A fehérvérsejtek kórélettana II.

Átírás

1 A fehérvérsejtek kórélettana II. Leukopenia és leukocyta expansio Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

2 2

3 3

4 Erythrocyta Periphériás vérkent Neutrophil Lymphocyta Basophil Neutrophil Vérlemezke Nagy lymphocyta Eosinophil Monocyta Fiatal neutrophil 4

5 Centrális lymphoid szövet (Csontvelő, thymus) Sejtképződés és érett lymphocytává differenciálódás Perifériás lymphoid szövet (Vér, lép, nyirokcsomó, mucosa-asszociált nyirokszövet) A sejtek recirkulációja 5

6 MiP mitotikus állomány SP storage (postmitotikus, érési) állomány CP keringő állomány MaP marginális állomány EP -extravasculáris állomány 6

7 7

8 Leukocyták (fehérvérsejtek) Leukocyták (fehérvérsejtek) Granulocyták (neutrophil, basophil, eosinophil), monocyták, B, T lymphocyták és természetes ölő sejtek Fehérvérsejtek laboratóriumi vizsgálata Mennyiségi vérkép: x 10 9 /liter Referencia tartomány függ: kor, nem, etnikai hovatartozás Minőségi vérkép: %-os megoszlás Abszolút fehérvérsejt szám: % sejt x összes fehérvérsejt szám 8

9 Neutrophil granulocyta (45-75%) Eosinophil granulocyta (0-8%) Basophil granulocyta(0-3%) Lymphocyta (16-46%) Monocyta (4-11%) 9

10 Abszolút fehérvérsejt szám Százalékos megoszlás Abszolút sejtszám Neutrophil granulocyta 64% (45-75) 0.64x Lymphocyta 30% (16-46) 0.30x Monocyta 4% (4-11) 0.04x Eosinophil granulocyta Basophil granulocyta 1% (0-8) 0.01x % (0-3) 0.01x Az FVS szám 7 x 10 9 /liter (7000/μl) 10

11 A leukocyták (fehérvérsejtek) legfontosabb betegségei Leukopenia alacsony fehérvérsejt szám Neutropenia / granulocytopenia Lymphopenia Proliferativ betegségek leukocyta expansio Reaktív leukocytosis magas fehérvérsejt szám leggyakrabban gyulladásos/fertőzéses ok miatt Neutrophilia (granulocytosis) Lymphocytosis Tumoros eredetű proliferatív leukocytosis Lymphoid neoplázia Myeloid neoplázia 11

12 Leukopenia Alacsony leukocyta szám (4.0 x 10 9 /liter alatt) Neutropenia kevesebb, mint 1.5 x 10 9 /liter neutrophil granulocyta a perifériás vérben Kongenitális neutropenia Ciklikus neutropenia (AD) 3 hetes intervallumokban A sejtszám változása: 0.5 x 10 9 /liter és a normális referencia tartomány között Neutrophilelastasegén defektusa miatt alakul ki Súlyos kongenitális neutropenia: ritka betegségek (gyermekgyógyászat iránt érdeklődök: Kostmann, Shwachmann- Diamond-Oskiszindróma stb) 12

13 Granulocytopenia alacsony neutrophil, eosinophil és basophil szám (sokan neutropenia értelemben használják) 1. Csökkent/ineffectivgranulocyta termelés Myeloid progenitorsejt gátlása (aplastikus anaemia, tumor infiltráció) Granulocytaprecursorsejt gátlása (gyógyszerek: alkyláló szerek, mitosis gátlók és ionizáló sugárzás) Ineffectivgranulopoiesis (vitamin B 12 és fólsav hiány) DNS szintézis károsodása phenothazinok, chloramphenicol, purin és pyrimidinantagonisták hatására (methotrexát, hydroxyurea, azothioprine, cytosinarabinosid, és 6-mercaptopurin) Idioszinkráziás hatás (chloramphenicol, arany sók, phenylbutazon, thiazidok, sulfonamidok, quinin, procainamid) 13

14 2. Fokozott granulocyta destrukció Immun eredetű (gyógyszer: aminopyrin, thiouracil, sulfonamidok; SLE) A neutrophilokat a komplement károsítja vagy az összecsapzódott sejtek a májban és a lépben sequestrálódnak Fokozott lép sequestráció (thrombocytopenia és anaemia is van) Fokozott perifériás felhasználás (bakteriális, gombás vagy rickettsia infekciómiatt) 14

15 Lymphopenia Veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegségek, előrehaladott HIV fertőzés, autoimmun betegségek, alultápláltság 15

16 Csontvelő Perifériás vér Extravaszkuláris Normális állapot Csontvelő abnormalitások Csv károsodás Érési zavarok Intravaszkuláris abnormalitások A keringőből marginális állományba (veleszületett: benignus pseudoneutropenia vagy szerzett: súlyos infekció vagy protein-energia malnutríció, malária) Pseudoneutropenia Extravaszkuláris abnormalitások Akut gyulladás Neutrophil destrukció MiP mitotikus állomány SP storage (post-mitotikus) állomány CP- keringő állomány MaP marginális állomány EP extravasculáris állomány 16

17 Agranulocytosis A granulocyták hiányával járó állapot (0.5 x 10 9 /liter alatt) Várható, kiszámítható a granulocyta csökkentő hatás (dózisfüggő) Alkylálószerek, antimetabolitok(súlyos pancytopenia) Idioszinkráziás hatás (nem dózis-függő) gyógyszerek nem várt mellékhatásaként jelentkezik A granulocyta precursorra kifejtett toxikus hatás a csontvelőben Chlorpromazin vagy egyéb phenothiazinszármazék Az értett granulocyta immun-mediált destrukciója (II. Típusú reakció) Amiopyrin, chloramphenicol, szulfonamidok, thiouracil, phenylbutazon 17

