatok)

43 Panhypopituitarismus Etiológia: heterogén Hypophysis daganat, egyéb sella-tájéki térszűkítő folyamat, gyulladásos és infiltratív betegségek, vérzés, sugárkezelés, trauma, műtét, veleszületett (gén-defektus) Klinikai tünetek Szekunder hypadrenia, hypothyreosis, hypogonadismus, GH-hiány, diabetes insipidus Plazma prolactin szint változó Diagnózis Hypophysis hormon és perif. hormon Kezelés Pajzsmirigy, mellékvesekéreg, nemi hormon, növekedési hormon Dezmopresszin túladagolás esetén hyponatraemia

44 Hypophysis daganatokhoz társuló hypopituitarismus kifejlődése Növekedésbeli elmaradás Hypogonadismus Hypadrenia

45 Mellékvese betegségek

46 Kéreg Velő Mellékvesekéreg szerkezete és hormontermelése CYP17 A fő szekretált hormonok Aldoszteron, kortizol nem Enzimek CYP17 nincs, de CYP11B2 csak itt Kortizol nincs CYP11B2, de CYP11B1 igen Androgének DHEA-DHEAS átalakulás csak itt Catecholaminok, CRH

47 Szteroid bioszintézis mitokondrium és a mikrószoma-endoplazmatikus hálózat elektron-transzportja szükséges Mito Mito

48 Mellékvesekéreg betegségei Túlműködés: - daganatok Alulműködés - hormont termelőek - hormon nem termelőek - szerzett károsodás - örökletes hiba de egyes hormonok hiányoznak, de a kórosan működő enzim mögötti termék pedig felszaporodik.

49 Primer mellékvesekéreg elégtelenség jellegzetes klinikai tünetei Gyengeség, fáradékonyság 100% Súlyvesztés 100% Gastrointestinalis tünetek 95% Hányás 85% Hányinger 80% Hasi fájdalom 30% Obstipatio 30% Diarrhoea 25% Hyperpigmentatio 95% Hypotonia vagy orthostaticus hypotonia 90% Hypoglycaemia 50% Anaemia 40% Só-éhség 20% Vitiligo 15% Izomfájdalom 15% Izületi fájdalom 10%

50 Bőr és nyálkahártya hyperpigmentáció Addison kórban

51 Híres emberek endokrin betegsége

52 Addison kór diagnózisa: biokémiai tesztek Biokémiai tesztek reggeli plazma kortizol és ACTH (plazma kortizol and plazma ACTH ) standard rövid corticotropin test (plazma kortizol mérés a 0, 30 és 60 percben 250 g ACTH1-24 iv adása után (normális válasz: csúcs plazma kortizol 20 g/dl) (plazma aldoszteron, PRA, DHEAS) Egyéb tesztek (etiológiától függően) Szteroid bioszintézis enzim elleni antitestek P450c21 (P450scc, P450c17) APS: társuló betegségek szűrése Fiúkban: very long chain fatty acids Onkológiai betegek: bilateralis mellékvese metasztázisok

53 Mineralokortikoid-termelés zavaraival járó betegségek

54 Mineralokortikoid hormonok valódi vagy látszólagos túltermelésével járó betegségek Primer aldoszteronizmus Dezoxikortikoszteron-termelő mellékvesekéreg daganat Veleszületett mellékvesekéreg hyperplasia 11 -hidroxiláz enzim defektus 17 -hidroxiláz/17,20-liáz enzim defektus Kortizol rezisztencia Látszólagos mineralokortikoid túlsúly ( apparent mineralocorticoid excess, AME) 11 -hidroxiszteroid dehidrogenáz enzim II. típusának defektusa örökletes gyógyszer-indukált Mineralokortikoid receptor aktiváló mutációi Liddle szindróma Szekunder hyperaldosteronismus

55 Primer aldoszteronizmus (Conn szindróma)

56 Jerome W. Conn University of Michigen 1954 április: 34 éves nő, enyhe hypertonia, hypokalaemia, hypernatraemiás alkalózis, normális vesefunkció nyál nátrium konc. alacsony metabolikus vizsgálatok 1954 december: mellékvese sebészi exploráció és jobb oldali adrenalectomia 1955: eset közlés (J Lab Clin Med 45:661, 1955)

57 Primér aldoszteronizmus első felismert esete (J. W. Conn) Conn J.W.: Primary aldosteronism. J Lab Clin Med 45:661, 1955

58 Primer aldoszteronizmus klinikai tünetei Hypertonia (esetek 100%-ában) Hypokalaemia (esetek 50%-ában) izomgyengeség, izomparalysis szívritmus zavar, hypokalaemiás EKG-eltérések polyuria, polydipsia Hypernatraemia (enyhe) Metabolikus alkalozis Cardiovascularis és cerebrovascularis szövődmények gyakoriak Metabolikus eltérések, diabetes gyakori

