KOLLOIDOK OLDATOK KERINGÉSI DINAMIKÁJA

Átírás

1 KOLLOIDOK OLDATOK KERINGÉSI DINAMIKÁJA Kaszaki József Ph.D. Szegedi Tudományegyetem Sebészeti Műtéttani Intézet Szeged

2 A volumen terápia legfőbb célja: A celluláris oigenizáció lehetőség szerinti biztosítása; Az infúziós kezelés akkor biztosítja a szövetek igény szerinti oigén ellátását, ha: 1. kellő mennyiségű folyadék van az érpályában Volumen 2. e folyadéknak nyitva kell tartania a teljes érpályát 3. a folyadék áramlása megfelelő Nyomás Perctérfogat

3 A sebészi trauma hatása a perctérfogat változására ml/min/kg THORACOTOMIA Idő (min) -3 3

4 Az ideális volumenpótló szer:??? Helyreállítja a normovolaemiát és ezáltal a hemodinamikai, makrokeringési stabilitást Javítja mikrocirkulációt és biztosítja az adekvát szöveti oigenizációs viszonyokat A gyulladásos befolyásolni következményeket képes csekély mellékhatása van (véralvadás zavar)

5 Kolloidok A különböző makromolekula tartalmuk miatt sokkal nagyobb mértékben maradnak benn az intravasalis térben, mint a krisztalloidok, így volumennövelő hatásuk is lényegesen jelentősebb. A molekulák mérete membrántranszport; miatt nincs kapilláris Nagyobb molekulasúlyú komponensek eliminálása/ degradációja MPS (mononuclear phagocytic system, korábban RES) által történik; A kisebb (vese küszöb alatti) molekulasúlyú kolloidokat a vese eliminálja; Tulajdonságaikban, hatástartamukban lényeges eltérés található még azonos kolloidcsoporton belül is.

6

7 Volumen terápia lehetőségei Kolloidok Krisztalloidok Izotóniás Hipertóniás Mesterséges Természetes albumin zselatin hidroietil-keményítő (HEK) detrán (4 kda) detrán (6-7 kda) Hipertóniás Kolloidok Kis volumenben adható volumen epanderek HyperHES OsmoHES Rescue Flow

8 Természetes kolloidok MONODISZPERZ oldat Molekulasúly kd; 5 és 2%-os kiszerelés 4-5 %-os oldat izo-onkotikus; 2-25%-os oldatok hiperonkotikusak; Hatástartama 4-6 óra. Növeli a plazmakolloid ozmotikus nyomását, ezzel vizet visszatartva növeli az intravasalis térfogatot. Vízkötő képesség: 18 ml/g

9 Fokozott kapilláris permeabilitás esetén jelentős része kiáramlik az intersticiumba, növelve a kötőszöveti ödéma képződést. Az utóbbi években elvégzett metaanalízisek egymásnak ellentmondó eredményt adtak, azonban a jobban megtervezett vizsgálatok eredményei alapján albumin adása előnyösnek tűnt a hypoalbuminaemiás betegek körében. Akut légzési elégtelenségben szenvedő, hypoproteinaemiás betegeknek adott albumin és furosemid adása javuló folyadékegyensúlyt, jobb oigenizációt és stabilabb hemodinamikát eredményezett. A súlyosan szeptikus betegek körében egy előnyösebb tendencia volt megfigyelhető az albuminnal kezelt betegek javára.

10 Mesterséges kolloidok Zselatin Állati alapanyagból készült polypeptid, 3-5 % oldatok; Molekulasúly: 3-35 kd; Vízkötő képesség: 14 ml/g Kockázati veszélyt jelenthet az állati eredet; Allergizáló hatás lehetséges;

11 Szarvasmarhából származó, átlagosan 35 D tömegű polipeptid. Nagy mennyiségben tartalmaz alacsonyabb molekulasúlyú összetevőket, melyek szabadon kiáramlanak az etravascularis térbe, ezért intravascularis volumennövelő hatása 7-8 %, csupán 1-2 óra. Relatíve kevés mellékhatással rendelkezik (nagyobb dózisban gátolja a thrombocyta funkciót és rontja a véralvadék minőségét), de ezt ellensúlyozza a fokozottabb anafilaiás reakció kockázata, valamint a szarvasmarha szivacsos agyvelőgyulladás átvitelének elméleti lehetősége. Felhasználása Európában is egyre inkább háttérbe szorul.