18 Leukocytosis Leukocytosis > 12,0 x 10 9 /liter Neutrophilia (granulocytosis) 1. A csontvelői prekurzor sejtek mennyisége növekszik Krónikus infekció, tumor, myeloproliferatív betegségek 2. A csontvelői raktárak fokozott ürülése Endotoxin, akut infekció, hypoxia 3. Csökken a sejtek marginációja (Pseudoneutrophilia a neutrophilok száma nem növekszik csak a marginális állomány csökkenése miatt nő meg a keringő sejtek száma) Edzés, adrenalin hatás, anesztézia 4. Csökken a szöveti extravasatio Glükokortikoidok: serkentik a csontvelői mobilizálást, de csökkentik a szöveti kiáramlást 5. Asplenia mérsékelt leukocytosis (a normális lép raktározza a marginális leukocyták jelentős mennyiségét) 18

19 Csontvelő Perifériás vér Extravaszkuláris Normális állapot Demarginizáció: epinephrin Csontvelői tárolás : Stressz, glükokortikoidok Akut gyulladásos válasz Késői gyulladásos válasz MiP mitotikus állomány SP storage (post-mitotikus) állomány CP- keringő állomány MaP marginális állomány EP extravasculáris állomány 19

20 Leukocytosissalkísért 3 klinikai állapot 1. Leukostasis a nagyszámú leukocytákösszecsapzódása a kis erekben: agy, tüdő és vese. A beteg halála a vérkeringési zavar miatt vagy a nagyszámú leukocyta rendkívüli mértékben megnövekedett anyagcsere igénye miatt következik be. Leukostasis leggyakrabban krónikus myeloid leukemiában fordul elő (blastok száma >50.0 x10 9 /L) 2. Leukemoid reakció jellemzi a blastok, promyelocyták, myelocyták, és metamyelocyták számának megemelkedése a perifériás vérben A leukemoid reakció benignus vagy malignus állapotok miatt másodlagosan alakul ki. Az FVS szám gyakran x10 9 /L 20

21 Granulocytás leukemoid reakció Leggyakrabban bakteriális fertőzésre adott válaszként jelenik meg Fehérvérsejt szám emelkedett és éretlen sejtek metamyelocytákés myelocytákjelennek meg (blast ritkán) a periférián; toxikus granulációval (Döhletestek) Krónikus myelocytás leukémiára (CML) hasonlít (részletek ld ott) Lymphocytás leukemoid reakció Gyermekekben, akut vírus infekció, Az aktivált lymphocyta neoplastikus lymphoid sejtre hasonlít 21

22 Price-Jones görbe Erősen balra tolt vérkép Enyhén balra tolt vérkép Jobbra tolt vérkép Enyhén balra tolt vérkép Erősen balra tolt vérkép 22

23 Neutrophil granulocyta Jobbra tolt vérkv rkép Balra tolt vérkv rkép 23

24 3. Leukoerythroblastos reakcióa csontvelő súlyos károsodására utal. Hasonlít a leukemoid reakcióhoz, de itt magvas vörösvértestek is megtalálhatók a perifériás vérben. Előfordul Myelofibrosisban (primer vagy szekundér) Extramedullárishematopoiesisben Metasztatizálótumorban Újszülöttekben (erythroblastosisfetalis) Osteopetrosisban (ritka, gyermekkori csontbetegség: a kóros osteoclastok nem képesek a csontfelszívásra). A csont remodelláció zavart szenved: hematopoietikus állomány telepszik meg extramedulláris hematopoiesis indul meg és a hematopoietikus elemek megjelennek a perifériás kenetben 24

25 Lymphocytosis (lymphocyták > 4.0 x10 9 /L felnőttekben; > 9.0 x10 9 /L gyermekekben) leginkább virális fertőzések miatt és ritkán bakteriális fertőzésben (kivéve pertussis [Bordetella pertussis]) Krónikus fertőzések: brucellosisés syphilis atípusos lymphocytosissal járhat Mononucleosis infectiosa -Epstein-Barr vírus okozza és fertőzi meg a B lymphocytákat. Fiatalok betegsége; láz, torokfájás, nyaki nyirokcsomó duzzanat és splenomegália jellemzi A fertőzés második hetében felszaporodnak a CD8 + cyotoxicus/suppressort sejtek, amelyek elpusztítják a fertőzött B sejteket. Az atípusos lymphocyták nagyok, aktívak nagy basophil cytoplazmájuk van 25

26 Mononucleosis infectiosa 26

27 CMV a mononucleosisinfectiosához hasonló lymphocytosistés tüneteket eredményez (vérátömlesztés kapcsán) Toxoplasmosis a mononucleosisinfectiosához hasonló atípusos lymphocyták emelkedéséhez vezet, lázzal és lymphadenopátiával Fertőzéses eredetű lymphocytosis (kis lymphocyták száma x10 9 /L, de néha több mint x10 9 /L) Általában a gyermekkor betegsége: coxsackie vírus A vagy B6, echovírus, és adenovírus 12 Splenomegália vagy lymphadenopátia ritkán kíséri HTLV-1 fertőzés átmeneti lymphocytosissal jár (< 20.0 x10 9 /L) láz, kiütés és mérsékelt lymphadenopátia. Sokan meggyógyulnak, de felnőttkori T sejtes leukemia is kialakulhat 27

28 Monocytosis (monocyták > 1.0 x10 9 /L gyakran a fertőzések felépülési fázisában mutatható ki, de előfordul neopláziás állapotokban főként myeloproliferativ betegségekben Monocytosis virális, gombás, rickettsiaés protozoa fertőzésben is előfordul Hemophagocytás szindróma A monocyták and histiocyták erythrocytákat, leukocytákat, és vérlemezkéketkebeleznek be. Virális vagy bakteriális fertőzésekben és T-sejt eredetű malignus lymphomábanfordul elő 28

