Ionizáló sugárzás és vegyi anyagok. egészségi kockázat értékelése

Átírás

1 FOGLALKOZÁS-EGÉSZSÉGÜGY 3.3 Ionizáló sugárzás és vegyi anyagok együttes hatásából származó krónikus egészségi kockázat értékelése Tárgyszavak: kockázatbecslés; vegyi anyag keverék; ionizáló sugárzás; kumulált hatás; kromoszóma-rendellenesség; mutáció; rák. A többféle vegyi anyagot felhasználó, előállító, kibocsátó vagy ártalmatlanító technológiák esetében nagy a kockázata a veszélyes hatások összegződésének. Kumulált hatások jelentkezhetnek például azbeszt és dohányfüst, oldószerelegyek, ionizáló és UI-sugárzás, patogén mikroorganizmusok a szennyvíziszapban, vegyi anyagok és a zaj, dohányfüst és ionizáló sugár, vegyi anyagok és ionizáló sugár, hormonok és ionizáló sugár, aflatoxin és hepatitis B vírus, vegyi és biológiai anyagok, UI-sugárzás és gomba, illetve UIsugárzás és vírusfertőzés együttes hatása során. Ionizáló sugár és vegyi anyagok együttesen fordulhatnak elő veszélyeshulladék-lerakó helyeken, a hadseregben, a nukleáris iparban, az egészségügyben és a kutatólaboratóriumokban. Azonos forrásból származó ionizáló sugár és vegyi anyag kumulált hatásának (pl. ivóvíz) az egészségkockázatát ritkán vizsgálják. A WHO ivóvízminőségre vonatkozó irányelvei szerint a radioaktív részecskékből származó összes sugárdózis értéke fontos minősítési szempont. Rákkeltő anyagok egyidejű jelenlétében a kockázat nő. Jelenleg nincs irányelv vagy szabványosított eljárás e két közeg együttes hatásából adódó, kumulált kockázatok becslésére, mert az irányelvek csak az egyik közegre vonatkoznak, mintha a másik ott sem lenne. Az összeadódó hatások megközelítést ritkán alkalmazzák az egyesített hatások kockázatbecslésére. A foglalkozás-egészségügyben jelentkező szinergetikus vagy antagonisztikus hatások esetén nincs értelme csak egy kockázatot csökkenteni, mert az így elkövetett hiba jelentősen befolyásolja a kockázatkezelés költségét és hatékonyságát. A nagyobb kockázatnak kitett populációk nem azonosíthatók, ha egyidejűleg csak egy kockázatot vizsgálnak, ezért fontos az egyesített hatások teljes, egészségi kockázatának időbeni és térbeli vizsgálata. A kumulált egészségi kockázat kifejezést alkalmazzák a munkahelyeken és a környezetben előforduló kockázatok kezelésére.

2 Ionizáló sugár és vegyi anyagok egyidejű expozíciójából származó potenciális egészségi hatások vizsgálata Az ionizáló sugárzás és a vegyi anyagok együttes hatása mennyiségi kockázatbecslésének metodikáját még nem dolgozták ki. Az egyesített hatások jellemzésére szolgáló terminológia szerint a kölcsönhatás egyedi modellek additivitásából származó statisztikai fogalom. A szinergizmus és az antagonizmus kifejezések azt jelentik, hogy két vagy több anyag együttes hatása nagyobb, illetve kisebb, mint az egyes anyagok hatása önmagukban. A szinergizmus során a relatív kockázatok összeadódnak. A kölcsönhatások meghatározása függ a hatások mérhetőségétől. Esetenként a vizsgálati eredmények transzformációja nem jelzi megfelelően a kölcsönhatás jellegét, ezért a szinergizmus és a kölcsönhatás kifejezések nem cserélhetők fel. Egy példa: a cigarettafüst és az azbeszt együttes hatására kialakuló tüdőrák relatív kockázata egy kölcsönhatás nélküli multiplikatív modellel írható le, közegészségügyi szempontból ugyanakkor a cigarettafüst és az azbeszt együttes hatása erősen szinergetikus. Ionizáló sugárzás és vegyi anyagok együttes expozíciójának hatása az emberi szervezetre Rák Rákos betegeken alkalmazott sugár- és kemoterápia, illetve a dohányzás