12 Mesterséges kolloidok Detrán Bakteriális eredetű, glükóz molekulák láncolatából felépülő, elágazó láncú poliszacharidok POLIDISZPERZ POLIMER Magas vízkötő kapacitás (25 ml/g) 7 kda és 4 kda átlagos molekulasúllyal kerülnek forgalomba: Megfelelő kezdeti volumen epanziós hatásuk van, Intravasalis volumennövelő hatásuk 3-6 óráig tarthat.

13 A detrán volumen epanziós hatása 1%-os detrán 4 hiperonkotikus; Volumen növelő hatása kb. 2%; 6%-os detrán 6/7 izoonkotikus; Volumen növelő hatása kb. 1% Renális elimináció < 4 kd komponensek esetében; Nagyobb molekulasúlyú komponensek degradációja MPS (mononuclear phagocytic system, korábban RES) által

14 A detrán anaphylaiás hatása A mesterséges kolloidok leggyakrabban a detrán anafilaiás reakciót; közül okoz Antitestek a páciensek 6-7%-ában alakulnak ki; Antitestek neutralizációja haptén (1 kd detrán = Promit) profilaissal csökkenti az anafilaiás reakciók kockázatát; Rutinszerű alkalmazásuk volumenpótlásra óvatosságot igényel,

15 Mellékhatások: 1,5 g/kg/nap dózis felett véralvadási zavarok, oliguriás vagy anuriás vese elégtelenséget válthatnak ki, fokozzák a terhes méh tónusát; Speciális esetekben ki lehet használni a thrombocyta- és a leukocyta adhézióra gyakorolt kedvező hatását, valamint a gyulladásos kaszkádrendszer túlzott aktivációjának a megelőzését. A detrán maimális dózisa 2 ml/kg/nap. Alkalmazása első vonalbeli volumenpótló szerként jelentősen visszaszorult. Egy 24-es magyarországi felmérés szerint 8%-os az alkalmazási aránya súlyos szeptikus betegek körében.

16 Mesterséges kolloidok Hidroietil keményítő (HES) Előállítása kukorica keményítőből történik; POLIDISZPERZ molekula keverék;

17 Hidroietil keményítő Az amilopektin molekulasúlyát savas hidrolízissel csökkentik 13 2 D-ra; A hidroietil csoportokkal történő szubsztitúció növeli a kolloid molekula vízkötő kapacitását; A hidroietilálás következtében a glükóz láncok ellenállóbbak lesznek a plazmában található alfa-amiláz enzimatikus hatásával szemben; Hatékony plazma volumen növelő hatást eredményez;

18 Hidroietil keményítő A különböző keményítő készítmények jellemzői Koncentráció (6 és 1%); Az átlagos molekulasúly (13; 2 kd); A moláris szubsztitúció hidroietil csoportok aránya az összes glükóz egységhez képest; A szubsztitúció foka a szubsztituált glükóz egységek aránya az összes glükózhoz képest (csökkenő tendencia:,6,4) A C2/C6 hidroietilálási arány (növekvő tendencia 9:1); Mindezek együttesen felelősek farmakokinetikai hatásokért és a mellékhatásokért

19 Hidroietil keményítő Az amiláz által történő gyors degradációt a hidroietil csoportokkal történő szubsztitúció részlegesen gátolja;

20 Plazma epander hatás

21 Hidroiethyl keményítő

22 Hidroiethyl keményítő

23 Különböző HES oldatok volumen növelő hatása és időtartama

24 Hipertóniás kolloidok posztoperatív hatása Small Volume Resuscitation Hypertonic saline + Detran Hypertonic saline + HES A small-volume resustitation" hatásmechanizmusa

25 EXPERIMENTAL GROUPS AND SETUP 1. saline-treated control group 4 ml/kg; Surgical procedure % NaCl 6% HES-2/.5 (HS-HES) SVR Surgical procedure ml/kg % NaCl 1% HES-2/.5 (HS-HES) SVR Surgical procedure % NaCl + 1% detran-4 (HS-D4) SVR Surgical procedure % NaCl + 6% detran-6 (HS-D6) SVR Surgical procedure SVR=Small Volume Resuscitation Statistical analysis: Within group: N=5 12 Time (min) N=6 12 Time (min) 4 ml/kg 9 4 ml/kg 9 N=6 12 Time (min) N=7 12 Time (min) 4 ml/kg 9 N=5 12 Time (min) Friedmann + Dunn test p <.5 Between groups: Kruskal-Wallis + Dunn test # p <.5