29 Eosinophil leukocytosis (eosinophilia > 0.35 X 10 9 /L) számos immun eltéréssel állhat kapcsolatban; inaktiválhatja az IgE mediált reakciókat (azonnali hyperszenzitivitás) Allergiás betegségek asthma bronchiale, szezonális rhinitis, eczema, atopiás dermatosis, pemphigus és dermatitis herpetiformis Parazitás infesztáció trichinosis, schistosomiasis. Az eosinophil sejtből felszabadult MBP (major basic protein) bevonja a Schistosoma-t az ellenanyag-komplement független ölés előtt Egyéb fertőzések skarlát, TB, lepra Löfflerszindróma 29

30 Gyógyszer-indukált sulfonamidok, digitalis, nitrofurantoin Neopláziás CML, tumorok, (főleg, ha savós hártyák is érintettek, Hodgkin betegség) Charot-Leyden kristályok: ha sok eosinophil sejt van jelen Basophil leukocytosis (basophilia > 0.2 X 10 9 /L) allergiás reakciókban és krónikus myelocytás leukemiában gyakori Előfordulhat polycythemia rubravera-ban, extramedulláris hematopoiesisben és hypothyreosisban Charot-Leyden kristályok 30

31 Jóindulatúfehérvérsejt betegségek: qualitativ eltérések Aktivált neutrophil granulocyta -Döhle test Döhle test egyszeri vagy többszörös kék-színű cytoplazma inklúziós test (a durva felszínű endoplazmatikus reticulum éréséből marad vissza). Gyakran balra-tolt vérkép és toxikus granuláció is kimutatható. 31

32 Leukemoid reakció (toxikus granuláci ció) Toxikus granuláci ció súlyos gyulladás kísérője. Az azurophil granulumok promyelocytákban, metamyelocytákban, stab és szegmentált alakaokban is előfordul. A toxikus granuláci ciót a tökéletlen cytoplazma érés eredményeként alakul ki, a sejtek gyors érése miatt 32

33 Tumoros eredetű fehérvérsejt eltérések Etiologiai és pathogenetikai faktorok szerepe a fehérvérsejt neopláziában 1. Kromoszóma transzlokációk és/vagy onkogének Kromoszóma transzlokáció myeloid neoplázia Onkogén lymphoid neoplázia Immunglobulin és T-sejt receptor gén V(D)J rekombináció 2. Veleszületett genetikai betegségek Bloom-, Fanconi vagy Down szindróma, ataxia teleangiectasia 3. Vírus fertőzések HTLV-I (felnőttkori T-sejtes leukemia/lymphoma), EBV (Burkitt lymphoma), KSHV/HHV-8 (B-sejt lymphoma pleuralis űrben) 33

34 4. Környezeti tényezők Helicobacter pylori (gastrikus B-sejteslymphoma), glutenszenzitiv enteropatia (intestinalis T-sejtes lymphoma), HIV (polyclonalisbsejt aktiváció centrum germinativumból kiinduló B-sejtes lymphoma) 5. Iatrogen faktorok Radioterápia (mutagén hatás), kemoterápia (a progenitorsejtre hat és évek múlva okoz tumort) 34

35 Burkittlymphoma 35

36 Lymphoid neopláziák 36

37 Lymphoid neopláziák Formái 1. Lymphocytás leukemia Csontvelő infiltráció a normális hemopoiesis suppressioja Általában máj és lép megnagyobbodás/infiltráció kíséri 2. Lymphoma 1. Hodgkin lymphoma(hl) Nyirokcsomóból indul ki és a környező nyirokcsomóba terjed -Reed- Sternberg sejt jellemzi; Túlélési ráta ~80%. 2. Non-Hodgkinlymphoma (NHL) Szintén a nyirokcsomóból kiinduló, főként B sejt eredetű neoplázia Túlélési ráta - alacsony 37

38 Klinikai megjelenés anatómiai lokalizáción alapul Nyirokcsomó megnagyobbodás (kemény, alapjával összekapaszkodó nyirokcsomó átmérője 2 cm ) A NHL-k2/3-ában és szinte minden HL-banvan nyirokcsomó megnagyobbodás Extranodális infiltráció (bőr, GI, agy) a NHL-k 1/3-ában 3. Plazma sejt neoplázia A tumor a csontvelői plazmasejtekből indul ki (B-sejt) Immunglobulint vagy immunglobulin fragmenst (könnyű lánc) szekretál Infiltrálja a csontokat csont destrukciót, fájdalmat és patológiás törést eredményez 38

39 Aleukemia és lymphoma Leukemia A hematopoietikussejtek malignus proliferációja, amelyek a normális csontvelői elemeket kiszorítják a csontvelőből. A tumoros sejtek akkumulációja miatt a normális hematopoietikus szövet kiszorul a csontvelőből és extramedullárisvérképzés alakul ki (pl. máj). A leukémiás sejtek megjelennek a perifériás kenetben is, és a reticuloendotelialis rendszert is infiltrálhatják (máj, lép és nyirokcsomók) A leukemiákat a sejtvonal alapján: myeloid vagy lymphoid; a lefolyása alapján: akut vagy krónikus formára osztjuk fel A malignus klónok nem differenciálódnak megfelelően és ezért a belőlük keletkező sejtek sem funkcionálnak normálisan 39

40 A leukémia következményei A normális csv funkció károsodik Neutropenia Anemia Thrombocytopenia Infekciók Vérzékenység Hemostasis károsodása A leukocyta prekurzurok fokozott növekedése Splenomegália Metastasis Hepatomegália Egyéb szisztémás hatások Lokális csontinvázió Fájdalom 40