és a radon együttes hatásának a vizsgálata során megállapították, hogy Hodgkin kórban szenvedő embereknél nagyobb volt a másodlagos akut leukémia kialakulásának a kockázata a kombinált (sugár- és kemoterápiás) kezelésben részesített betegeknél, mint azoknál, akik csak sugárkezelést kaptak. Nem tapasztaltak jelentős eltérést a másodlagos leukémia kialakulásának a kockázatában a csak kemoterápiával, ill. a kombinált terápiával kezelt betegek esetében. Hollandiában multiplikatív kölcsönhatást figyeltek meg a dohányzás és a sugárkezelés rákkeltő hatása között. Uránbányászok között szinergetikus, ill. multiplikatív hatást észleltek a radon és a dohányfüst tüdőrákot okozó hatása között. A Plateau-i (Colorado) bányászok tüdőrák-halálozási mutatóit kétváltozós modellel vizsgálták: ez volt az első biológiai modell az uránbányászok halálozási arányának a vizsgálatában. A radon és a cigarettafüst együttes hatásának életkorfüggő relatív kockázatát vizsgálva megállapították, hogy a hatás az additívnál nagyobb, de a multiplikatívnál kisebb volt, esetenként szinergetikus hatást is tapasztaltak.

3 Ha a radon hatására kialakuló tüdőrák kockázati modelljében figyelembe vették a dohányzás hatását is, nem észleltek szinergetikus hatást a sugárzás és a dohányfüst együttes hatásában az atombomba-támadás tüdőrákban elhunyt áldozatainál. Az atomtámadás túlélőit és az uránbányászokat érő sugárdózis a hatás időtartama és a tüdőben való eloszlás tekintetében különbözik, azaz az uránbányászokat folyamatosan, hosszú távon érő hatás áll szemben az atomtámadás dohányzó, tüdőrákban meghalt áldozatait ért hatással. Citogén hatás (kromoszóma rendellenességek, CA) Sugár- és kemoterápiával kezelt rákos betegek limfocitáin tanulmányozták a citogén hatást. A vizsgálatok klinikai és biológiai kérdésekre irányultak, nem a sugár- és a kemoterápia, ill. a sugárkezelés és a dohányfüst kölcsönhatásának tanulmányozására. Vizsgálták a CA előfordulás gyakoriságát plutóniummal dolgozók között, akiket egyidejűleg többféle vegyi anyag (pl. benzol, triklór-etilén) expozíciója is ért és megállapították, hogy a CA gyakorisága azon munkások esetében nőtt meg, akiket 740 Bq-nél nagyobb sugárdózis ért. Litvániában a csernobili atombaleset kárelhárításán dolgozóknál a CA növekedés gyakorisága összefüggött a sugárdózis nagyságával. Vegyi anyag és a dohányzás a CA kismértékű növekedését okozta. A vegyi anyagok és a sugárzás hatása között nem állapítottak meg kölcsönhatást. A CA 2 6-szoros növekedését tapasztalták a nemzetközileg engedélyezett határértéknél kisebb ionizáló sugárzás hatásának kitett munkások esetében, míg vinil-kloriddal és szerves oldószerekkel dolgozóknál a kontrollcsoporthoz viszonyítva 2 4-szeres volt a CA előfordulás gyakorisága. A vegyi anyagok és a sugárzás kölcsönhatását itt sem vizsgálták. Ionizáló sugárzás és vegyi anyagok együttes hatása állatokra Rák Az ionizáló sugárzás és a vegyi anyagok együttes hatása szinergetikus volt patkányok és egerek, az uretán és a röntgensugár pedig additív hatású volt a patkányok esetében a rák kialakulását tekintve. Antagonisztikus hatást tapasztaltak ionizáló sugár és sugárvédő vegyületek esetén. A humán kísérle-