59 Primér aldoszteronizmus tüneteinek patomechanismusa

60 Primer aldoszteronizmus altípusai Altípus gyakoriság Aldoszteron-termelő adenoma 35-65% renin-dependens forma (ritka) Idiopathias hyperaldosteronismus 35-65% Primer adrenocorticalis hyperplasia <1% Familiaris hyperaldosteronismus (I és II.) <1% Aldosteron-termelő mellékvese carcinoma <1% Ectopiás aldoszteron-termelő daganat nagyon ritka

61 Primer aldoszteronizmus szűrésére és diagnózisára használt vizsgálatok 1957-től vizelet aldoszteron-glucuronid (tetrazoliumkék festék) 1960-as évek aldoszteron szekréciós ráta (kettős izotóp módszer) 1970-es évek plazma aldoszteron RIA (papír kromatográfia) egyéb kortikoszteroidok (18-OHB, 18-OHDOC) PRA (angiotenzin I RIA) koleszterin-szcintográfia szelektiv mellékvese véna katéterezés 1980-as évek CT plasma renin koncentráció (IRMA) 1992-től CYP11B1/CYP11B2 gén-kiméra (long PCR)

62 Primer aldoszteronizmus két fő típusa Aldoszteron-termelő adenoma súlyosabb klinikai tünetek (hypokalaemia, hypertonia, alkalozis, polyuria, polydipsia) folyadék depléció/ortostasis nem növeli az aldoszteron szintet aldoszteron prekurzorok (18- hidroxikortikoszteron) fokozott képzése sebészileg gyógyítható Idiopátiás hyperaldosteronismus enyhébb klinikai tünetek folyadék depléció/ortostasis növeli az aldoszteron szintet sebészileg nem gyógyítható

63 Primer aldosteronismus fontos klinikai szempontok Gyakorisága nagyobb mint gondolnánk Normokalaemiás esetek aránya nagy Felismeretlen (kezeletlen) esetekben súlyos vascularis szövődmények Aldoszteron-termelő adenoma esetek 50%-ában a CT nem kórjelző Szűrővizsgálat: plazma aldoszteron/pra hányados (ng/dl vs ng/ml/óra 20-25, ha a bazális plasma aldoszteron 14 ng/dl) normokalaemiás állapotban kell elvégezni liberális sófogyasztás mellett ajánlott elvégezni

64 Aldoszteron-termelő adenoma lokalizálása

65 Primer aldoszteronizmus gyakorisága Nem szelektált hypertoniás betegek: 0.5-2% Specialista centrumokban hypertoniás betegek: Gordon (1984), Ausztrália (n = 199) 6.5% Gordon (1993), Ausztrália (n = 52) 12.0% Lin (1984), Anglia (n = 495) 16.0% Lin (1999), Anglia (n = 125) 14.0% Loh (2000), Singapur (n = 350) 18.0% Rayner (2000), Dél-Afrika (n = 216) 32.0% Fardella (2000), Chile (n = 305) 9.5%

66 Hypokalaemiás betegek aránya

67 Primer aldoszteronizmus gyakorisága a különböző súlyosságú hypertoniás betegcsoportokban

68 Diagnosztikai tesztek elérhetősége Magyarországon 1 centrum 3 centrum 5 centrum ~10 kórház CYP11B1/CYP11B2 Egyéb hormon tesztek Mellékvese vénás vérvétel Cholesterin scintigraphia PRA, Aldo szinte az összes kórház + számos radiológiai centrum CT

69 Szteroid bioszintézis zavarai Újszülöttkorban, súlyos kórkép formájában jelentkezik Speciális hormonvizsgálatokkal különíthető el Autoszomális recesszíven öröklődik Genetikai vizsgálatokkal a diagnózis megerősíthető

70 Szteroid bioszintézis, mellékvesekéregben de mind a mitokondrium mind pedig az mikroszoma-endoplazmatikus hálozat elektron-transzportja szükséges Mito Mito

71 A congenitalis adrenalis hyperplasia hátterében álló géndefektusok Gén CYP21 CYP17 CYP11B1 StAR CYP11B2 Incidencia 1: ritka 1: ritka ritka Laboratóriumi jellegzetességek Kálium Vérnyomás/Nátrium Glukokort. normális Mineralokort. Androgének normális Ambiguos genitaliák nőkben férfiakban nőkben férfiakban - nőkben a nőkben a pubertás hiányzik pubertás hiányzik Akut mellékvesekéreg elégtelenség igen nem ritka igen sóvesztés

72 A 21-hydroxylase defektus különböző formái Klasszikus sóvesztő Egyszerű virilizáló Nem-klasszikus Életkor újszülött újszülött (lány) gyerek/felnőtt 2-4 éves (fiú) Genitália fiú: normális fiú: normális fiú/férfi: normális lány: átmeneti lány: átmeneti lány/nő: virilizált Incidencia 1: : :1000 Növekedés -2-3SD -1-2SD normál Hormonok Aldoszteron csökkent normál normális Kortizol csökkent csökkent normális 17OHP >1500 ug/l ug/l ug/l* de ACTH stimuláció után lehet magas Tesztoszt. Emelkedett emelkedett változó, emelkedett 21-hydroxylase 0% 1% % aktivitás Tipikus CYP21A2 deléció, E6 cluster I172N, I2 splice V281L Mutációk R356W, Gln318X P30L