41 CML AML CLL ALL 41

42 Lymphoma A lymphoid sejtek malignus neoplasmája, amely a nyirokszerveket érinti (pl nyirokcsomók, lép thymus) de előfordulhat extranodális lymphoid szövetben is (pl., mucosaassociated lymphatic tissue [MALT] -GI traktus) és esetenként a kóros sejtek megjelenhetnek a vérkeringésben is A lymphoid neopláziák általános jellemzői A sejtek monoclonális eredetűek Ugyanabból a kóros progenitorsejtből indul ki, a leánysejtek antigén receptor konfigurációja azonos és ugyanolyan monklonális antigén receptor proteint szintetizál (immunglobulin vagy T-sejt receptor) A lymphoid neopláziák általában B-sejt 80-85%; a maradék T- sejt, ritkán NK-sejt eredetűek 42

43 A normális immunműködés károsodik (megszűnik a vigilancia és a tolerancia) Hajlamosít fertőzésekre és autoimmun betegségekre Immun hiány fokozza a lymphoid malignitás kialakulását Tumor sejt felveszi a normális T vagy B sejt szerepét Abnormális B-sejtek a folliculáris areában telepednek meg; a kóros T-sejtek a paracorticális zónában Recirkulálnak a nyirok és vér ereken keresztül (különféle helyeken jelenhet meg a tumor) Kivétel: Hodgkin lymphoma anatómiailag szomszédos régióban A lymphoid neopláziák gyanújakor szövettani vizsgálat (nyirokcsomó, csontvelő) javasolt 43

44 44

45 A lymphoid neopláziák WHO klasszifikációja PrecursorB-sejtes neoplázia Éretlen B-sejtes Perifériás B-sejtes neoplázia Érett B-sejtes PrecursorT-sejtes neoplázia Éretlen T-sejtes Perifériás T-sejtes és NK-sejtes neoplázia Érett T-sejtes és NK-sejtes Hodgkin lymphoma A Reed-Sternberg sejtek neopláziája (apoptotikus B sejtek) 45

46 Fontosabb lymphoid neopláziák PrecursorB- és T-sejtes neoplázia Akut lymphoblastos leukemia/lymphoma Perifériás B-sejtes neoplázia Krónikus lymphocytás leukemia / kis lymphocytás lymphoma Plazma sejtes neoplázia Benignus monoclonális gammopátia Myeloma multiplex (Kahler betegség) Szoliter plazmacytoma Waldenström macroglobulinaemia Hajas-sejtes leukemia Perifériás T-sejtes és NK-sejtes neoplázia Felnőttkori T-sejtes leukemia/lymphoma Mycosis fungoides/sézary szindróma Hodgkin lymphoma 46

47 47

48 48

49 A Reed-Sternberg sejt froman original caseof Thomas Hodgkin, circa1832 On Some Morbid Appearancesof the Absorbent Glands and Spleen C Immunostaining for CD15 on original material from 1832 B Reed-Sternberg sejt from a current case 49

50 Hodgkinkór vs. Non-Hodgkin lymphoma Klinikai jellegzetesség Hodgkinkór Non Hodgkin lymphoma Lymphadenopathia A tumor terjedése Érintett nyirokcsomók Extranodalis érintettség Lokalizált Mindig szabályosan: régióról régióra Mesenterialisnyirokcsomó és Waldeyer féle gyűrű Ritka Generalizált Szabálytalanul Főként Waldeyerféle gyűrű Gyakori Rizikófaktor Nem ismert, de magasan képzettekben és fehér bőrűekben gyakoribb Egyéb immunrendszeri érintettség (HIV, EBV) 50

51 Akut lymphoblastos leukemia/lymphoma A diagnózis felállításakor általában több mint 20% blast található a csontvelőben A klasszifikáció alapja: a sejt felszíni markerek, cytogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálatok 1. Precursor B sejtes akut lymphoblastos leukemia (ALL) (~85%) Gyermekkorban gyakori (leggyakrabban 4 év körüli) a gyerekkori leukémiák 80 %-t adja akut leukemia: főként a csontvelőt érinti; a perifériás lymphocyta szám változó(ha alacsony jobb a túlélési esély) 2. Precursor T-sejtes akut lymphoblastos leukemia ALL Serdülőkorúfiúkban megjelenő lymphoma a thymus érintett (mediastinális tünetek) A két forma között átmenet is lehetséges 51

52 Cytogenetikai vizsgálatok a betegség progressziójának megítélésére alkalmasak Legjobb a prognózis, ha Hyperploidia van (kromoszóma szám > 50) t(12:21) transzlokáció van - 90% remissio A betegség 2-10 éves kor között jelentkezik Kedvezőtlen a prognosis t(9;22) transzlokáció esetén (5-10 % Philadelphia kromoszóma pozitív, de másmilyen fehérje képződik, mint CML-ben) Két éves kor alatt (MLL gén transzlokáció a 11 kromoszómán) vagy ha az ALL serdülő vagy felnőtt korban jelentkezik Magas perifériás sejt szám esetén 52

53 Klinikai tünetek (hasonló tünetek láthatók akut myelocytás leukemiában [AML] is) Hirtelen kezdet (napok vagy pár hét) A normális csontvelői funkciók gátoltak Csökkent erythropoiesis Fáradékonyság anaemia, csökkent VVT, hemoglobin és hematocrit Csökkent myelopoiesis(granulocytopenia) Infekció, láz Csökkent megakaryopoiesis Vérzés petechia, ecchymosis, epistaxis, fogíny vérzés (thrombocytopenia) Csontfájdalom Csontvelő expanzió, subperiosteális infiltráció 53

54 Generalizált lymphadenopátia, hepato-, splenomegália Gyakoribb ALL-ben mint akut myelocytás leukemiában (AML) ALL testicularis infiltráció gyakori PreT-ALL thymus infiltráció mediastinális kompresszió Központi idegrendszeri tünetek Gyakoribb ALL-ben mint AML-ben Szöveti infiltráció blastsejtek által Leukemiás sejtek infiltrálják a különféle szöveteket. ALL központi idegrendszer Akut monocytás leukemiában gingiva infiltráció 54