4 tekkel ellentétben az állatkísérletekben nem tapasztaltak szinergetikus hatást cigarettafüst és radon hatására. Citogén hatás (in vivo vizsgálatok) Szövetek kromoszóma-aberrációs mutációit alkalmazták sugárzás és vegyi anyagok egészségre gyakorolt hatásának in vivo vizsgálatára (mutagén kölcsönhatások és ezen hatások más mutagén által történő módosításának vizsgálata). Aranyhörcsögök csontvelősejtjeinek kromoszóma-károsító veszélye megnőtt az állatok 48 órán át röntgensugárral és izoniaziddal való együttes kezelése során. A kölcsönhatás szinergetikus volt. Más egészségi hatások A mutációt jelző marker anyagokon (pl. CA) kívül biokémiai markereket (pl. enzimaktivitás) is alkalmaznak az ionizáló sugár és vegyi anyagok együttes hatásának a vizsgálatára, amelyek során általában az in vivo biokémiai változásokra összpontosítottak. Ionizáló sugár és vegyi anyagok kombinált hatása sejtkárosításának in vitro vizsgálata Az emlősök limfocitáin és magzati sejteken értékelték a mutagén, a rákkeltő, a citogén és a teratogén hatásokat. Röntgensugár és tiofoszfamid (kemoterápiás szer) együttes hatására megnőtt az emberi embriókban a citogén hatás veszélye, de CA szinten a kölcsönhatást nem sikerült szinergetikusnak vagy additívnek minősíteni. Szinergetikus hatást mutatott az ólom-klorid és ionizáló sugár együttes expozíciója. Benzol és gamma-sugár együttes citogén hatása szinergetikus jellegű volt, additív hatást tapasztaltak más rendellenességek esetén. A benzol nagyobb, a fenol már kis koncentrációban is inhibeálja a sugárzás által indukált kromoszóma-hasadások újraegyesülését. A sugárzás és a koffein együttes hatása a sejtciklus fázisától, a koffeines kezelés után eltelt időtől és a különféle csoportokból származó donorok limfocitatenyészeteinek változékonyságától. Együttes expozíciók kumulatív hatásainak összefoglalása Megállapították, hogy az embereket nem egy anyag, hanem több különböző koncentrációjú anyagkeverék hatása éri. Az ionizáló sugár és a vegyi anyagok együttes hatásának a vizsgálata során nem elegendő a

5 kölcsönhatások típusának meghatározása. A kevés rendelkezésre álló adat miatt nehéz kéttényezős dózis/reakció függvényt meghatározni a kockázati modellek kidolgozására. Ki kell alakítani az ionizáló sugárzással szinergetikus, ill. antagonisztikus hatást adó anyagcsoportokat. Szakirodalmi adatok nem teszik lehetővé a korábbi vizsgálati adatok újraértelmezését és nem lehet eldönteni, hogy a szinergetikus hatás valószínűbben fordul elő bizonyos anyagcsoportokban, míg az antagonizmus másokban. Ez az egyesített hatások módszeres vizsgálatának hiányával magyarázható. A citogén vizsgálatok kölcsönhatásra utaltak az ionizáló sugár és a géntoxikus vegyületek egyesített hatása miatt fellépő kromoszómakárosodás kialakulásában. Biomarkerek (pl. CA) igazolhatóan jelzik a rák kialakulásának kockázatát. A CA-vizsgálatok összehasonlítása nehéz, mert a kísérleti jegyzőkönyvek különböznek a kezelési eljárások, a hatásidő, a pillanatnyi sejtállapot és az alkalmazott vizsgáló eljárások tekintetében. Ezen problémák megoldása után a CA jól alkalmazható a dózis/reakció kapcsolat vizsgálatára. Anyagkeverékek hatása kockázatbecslésének jelenlegi és javasolt eljárásai Az egészségi kockázatok becslésére az USA-ban a Nemzeti Kutatási Tanács (NRC) által 1983-ban kidolgozott és 1994-ben korszerűsített kockázatbecslési modellt alkalmazzák, amely azonban elsődlegesen egy anyag hatását írja le. Az anyagkeverékek kockázatbecslési eljárásainak a kidolgozásakor az anyagok (pl. ionizáló sugár + vegyi anyagok) kumulált hatását nem vizsgálták. Jelenleg a kockázatbecslés az anyagok együttes egészségi kockázatának az értékelésén alapul. Az amerikai Ipari Higiéniai Intézet az anyagkeverékek munkásokat érő expozíciójának szabályozása során több veszélyes anyag szervezetre gyakorolt együttes hatását alkalmazta. Meghatározták