26 Cardiac Output ml/min/kg 175 HSD4 HS-HES1 Saline HS-D6 HS-HES SVR Time (min) P<.5 vs baseline value 9 # P<.5 vs saline group 12

27 Coronary Artery Flow ml/min/kg HSD4 HS-HES1 Saline HS-D6 HS-HES SVR -3 P<.5 vs 3 6 Time (min) baseline value 9 # P<.5 vs saline group 12

28 Myocardial Contractility mmhg/mm # 4 # HSD4 HS-HES1 Saline HS-D6 HS-HES SVR -3 P<.5 vs P= Time (min) baseline value 9 # P<.5 vs saline group 12

29 Plasma Endothelin Level fmol/ml 4 HS-D4 HS-HES1 Saline HS-D6 HS-HES6 # # SVR Time (min) P<.5 vs baseline value # 9 P<.5 vs saline group 12

30 Plasma Nitrite/Nitrate Level µ mol/ml 14 # 13 # HS-D4 HS-HES1 Saline HS-D6 HS-HES6 # SVR -3 P<.5 vs baseline value 3 6 Time (min) # 9 P<.5 vs saline group 12

31 Volumen resuszcitáció vérzéses shockban I: 4%-os zselatin (35 kda; Gelofusine) 6%-os hidroietil-keményítő (HEK; 13 kda/.4; Voluven) 1%-os detrán (4 kda; Rheomacrode) makrokeringés és mikrokeringés változása; vazoaktív hatások

32 Artériás Középnyomás Hgmm zselatin hidroietil-keményítõ detrán 6 Vérzéses shock Volumen resuscitatio 9 12 Idõ (perc) P<.5 vs kontroll érték ( perc) A volumen reszuszcitáció végpontja: a kontroll MAP 75%-ának elérése, ma. 5 ml/kg kolloid infúzió;

33 ml/kg Blood Loss and Colloid Replacement P< P< Blood loss during hemorrhagic shock Gelatine n=5 Colloid volume to reach 75% of baseline MAP HES n=6 Total volume for resuscitation Detran n=6

34 Cardiac Output ml/min/kg 3 Gelofusine Voluven Rheomacrode P= Hemorrhagic shock 3 6 Volume resuscitation 9 12 Time (min) P<.5 vs baseline value ( min) 21 24

35 Arteria Mesenterica Superior Véráramlás ml/perc Zselatin Hidroietil-keményítõ (Voluven) Detrán (Rheomacrode) 5 Vérzéses shock 3 6 Volumen resuscitatio 9 12 Idõ (perc) P<.5 vs kontroll érték 15 ( perc)

36 Vörösvértest Áramlási Sebesség a Villusokban µ m/s # 4 Vérzéses shock # Zselatin Hidroietil-keményítõ (Voluven) Derán (Rheomacrode) Volumen resuscitatio idõ (perc) P<.5 vs konroll érték ( perc) # P<.5 vs Voluven csoport Kaszaki J, Wolfárd A, Szalay L, Boros M: Pathophysiology of ischemia-reperfusion injury. Transplant Proc 38: , 26.

37 VAZOAKTIVITÁS Vazokonstriktor és vazodilatátor molekulák egyensúly zavara Nitrogén monoid (NO) Endothelin E N D O T H E LIUM

38 Plasma Endothelin fmol/ml 12 Zselatin Hidroietil-keményítõ (Voluven) Detrán (Rheomacrode) 1 # Vérzéses shock 3 Volumen resuscitatio Idõ (perc) P<.5 vs kontroll érték ( perc) # P<.5 vs Voluven csoport Kaszaki J, Wolfárd A, Szalay L, Boros M: Pathophysiology of ischemia-reperfusion injury. Transplant Proc 38: , 26.

39 Vékonybél Konstitutiv NOS Aktivitása fmol/mg protein/perc 125 Zselatin Hidroietil-keményítõ (Voluven) detrán (Rheomacrode) Vérzéses shock -6 Volumen resuscitatio 6 12 Idõ (perc) P<.5 vs kontroll érték

40 Volumen resuszcitáció vérzéses shockban II: 5 %-os albumin (69 kda) 6%-os hidroietil-keményítő (HEK; 13 kda/.4; Voluven) 6%-os detrán (6 kda; Macrode) makrokeringés és mikrokeringés változása; vazoaktív hatások