55 Akut lymphoblastos leukemia 55

56 Lymphoblastok ALL-ban 56

57 Krónikus lymphocytás leukemia v. kis lymphocytás lymphoma 1. Krónikus lymphocytás leukemia CLL Perifériás lymphocytaszám magas > 4000 sejt/mm 3 (általában > 10,000/mm 3 ) A felnőtt kor leggyakoribb leukemiája > 95% -ban B-sejt eredetű 2. Kis lymphocytás lymphoma Leukopenia (csontvelő érintettséggel) Ritkán előforduló NHL Cytogenetikai abnormalitások Transzlokáció ritkán Trisomia a 12. kromoszómán Deléciók a 11, 17. kromoszómán rossz prognózis 57

58 I. Kóros humorális immunitás Az antigénekre adott humorális immunválasz csökkent Hypogammaglobulinaemia Streptococcus pneumoniae, S. aureus, H. influenzae II. Kóros celluláris immunitás ADCC, csökkent T h szám, T h :T s arány inverzió Infekciók (Herpes zooster, Pneumocystiscarinii pneumonia) Tumor kialakulása gyakori (bőr tumor 8x ; viscerálistumor 2x ) III. Autoimmunitás Coombs pozitív, meleg antitest hemolytikus anaemia - 10% Immun thrombocytopenia -5% Egyéb immun eltérések Neutropenia Purered cell aplasia 58

59 Jellemzői > 50 év felettiek betegsége, F : N = 2 : 1 Indolens, az átlagos túlélés: 4-6 év, gyakran > 10 év Terminálisan agresszív lymphoid neoplázia Progresszív infiltrációmiatt jelentős lymphadenopátia Csontvelő, nyirokcsomók, máj, lép Progresszív anaemia és thrombocytopenia Autoimmun-mediált destrukció Hypersplenia Csontvelő elégtelenség és infiltráció miatt 59

60 60

61 Krónikus lymphocytás leukemia Smudgesejt 61

62 Plazma sejt eredetű neopláziák Homogén immunglobulint vagy immunglobulin fragmenst szintetizáló malignus klón okozza a betegséget A fehérvérsejt malignitások kb. 15%-a (számos közülük malignus) A plazma sejt eredetű neopláziák főbb típusai 1. Benignus monoclonális gammopátia(ismeretlen jelentőségű monclonalisgammopátia, monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)) 2. Myeloma multiplex (Kahler betegség) Soliter plazmacytoma csontban vagy lágyrészekben (nasopharynx, máj, vese) 3. Waldenström macroglobulinaemia 4. Nehézlánc betegség 5. Primer vagy immunocyta-asszociált amyloidosis 62

63 70 Myeloma multiplex 60 Könnyűlánc 50 betegség Waldenström CLL Plazmocytoma MGUS 63

64 Monoclonális szérum protein Főleg idős emberekben előforduló, gyakran véletlenszerűen felfedezett elváltozás A plazma sejt monoclonális ellenanyagot termel Formái Könnyű lánc, nehéz lánc vagy nem-szekretáló plazma sejt felszaporodás A többi immunglobulin szintje csökkent (funkcionális hypogammaglobulinaemia) A képződött immunglobulin abnormális lehet amyloid képződés és lerakódás (lambda > kappa) Krónikus fertőzésben/gyulladásban polyclonális gammaglobulin felszaporodás fordul elő 64

65 Normális szérum Monoclonális gammopátia 65

66 Benignus monoclonális gammopátia A monoclonális immunglobulin emelkedés a szérumban vagy a vizeletben mutatható ki, de nincs betegségre utaló jel Előfordulás felnőttek 3%-ban > 60 felett Fontosabb jellegzetességek Monoclonális szérum protein < 3 gm/dl DE!!! Nem mutathatóki: Bence Jones protein, hypogammaglobulinaemia és lytikuscsont lézió A csontvelői plazma sejt < 10% Lefolyás 25% plazma sejt betegség, 25% a monoclonális szérum protein mennyiség emelkedik, de nem alakul ki myeloma multiplex 66

67 Myeloma multiplex Plazma sejt malignitás a csontvelői plazma sejt klón malignus proliferációja Nagymennyiségű monoclonális immunglobulint szintetizál és szekretál A kóros plazma sejt A szöveteket infiltrálja: Multiplex tumorok mutathatók ki a csont rendszerben súlyos csont léziók alakulnak ki IL-6-t szekretál Gátolja a normális ellenanyag szintézist, a normális hematopoiesist, és csont léziót eredményez Osteoclastaktiváció -elősegíti a csont resorbciót Interleukin-6 a myeloma sejtek hatásos növekedési faktora 67

68 68

69 Immunológiai eltérések A normális immunglobulinok szintje és funkciója csökken Csontvelő infiltráció neutropenia. A halál oka gyakran súlyos fertőzés A celluláris immunitás viszonylagosan épen marad Laboratóriumi eltérések Hypoalbuminaemia, hyperglobulinaemia vagy normális globulin szint Hyperkalcémia (csontdestrukció és immobilizáció miatt) Szérum protein electrophoresis plazma sejt monoclonális Ig-t szekretál Monoclonális gammopátia-(m) spike: IgG 55%, IgA 25%, csak könnyű lánc - 15% (Bence Jones protein) vizelettel ürül IgM, IgD, IgE, ritka forma 69

70 Hypervolemia Anion gap, alacsony szérum nátrium (pseudohyponatremia) Magas szérum ß 2 -microglobulin Magas szérum IL-6 és C-reaktív protein (CRP) szint Csont eltérések Soliter vagy multiplex osteolytikus csontléziók Diffúz osteoporosis Egyéb a plazma-sejtből származó és csontok destrukciójáért felelős faktorok (MIP1α, RANKL [receptor activatorof NF-κB ligand]) is termelődnek az IL-6 mellett 70