a keverékek küszöbértékét (TLV), amely függ az anyagok légköri koncentrációjától és a komponensek TLV-értékétől. Ha a veszélyes anyagok hatása nem additív, a TLV egynél nagyobb értékű. A Vegyi Anyagok Egészségügyi Hatásait Vizsgáló Német Bizottság a maximális munkahelyi koncentráció (MAK) értékeket alkalmazza. A gyakorlatban ritkán fordul elő, hogy egy keverék MAK-értéke az alkotórészek MAK-értékeiből összeadódik, mint például a toxikus izomerek vagy a rokon vegyületek esetében. A géntoxikus és a rákkeltő hatású anyagot tartalmazó keverékeknél a bizottság biztonsági határértékeket rögzített. A rákkeltő hatású keverékeket az egyes alkotórészek vagy a keverék rákkeltő hatása alapján osztályozzák. Ha az alkotórészek esetében a célszervezet és a hatásmód tekintetében

6 szinergetikus hatások várhatók, a kibocsátási értéket csökkenteni kell. Ha az alkotórészek egymástól függetlenül hatnak, a kibocsátási határértékeket nem kell módosítani ban az USA Környezetvédelmi Hivatala (EPA) megjelentette a vegyi anyag keverékek kockázatbecslésére vonatkozó irányelveit, amelynek célja az általános megközelítés kialakítása volt, a keverékek krónikus hatásának értékelésére. A kockázatbecslésre az egészségügyi hatásokat tekintve három megközelítést alkalmaztak, aszerint, hogy adatok az adott keverékről, hasonló keverékről vagy csak a keverékek alkotórészeiről állnak rendelkezésre. Az EPA a kockázati modellek kialakítása során az első két esetben a rendelkezésre álló adatokat használja, a 3. esetben a keverék kockázati modelljét a dózis-additivitás modellel vizsgálja. Ez a modell feltételezi, hogy a keverék alkotórészei azonos módon hatnak és ugyanolyan hatást gyakorolnak az egészségre is. Leggyakrabban alkalmazott ilyen modell a kockázati index (HI) és a toxicitási egyenérték faktor (TEF). A válasz-additivitási modellt a vegyi anyagok rákkeltő hatásának kockázatbecslésében alkalmazzák. A modell feltételezi, hogy a keverék alkotórészei azonos helyen egymástól függetlenül, különböző mechanizmus szerint hatnak, és a komponensek toxikológiai reakcióinak hatása a keverékekben összeadódik. A dózis-additivitási modell kockázati indexének módosítására kettős kölcsönhatáson alapuló modellt alkalmaznak. A modell figyelembe veszi a kölcsönhatás-vizsgálatok eredményét és a keverék alkotóinak mennyiségét. A modellnek több gyenge pontja van (a bizonytalansági tényező meghatározása, a kölcsönhatás mértékének figyelembevétele, az információk súlyozása, a kölcsönhatás kifejezése egy multiplikatív tényezővel). Az EPA évi irányelveit kiegészítő, a vegyi anyag keverékek egészségre gyakorolt kockázatára vonatkozó irányelv szabályozza a szükséges információkat és az adatelemzés metodikáját. A dózis-additivitás és a válasz-additivitás modellek, amelyeket a vegyi anyag keverékek kockázatbecslésére előszeretettel alkalmaznak, jelentős hibát okozhatnak a kockázatbecslésben, ha szinergetikus vagy antagonisztikus kölcsönhatások fordulnak elő. Ha pl. a kölcsönhatások a dózis-sorozattól függenek, a dózis-additivitási modellel kapott eredmények bármely dóziscsoportra azonosak lesznek, a reakció ugyanakkor jelentősen változhat a dózis-csoportok között. Bár az EPA vizsgált matematikai modelleket és az egyesített hatások mértékét, nincs útmutatás a vegyi anyag keverékek kockázatbecslésére és a szinergetikus hatások vizsgálatára. A dózisadditivitási modell tehát nem működik az ionizáló sugárzás és a vegyi anyagok együttes hatásának vizsgálata esetén, mert ez a két közeg nem hasonló mechanizmus szerint hat.