73 Phaeochromocytoma Prevalencia: hypertoniás betegek %-a Klinikai jellemzők: felismeretlen esetben potenciálisan letális (diagnózis előtt fatális komplikációk) tartós morbiditást okozhat felismerés és műtét esetén tartós gyógyulás lehetséges

74 Vizsgálatok indikációi Phaeochromocytoma lehetőségét fel kell vetni paroxizmális vagy rezisztens hypertonia Súlyos hypertonia vagy ismeretlen okú hypotonia anesthesia vagy angiographia alatt műtét, Családi anamnézisben phaeochromocytoma, multiplex endokrin neoplasia 2A vagy 2B, von Hippel- Lindau, neurofibromatosis vagy glomus tumor Véletlenszerűen felfedezett (látszólag tünetmentes) mellékvese daganat Idiopathias cardiomyopathia

75 Phaeochromocytoma: klinikai tünetek gyakorisága Tünet % Tünet % Fejfájás Szorongás Verejtékezés Hasi fájdalom Palpitáció Mellkasi fájdalom 0-50 Elsápadás Dyspnoe Hányinger Kipirulás 4-19 Tremor Pareasthesia, zsibbadás11 Általános gyengeség 28 Látászavar beteg adatai (JE Thomas et al., JAMA 1966, 197:754; Moorhead EL et al., JAMA 1966, 196:1107;. Ross EJ, Griffith DH, Q J Med 1989, 71:485.

76 Diagnosztikai feladatok Biokémiai tesztek (katekolamin és katekolamin metabolit, chromogranin A) Legpontosabb: metanephrinek szelektív vizsgálata (szérum, vizelet) Legkevésbé pontos: vizelet VMA Lokalizáció (radiológiai képalkotó vizsgálatok) Ultrahang (klinikai tüneteket okozó adrenalis phaeochromocytoma ultrahang vizsgálattal gyakorlatilag minden esetben kimutatható) CT, MRI, MIBG-szcintigráfia, (PET) Genetikai ok keresés MEN2A, Neurofibromatosis 1-es típus, vonhuppel-lindau szindróma, phaeochromocytoma-paraganglioma szindróma) Malignitás előrejelzés Metasztázison kívül egyéb biztos klinikai kritérium nincs

77 Pajzsmirigy betegségek laboratórium diagnosztikája Alulműködés (hypothyreosis) Túlműködés (hyperthyreosis) Daganatok Primér: alacsony T4, T3 és magas TSH Szekunder: alacsony T4, T3 és alacsony TSH Primér: magas T4, T3 és alacsony (szupprimált) TSH Szekunder: magas T4 és/vagy T3 és magastsh A T4, T3 és TSH is lehet normális DE Calcitonin: medulláris cc Thyreoglobulin: follik/papill cc Az összes többi pajzsmirigyhez kapcsolatos paraméter pl. antitestek az etiológia tisztázásában játszik szerepet.

78 Híres emberek endokrin betegsége

79 Gonádok laboratóriumi diagnosztikája Gyakran az alulműködés diagnosztizálása céljából Primér hypogonadismus (periféria károsodás) Szekundér hypogonadismus (centrális stuktúra: hypophisis, hypothalamusz, de pl. hypothyreosis is) Meghatározandó - ösztradiol, progeszteron, tesztoszteron, SHBG, LH és FSH - speciális esetekben: androszténdion, 17-hidroxiprogeszteron Figyelembe kell venni: - Menstruációs ciklus és gyógyszer (fogamzásgátló) szedést

80 Gonádok laboratóriumi diagnosztikája Primér hypogonadismus alacsony perifériás hormonok és magas LH/FSH értékek Ok: - örökletes (kromoszóma rendellenességek: Klinefelter, Turner szdr) - sérülés - gyulladás - gyógyszerszedés, besugárzás Szekunder: alacsony perifériás hormonok és alacsony LH/FSH értékek Ok: - örökletes (Kallmann szindróma, Prader Villi szdr) - sérülés (gyakori koponyatrauma, hypophysis műtét) - gyulladás - gyógyszerszedés

81 Összefoglalás Speciális paraméterek, meghatározásuk drága, időigényes Csak a rutin laboratóriumi eredmények birtokában szabad kérni, szűrésre nem, kivétel a TSH, amely már az újszülöttkori szűrőprogram része Speciális esetekben a hormon meghatározások közül pl. a kortizol Addison krízisben életmentő lehet Ésszel és a szabályozási rendszerek átgondolásával a számos lehetőség közül mindig a legmegfelelőbb kiválasztásával kell a beteg kivizsgálását elkezdeni