71 Vese eltérések 1.Vizelet vizsgálat során Proteinúria, cylinder képződés Hyposthenúria (vizelet fajsúly < 1,008) Vizelet: fehérje elektroforézis Könnyű lánc (Bence Jones protein)kimutatható a vizeletben 2. Tubuláris diszfunkció, amelyet acidózis kísér 3. Uremia Okok Immunglobulin könnyű lánc lerakódás amyloid Plazma sejt infiltráció Pyelonephritis Hyperkalcémia, hyperuricemia 71

72 Perifériás vér hematológiai abnormalitások Keringő monoclonálisb lymphocyták (a myeloma sejt precursora) előfordulnak, de a keringő plazmasejtek ritkán Thrombocytopenia Leukopenia Anaemia Anaemia (csontvelő infiltráció, csökkent erythropoietin termelés a vese károsodása miatt) Rouleaux képződés (fokozott plazma protein) 72

73 Vérzési és alvadási zavarok (az esetek 1/3-ában) Epistaxis vagy gingivális vérzés Kóros thrombocytafunkciómiatt Vérzési idő megnyúlt PTT és PT megnyúlt Az alvadási faktorok gátlása a paraproteinek jelenléte miatt Cytogenetikai abnormalitások Immunglobulin nehézlánc transzlokáció Tyrosin kináz aktivitás sejt proliferáció Sejt ciklust reguláló gének (cyclin-d1, D3) aktivitása változik meg 73

74 Perifériás vér -rouleaux 74

75 75

76 Waldenström macroglobulinaemia Lymphoplazmacytás lymphoma progresszív, gyógyíthatatlan betegség Nehéz és könnyű láncok kiegyensúlyozott szintézise (ezért nem alakul ki veseelégtelenség) Monoclonális IgM hyperviscositási szindróma Látásromlás Neurológiai: fejfájás, hallási zavarok, stupor Vérzés macroglobulin és alvadási faktor komplexek Cryoglobulinaemia Raynaud phenomenon, hideg urticaria Egyéb elváltozások Lymphadenopátia, hepatomegália, splenomegália 50% Anaemia Csontvelő infliltráció Autoimmun hemolytikus anaemia(hideg agglutininek miatt) 10% 76

77 T-sejtes krónikus lymphocytás leukemia vagy Felnőttkori T-sejtes lymphoma/leukemia A CD4 + T sejtek tumora - HTLV-1 fertőzött betegekben A fertőzés gyakori dél Japán, nyugat Afrika és a Karib tenger vidékén A CLL-k mindössze 2 %-t teszi ki Tünetek: lymphocytosis, hepatosplenomegália, lytikus csontléziók, hyperkalcemia Gyógyíthatatlan, agresszív betegség túlélés < 1 év 77

78 Felnőttkori T-sejtes lymphoma/leukemia Négylevelű sejtmag 78

79 Mycosis fungoides / Sézaryszindróma Kután T-sejtes lymphoma túlélés 8-9 év A sejtek epidermotropizmusának oka ismeretlen A CD4 + helpert sejtből származó tumor kétféle manifesztációja 1. Mycosis fungoides (nem bőrgombásodás!!!) Gyulladásos premycotikus fázis Plaquefázis Tumor fázis Progresszió: nyirokcsomó, csontvelő 2. Sézary szindróma Generalizált exfoliativ erythroderma (ritkán fejlődik tumorrá) 79

80 Mycosis fungoides / Sézary szindróma 80

81 KutánT-sejtes NHL (törzs) 81

82 Kután T-sejtes NHL (Tumoros fázis) 82

83 83

84 Sézary szindróma 84

85 Myeloid neopláziák 85

86 Myeloid neopláziák A betegség oka a hematopoietikus progenitor sejtben keresendő. Elsődlegesen a csontvelőt érinti, de a másodlagos hematopoietikus szervek is érintettek lehetnek (lép, máj, nyirokcsomó) Formái 1. Akut myeloid leukemia Éretlen progenitorsejtek szaporodnak fel a csontvelőben, Diagnózishoz több mint 20% blast sejt szükséges a csontvelőben 2. Myelodysplastikus szindrómák (ld. belgyógyászat) Ineffectiv hematopoiesis pancytonenia kialakulása a periférián 3. Krónikus myeloproliferatív betegségek Egy vagy több terminálisan differenciált myeloid elem fokozott termelődése a csontvelőben általában a perifériás sejt szám is megszaporodik 86

87 CFU - GEMM BLAST PRO MYELO META BAND PMN MEGAKARYOCYTA MYELOID PROGENITOR MONO ERYTHROID Normális myelopoiesis STEM sejt 87

88 Akut myeloid leukemia (AML) 88

89 Akut myeloid leukemia Akut myeloid (myelocytás) leukemia (AML) vagy akut nemlymphoblastos leukemia (ANLL) Kor: év Felnőttkori leukemiák ~50%-a AML (a gyerekkoriak kb. 20%-a) Jellemzi a kóros myeloblastok, monoblastok, erythroblastok, vagy megakaryoblastok neoplastikus proliferációja A gyorsan szaporodó abnormális sejtek elnyomják a normális sejteket a csontvelőben Kromoszóma abnormalitások kimutathatók Myelodysplastikus szindróma (MDS) vagy DNS-t károsító (kemovagy sugár terápia) kezelés talaján Transzlokáció nincs csak deléció vagy monosomia (chr 5, 7) De novo kialakuló Kromoszóma transzlokáció t(8;21), t(15;17), inv(16) 89