7 NRC- és egyéb módszerek 1988-ban az NRC Komplex Keverékek in vivo Vizsgálati Módszereinek Bizottsága kifejlesztett egy általánosított additív modellt a rákkeltő anyagkeverékek kockázatbecslésére (pl. a dohányzás és az urán együttes hatására kialakuló tüdőrák). A modell alkalmazhatóságának értékelésére további vizsgálatok szükségesek. Meghatározták azon keverékek hatásából származó kockázatot, amelyek alkotórészei egymástól függetlenül hatnak. Ez alapján bármely hatás együttes valószínűsége P = 1 annak a valószínűsége, hogy az anyagok között nincs olyan kölcsönhatás, amely követi a független események statisztikai törvényét. A modell alkalmazhatóságának korlátja az a feltételezés, hogy az alkotórészek egymástól függetlenül hatnak, ezért csak additív hatással lehet számolni, egyéb lehetséges kölcsönhatásokat nem vesz figyelembe. Az NRC által 1988-ban kifejlesztett általánosított additív modell, valamint a nemrég kifejlesztett tüdőrákkockázat-kialakulás modellje alkalmazható két különböző tulajdonságú anyag egyesített hatásának a vizsgálatára. Jelenleg nincsenek szabványosított eljárások a keverékek kölcsönhatásainak egyesítésére és ugyancsak nem állnak rendelkezésre biológiai alapú, alapértelmezésként használható matematikai modellek sem. A dohányzás hatását mennyiségileg nem vizsgálták, mert a dohányzásról túl kevés adat áll rendelkezésre a dohányzás és a radon együttes hatását leíró, egyértelmű matematikai modell kifejlesztésére. A keverékek alkotórészeinek vizsgálata alapján statisztikai modellt dolgoztak ki több vegyület együttes kockázatának becslésére. A modell feltételezi, hogy a keverék kockázata additív. Az elmúlt években rákkeltő és nem rákkeltő folyamatok mechanisztikus modelljeit fejlesztették ki a vegyi anyag keverékek kockázatbecslésére. A keverékek egészségi kockázatának becslésére vonatkozó kutatások Nem ismert pontosan, milyen típusú kölcsönhatás játszódik le valószínűbben az ionizáló sugár és a vegyi anyagok kölcsönhatásakor. Szakirodalmi adatok szerint általában nem additív (inkább szinergetikus) hatások figyelhetők meg. Kevés módszeres vizsgálatot végeztek a keverékek együttes, egészségre gyakorolt hatásának az értékelésére. További fontos kérdés, léteznek-e és milyenek az együttes hatások. Ha kölcsönhatás létezik, meg kell határozni, hogy a hatás az adott betegség emberi populációkra vonatkozóan additív, szinergetikus vagy antagonisztikus jellegű-e? Modellek alkalmazása nélkül a probléma megoldhatatlan. Azon az alapon, hogy mi ismeretes sugárzás/vegyi anyag expozíciók múltbeli és jelenlegi szintjéről, nehéz a rákos megbetegedésekről adatokat szerezni a kis mennyiségű ionizáló sugárzás és vegyszerek hatásának kitett

8 populációk esetén. Az általánosított lineáris modell elmélete szerint a kölcsönhatás epidemiológiai szempontból látható (azaz a reakció sebessége, előfordulása, kockázata, valószínűsége jelentősen különbözik a hatás nélküli esetektől), ha a hatások együtthatói 0-tól jelentősen különböznek, azaz a kölcsönhatás csak akkor értékelhető epidemiológiai vizsgálattal, ha az egészségi hatások statisztikai eltérése logaritmikus. Az így kapott információ felhasználható a dózis/reakció függvények felvételére a keverékek hatásának, valamint az ellentétes és negatív epidemiológiai hatások értékelésére. A kromoszómaeltérések (CA) biológiai markerként való alkalmazhatóságát géntoxikus hatásnak kitett embereken végzett biológiai vizsgálatokkal is megerősítették. A CA gyakorisága a perifériális vérlimfocitákban érzékeny citogenetikai vizsgálat a mutagén és a karcinogén expozíciók és kockázatok kimutatására, de felhasználható a sugárzás hatásának és vegyi anyagok