41 Kísérleti protokoll 1. Álműtött (n=7) perc prep. 2. Vérzéses shock + albumin (ma. 25 ml/kg) (n=7) prep. MAP 45 Hgmm 6 perc perc 3. Vérzéses shock + hidroietil-keményítő (ma. 25 ml/kg) (n=7) prep. 6 MAP 45 Hgmm 6 perc perc 4. Vérzéses shock + detrán (ma. 25 ml/kg) (n=7) prep. MAP 45 Hgmm 6 perc perc A volumen reszuszcitáció végpontja: a kontroll MAP 75%-ának elérése

42 Az artériás középnyomás változása Hgmm Álmûtött Shock + Albumin Shock + Detrán Shock + HES Vérzéses shock 2 3 Kolloid reszuszcitáció Idõ (perc)

43 A szívinde változása l/perc/m2 7 Álmûtött Shock + Albumin Shock + Detrán Shock + HES Kolloid reszuszcitáció Vérzéses shock Idõ (perc)

44 A szívfrekvencia változása 1/perc Álmûtött Shock + Albumin Shock + Detrán Shock + HES Vérzéses shock 3 Kolloid reszuszcitáció Idõ (perc)

45 A2 végdiasztolés volumen inde változása ml/m Álmûtött Shock + Albumin Shock + Detrán Shock + HES Kolloid reszuszcitáció Vérzéses shock Idõ(perc)

46 A bal kamra kontraktilitási indeének változása Hgmm/s Álmûtött Shock + Albumin 12 Shock + Detrán Shock + HES Vérzéses shock 3 Kolloid Reszuszcitáció Idõ (perc)

47 Az etravaszkuláris tüdővíz inde változása ml/kg 14 Álmûtött Shock + Albumin Shock + Detrán Shock + HES 12 # Vérzéses shock 3 Kolloid reszuszcitáció Idõ (perc)

48 A nyelv alatti mucosa mikrokeringése Kontroll és shockos állapotban

49 A kapilláris perfúziós ráta változása 1,,8,6 Álmûtött Shock + Albumin Shock + HES Shock + Detrán,4 Vérzéses shock 3 6 Kolloid reszuszcitáció 9 Idõ (perc)

50 A vvt áramlási sebesség változása µ m/perc 12 Álmûtött Shock + Albumin Shock + HES Shock + Detrán 1 # # Vérzéses shock 3 6 Kolloid reszuszcitáció 9 Idõ (perc)

51 Plazma Nitrit/Nitrát szint µ Μ /l Álmûtött Shock+Albumin Shock+HES Shock+Detrán 33 # # # # Vérzéses shock 18 3 Kolloid reszuszcitáció 6 9 Idõ (perc)

52 Albumin vs HES szepszsisben???

53 OPS 1 OPS 2 Álműtött N=6 Kontrol 6 15 Szeptikus N=6 Kontrol OPS 3 17 Szeptikus N=5 Kontrol Instrumentálás l l 18 Krisztalloid 1 ml/kg óra Respiráltatás Instrumentálás Instrumentálás 24 l Krisztalloid 1 ml/kg óra (6%) 2ml/kg HES Respiráltatás Pozitív inotrop szer Krisztalloid 1 ml/kg óra Albumin (5%) 2 ml/kg Respiráltatás Indukció nap 7. Pozitív inotrop szer Invazív monitorozás 2. nap 16.

54 g/l Szeptikus - HES Álmûtött Szeptikus - Albumin 4 35 # # # Kolloid infúzió Idõ (óra)

55 Hgmm 14 Álmûtött Szeptikus- HES Szeptikus- Albumin Kolloid infúzió Idõ (óra)

56 L/perc/m2 5,5 Szeptikus+HES Álmûtött Szeptikus+Albumin 5, 4,5 4, 3,5 3, 2,5 Kolloid infúzió 2, Idõ (óra)

57

58 ,9,8 #,7 Szepszis+HES Álmûtött Szepszis+Albumin,6 Kolloid infúzió Idõ (óra)

59 Plazma nitrit/nitrát szint µ mol/l 45 Szeptikus - HES Álmûtött Szeptikus - Albumin 4 35 # Kolloid infúzió Idõ (óra)

60 Végtag ischaemia és reperfúzió: Gyulladásos következmények befolyásolása Leukocyta-endothel sejt interakció gátlása

61 Detrán és a leukocyta-endothel sejt interakció Steinbauer M et. al., Prog. Appl. Microcirc. Compromised Perfusion (ed: Messmer K), 1996, vol 22, pp