90 Myeloblastok -myeloperoxidáz pozitív 90

91 Az AML etiológiája Környezeti tényezők Ionizálósugárzás (mutáció, deléció, transzlokáció) Spodylitisankylopoetica (10x ), Hodgkinkór, pajzsmirigy rák kezelés után Kemoterápia miatt (10-17%, 4-9 év múlva) Alkyláló ágens, topoizomerázii gátló Foglalkozási ártalom (kromoszóma károsodás: 5,7,8,21) Petroleumalapú készítmények, egyéb szerves anyagok Családi, öröklöttségi tényezők (10-20x ) Down, Kostmann szindróma, Fanconi anemia, 91

92 Az AML osztályozása WHO beosztás (újabb, modernebb szemléletet tükröz) AML genetikai eltérésekkel t(8;12), inv(16), t(16;16), t(15,17) AML több sejtvonalat érintő AML és MDS, terápia miatti AML Alkyláló ágens, topoizomerázii gátló AML másképpen nem osztályozott (FAB-raemlékeztető beosztás) FAB beosztás: M0-M7 (a fejlődési formáknak megfelelően) Akut myeloblastos, promyelocytás, myelomonocytás, monocytás, erythroleukémiaés megakaryocytás leukémia Hiatus leukemicus gyakori A myeloblastokés az érett sejtek közötti alakok hiányoznak (promyelocyták, myelocyták és metamyelocyták) 92

93 35 Az AML előfordulása M0 M1 M2 M3 M4 M5a M5b M6 M7 0 Előfordulás % 93

94 AML pathogenezise: több lépcsős, még sok tekintetben tisztázásra váró folyamat. Legvalószínűbb a 2 lépcsős leukogenezis 1. MDS (kromoszóma eltérések: 5., 7. kromoszóma deléció) 2. További molekuláris és citogenetikai változások 94

95 Akut monocytás leukémia Hiatusleukemicus 95

96 Myeloblastok AML-ben Auer pálca Auer pálca 96

97 Auer pálca Marrow aspirate from a patient with progranulocytic (promyelocytic) leukemia (FAB M3). Note prominent promyelocytes and numerous Auer rods (A) 97

98 M3 Akut promyelocytás leukémia A csontvelőben a sejtek > 20%-a kóros promyelocyta Hypergranuláris promyelocyták több Auer pálcával (szöveti thromboplastint tartalmaznak) Disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) kialakulhat Szöveti thromboplastin miatt Az akut promyelocytás leukémia > 95%-ban a t(15;17) transzlokáció eredményeként jön létre PML (15q22) és retinolsav receptor gén (RAR 17) fúziós protein a sejt differenciálódást gátolja Retinolsav receptor gén normálisan transzkripciós aktivátor Kezelés Retinolsav származékkal kezelhető Nincs hatása a progenitor sejtre Arzén trioxid a PML-RAR fúziós fehérje gyors degradációja 98

99 PML RAR-a A gén a retinolsav receptort kódolja 99

100 PML-RAR fúziós fehérje PML-RAR fúziós fehérje + ATRA Önfenntartó képesség Csökken a kóros klón önfenntartó képessége Apoptosis gátolt Apoptosis Az érési és differenciálódási elkötelezettség nő Promyelocyta Promyelocyta A sejt érése gátolt ATRA = alltrans retinoic acid Érés A promyelocyták sok szöveti thromboplastint tartalmaznak DIC Érett sejt Kemoterápiára reagálósejt 100

101 Myeloproliferativ betegségek A myeloproliferativ betegségek a csontvelő pluripotens őssejtjének megbetegedése miatt alakulnak ki Több sejtvonal különféle mértékben érintett Hypercelluláris csontvelő A perifériás kenetben leukocytosis, thrombocytosis, polycythemia, basophilia mutatható ki Splenomegália és fokozott szérum B 12 Kivétel: CML lymphoid/myeloid progenitor sejt érintett (ld. terminális fázis) Formái 1. CML (krónikus myeloid/myelocytás leukémia) 2. Polycythemia rubra vera 3. Esszenciális thrombocytosis 4. Primer myelofibrosis 101

102 Krónikus myeloid/myelocytás leukémia - CML Felnőttek (közép- és fiatalkorúak) betegsége Pyoid (gennyhez hasonló) csontvelő Csontvelő közel 100%-ban sejtdús (50% a normális) myelopoiesis dominál Kenet Hiatus leukemicus Fehérvérsejt > 50 x 10 9 /liter (80%) Éretlen myeloid, basophil, eosinophil sejtek Basophiliamajdnem mindig jelen van Leukocyta alkalikus foszfatáz (LAP) aktivitás csökkent Vörösvértest enyhe anaemia, de a hemoglobin normális is lehet Vérlemezke szám gyakran emelkedett, de normális vagy csökkent is lehet 102

103 Philadelphia (Ph) kromoszóma kimutatható -90 % Kezelés nélkül a prognózisa rossz Elkülönítendő a leukemoid reakciótól Terápia Interferon terápia Csontvelő transzplantáció Tirozin-kinázgátlás (imatinib mesylate, Gleevec) 103

104 Krónikus myelocytás leukémia Leukemoidreakció Philadelphia kromoszóma bcr/abl translocatio Igen Igen Nem (85%) Nem (>90%) A csontvelő M/E arány Nagyobb mint 10:1 Kevesebbmint 10:1 A perifériás vérkép Blastok, jelentősen balra tolt vérkép Balra tolt vérkép, kevés blast FVS szám Nagyonmagas Magas (kevesebb mint 10 5 ) Basophilia Igen Nincs Thrombocytaszám Nagyonmagas Magas Leukocytaalkalikus foszfatáz (LAP) aktivitás Negatív Pozitív Splenomegália Igen Nincs Arthritis/Uricemia Igen Nincs Szérum B 12 Fokozott Csökkent Ált. állapot / elesettség +/