foglalkozási expozíciójának értékelésére is. A rákkeltő hatás kockázatának vizsgálatára vonatkozó irányelvek szerint egy előzetes hatásvizsgálat betekintést nyújthat a daganatkialakulás gyakoriságának dózis/reakció diagramja lefutásába. A CA egy lehetséges kockázati markere a sugárzás okozta leukémia kialakulásának. Atomtámadás túlélőinél a CA gyakoriság dózis reakció diagramja együtt halad a sugárzással keltett leukémia dózis reakció diagramjával, ezért összefüggés állapítható meg a CA gyakorisága és a leukémia kialakulásának kockázata között. Miután az ionizáló sugárzás és számos géntoxikus vegyi anyag kromoszóma rendellenességet okoz, vizsgálni kell, milyen információt adhatnak a nemdaganat jelölőanyagok (pl. CA) a keverékek dózis reakció összefüggéseiről. Fontos kérdés, hogy lehetséges-e szövetspecifikus dózis reakció mérést végrehajtani vegyi és radioaktív közegek esetében. Módszereket kell kifejleszteni a vegyi anyagok és az ionizáló sugárzás egyesített hatásából adódó veszély értékelésére, ami szükségessé teszi e két közeg kumulált hatásának a vizsgálatát. Meg kell továbbá határozni, hogy az egyidejű hatások vagy az egymást követő hatások időbeni ütemezése különbséget jelent-e a várt kölcsönhatásokban. A dózis reakció vizsgálatok során problémát jelent, hogyan lehet átalakítani a dózis-értékeket egymással összehasonlítható paraméterekké. Nincs szabványos módszer az in vitro adatok in vivo adatokká való átalakítására. Ennek megvalósításához élettani alapú, kinetikus modell kifejlesztése szükséges. A kölcsönhatások származhatnak a toxikus hatás helyén lejátszódó folyamatokból vagy abszorpciós, eloszlási, metabolikus, kiválasztási, ill. javítási folyamatokból. Az élettani alapú, kinetikus modell alkalmazása fontos eszköz a kölcsönhatások értékelésében. A kis mennyiségben jelen levő keverékek hatásának vizsgálata fontos a foglalkozás-egészségügyi és a környezetvédelmi szakemberek számára. Nem vizsgálták ugyanakkor az egymást időben átfedő hatásokat és a különböző anyagosztályokba tartozó anyagok együttes hatását (pl. az ionizáló sugárzás-

9 ból származó energia felhalmozódása a DNS-ben, illetve a DNS kölcsönhatása a vegyi anyagokkal), csak a hasonló biológiai hatásokat (CA, mutációk, rák kialakulása). Nincs irányelv arra vonatkozóan, hogyan vizsgálják ezen anyagok közötti kölcsönhatásokat, különösen a szinergetikus hatást. Az anyagok egyesített hatására az additív modellt ritkán alkalmazzák. Két vagy több rákkeltő anyag együttes hatásával kapcsolatban az EPA nem rögzített semmit sem az évi irányelveiben, sem az irányelvek felülvizsgálata során. Az évi élelmiszerminőség-ellenőrzési törvény előírásai szerint a Hivatalnak figyelembe kell vennie a növényvédő szer maradékok és olyan anyagok együttes hatását, amelyek befolyásolhatják a növényvédő szerek terményekre gyakorolt hatását. A keverékek kockázatának vizsgálata során nemcsak az ionizáló sugárzás és a vegyi anyagok együttes hatására vonatkozó adatokat kell összegyűjteni, hanem módszereket kell kifejleszteni az egészségi hatásokkal kapcsolatos információk elemzésére. Esettanulmányokkal vizsgálható, hogy a szinergetikus hatások vizsgálati eredményei hogyan befolyásolják az emberek védelmét a keverékek hatása ellen és felhasználhatók a jövőbeni kutatások során. (Regősné Knoska Judit) Chen, W. G.; McKone, T.: Chronic health risks from aggregate exposures to ionizing radiation and chemicals: scientific basis for an assessment framework. = Risk Analysis, 21. k. 1. sz febr. p Tran, N. L.; Locke, P. A.; Burke, L. A.: Chemical and radiation environmental risk management: differencies, commonalities, and challenges. = Risk Analysis, 20. k. 3. sz p