105 A CML szakaszai Krónikus fázis Akcelerált fázis Előrehaladott fázis* Blastos krízis 5-6 év 6-9 hónap 3-6 hónap BCR/ABL mutáció További mutációk hatására *a betegek 1/3-ában a krónikus fázist, átmenet nélkül a blastos krízis követi 105

106 Ph kromoszóma t(9;22) transzlokáció 9 9 (q+) 22 Ph (22q-) bcr bcr-abl abl Fuziós protein tirozin kináz aktivitással 106

107 A Philadelphia kromoszóma (Ph) reciprok transzlokáció t(9;22) eredményeként alakul ki ABL gén (Abelson leukémia vírus) 9. kromoszóma BCR gén (breakpointcluster region) 22. kromoszóma BCR/ABL -hybrid gén kétféle fehérjét kódol (Bcr-Abl tirozin kináz) Nagyobb molekulatömegű CML-ben és felnőttkori ALL-ben Kisebb molekulatömegű felnőttkori és gyermekkori ALL A kódolt fehérje tirozin kináz aktivitással rendelkezik Serkenti a sejtek proliferációját Gátolja a sejtek érését (cytokin rezisztencia) Segíti a sejtek korai kikerülését a csontvelőből Gátolja az apoptosist, a genetikai instabilitást 107

108 bcr:abl bcr:22q11 abl:9q34 108

109 Gleevec hatásmechanizmusa ATP PO 4 Gleevec ATP TK TK Szubsztrát Szubsztrát P210 Bcr-Abl P210 Bcr-Abl A Gleevecnem teljesen Bcr-Abl szelektív; gátolja c-kit és PDGF-receptort is109

110 Krónikus myeloid leukémia - Periphériás vérkent 110

111 Polycythemia rubra vera Az erythroid, a myeloid és megakaryocyta vonal proliferációja Csontvelő hypercellularis A kóros progenitor sejt erythropoietin igénye csökkent (JAK-2 mutáció) Fehérvérsejt szám Enyhén emelkedett, < 25 x 10 9 /liter, de lehet normális Vörösvértest szám A vér viszkozitása, volumene és a hematokrit Erythrocyanosis Basophil sejtek Pruritus, pepticusfekély hisztamin felszabadulás miatt 111

112 Vérlemezke Száma normális vagy emelkedett; funkciója abnormális Thrombotikus vagy hemorrhagiás zavarok nagyon gyakoriak Agy, koronária, Budd-Chiari szindróma (v. hepaticathrombosisa) Epistaxis, fogíny vérzés, hemorrhágiás stroke Cytogenetikai elváltozás JAK-2 Prognosis Túlélés év 5-10%-ban blastos krízis Legtöbbször primer myelofibrosisalakul ki 112

113 Janus kináz 2 (JAK2), cytoplazmatikus tyrozin kináz Az erythropoietin, thrombopoietin, interleukin-3, granulocyta kolónia-stimuláló faktor (G-CSF), és a granulocyta-makrofágkolónia-stimulálófaktor receptorok intracelluláris szignál transzdukciójáért felelős 113

114 Esszenciális thrombocytosis Törzssejt (megakaryocyta) klonális proliferációja miatt alakul ki Csontvelő Hypercelluláriscsontvelő; megakaryocyta szám Fehérvérsejt Normális vagy emelkedett Vörösvértest Enyhe vagy mérsékelt anaemia Vérlemezke > 600 x 10 9 /liter és gyakran >1000 x 10 9 /liter Morfológia: normális, vagy nagy és/vagy hypogranuláris thrombocyták thrombocytaszám epizódikus tünetek: vérzés / thrombosis (ld. korábban) A túlélés év a betegség végén -nagyon ritkán -akut leukémiává (< 1%) alakulhat át 114

115 Esszenciális thrombocytosis Csontvelői kenet fokozott megakaryocyta számmal 115

116 Primer myelofibrosis Kóros őssejtek károsodott hematopoietikus sejtek (megakaryocyták PDGF, TGFß termelés) fibroblast stimuláció csontvelő fibrosis, hypocelluláris csontvelő A csontvelő fibrosis etiológiája ismeretlen Csontvelő hypercelluláris, majd progresszív csontvelő fibrosis alakul ki; a fibrosis miatt csontvelő punkciókor nehezen nyerhető vizsgálati anyag A CML-hez hasonlóan, a betegek tünetmentesek vagy anaemia és splenomegália lehet Splenomegália a myeloid metaplasia miatt, hematopoiesis a lépben történik (extramedullárishemopoiesis); különösen megakaryocyták találhatók fokozott számban Előfordul > 60 év, túlélés 3-5 év 116

117 Fehérvérsejt < 25 x 10 9 /liter A qualitatív kenetben a fejlődés minden stádiumában lévő myeloid sejtek megtalálhatók (beleértve a blastokat is) Vörösvértest Anaemia majdnem mindig jelen van A vörösvértestek aniso-, poikilocytosist mutatnak Magvas vvt-k (leukoerythroblastosis az extramedulláris vérképzés miatt) Vérlemezkék Számuk: normális vagy emelkedett Nagy, hypogranuláris thrombocyták és keringő mikromegakaryocyták Szövődmények Fertőzés, vérzés és akut leukémia (< 10%) kialakulása 117

118 Primer myelofibrosis -Csontvelő fibrosis 118

119 A jövő.. 119

120 Hematológiai sürgősségi állapotok 1. Hyperviszkozitás szindróma Polycythemia, myeloma 2. Sarlósejtes krízis HbSS, HbSC, HbS/ß-thalassemia, HbSD 3. Gerincvelő kompresszió Lymphoma, plasmacytoma 4. DIC Infekció, trauma, malignitás, szülészeti komplikációk miatt 5. Fertőzések immungyengeségben szenvedő betegben Myeloma multiplex, CLL (normális immunglobulin szint ) Kemoterápiás kezelés (neutropenia) Asplenia, hyposplenia (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis infekció) 120