62 Kísérleti protokoll Idő:.perc 6.perc 9.perc 12.perc 1. Álműtött + fiz. só (25 ml/kg; n=5) 2. I/R + fiz. só 8 ml/kg/óra /R + HES (25 ml/kg; n=5) 4. I/R + GEL 15 ml/kg/óra 5. I/R + DX6 (25 ml/kg DX6; n=5) 8 ml/kg/óra 24.perc 8 ml/kg/óra 5 ml/kg/óra 5 ml/kg/óra Reperfúzió Ischaemia 15 ml/kg/óra 5 ml/kg/óra 5 ml/kg/óra Reperfúzió Ischaemia (25 ml/kg; n=5) 18.perc Reperfúzió Ischaemia (25 ml/kg; n=5) =IVM 15 ml/kg/óra 5 ml/kg/óra 5 ml/kg/óra Reperfúzió Ischaemia 15 ml/kg/óra 5 ml/kg/óra 5 ml/kg/óra

63 Perctérfogat ml/perc/kg IR+RL IR+HES IR+Gel IR+De Ischaemia Idõ (perc) 18 24

64 Artéria femorális véráramlás ml/perc IR+RL IR+HES IR+Gel IR+De Ischaemia Idõ (perc) 18 24

65 Vörösvértest áramlási sebesség A. B. RBCV (µ m s-1) Sham + Saline I-R + Saline Baseline 4 2 Sham + Saline I-R + Saline I-R +GEL 6 12 Baseline 18 I-R + DX C. 6 RBCV (µ m s-1) RBCV (µ m s-1) Baseline Sham + Saline I-R + Saline I-R + HES 6 Time (min) Varga et al., Critical Care Med 36: , 28.

66 Funkcionális kapilláris denzitás A. B Sham + Saline I-R + Saline C Baseline I-R + DX 18 Sham + Saline I-R + Saline 5 I-R +GEL Baseline FCD (cm-1) # 3 # # 25 FCD (cm-1) ) FCD (cm-1) Sham + Saline I-R + Saline I-R + HES 5 Baseline 6 Time (min) Varga et al., Critical Care Med 36: , 28.

67 Leukocyta-endothel sejt interakció kapilláris lumen interstitium Rolling érendothel leukocyta Adhézió Transzmigráció E-selectin P-selectin (+vérlemezke) VCAM-1 ICAM-1 (intercellularis adhéziós molekula 1) endothelialis PECAM-1 L-selectin CD11a/CD18 CD11b/CD18 leukocyta PECAM-1

68 A kitapadó leukocyták számának változása 12 B. Sham + Saline I-R + Saline I-R +GEL 6 4 Baseline C Baseline 18 Sham + Saline I-R + Saline I-R + HES 1 Sticking (1 mm-2) Sticking (1 mm-2) 1 8 Sham + Saline I-R + Saline 12 I-R + DX 1 Sticking (1 mm-2) A # # # # 2 Baseline Time (min) Varga et al., Critical Care Med 36: , 28.

69 Solubilis ICAM-1 adheziós molekula release ng/ml # IR+RL IR+Gel IR+De IR+Hes 35 + # Idõ (perc) 24 Varga et al., Critical Care Med 36: , 28.

70 Leukocyta integrin: CD11b fluorescens intenzitás % # 5 IR+RL IR+Gel IR+De IR+Hes 4 # Idõ (perc) 18 Varga et al., Critical Care Med 36: , 28.

71

72 Gombócz et al. Critical Care 27 Detrán-7 Gelifundol

73

74

75

76

77 Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) = a marker of kidney damage Schick MA et al.: The impact of crystalloid and colloid infusion on the kidney in rodent sepsis. Intensive Care Med (21) 36: Serum renal functional parameters after 24 h, mean ± SE, p\.5 different from sham

78 Mi befolyásolhatja a volumenterápia hatékonyságát és végkimenetelét? Volumen adás = mechanikai inger Az érpálya állapota a folyadék reszuszcitáció kezdetekor (keringés redisztribució, heterogén vazoaktivitás, heterogén mikrokeringés); Az alkalmazott volumen pótszer tulajdonságai (viszkozitás, koncentráció); fizikai-kémiai A szöveti hipoiát közvetve/közvetlenül meghatározó vazoaktiv és inflammációs folyamatokra gyakorolt hatása;

79 A volumen pótlás rheológiai hatásai Megváltozhat a vér viszkozitása (η) erek átmérője (r) véráramlás sebessége (F) Shear stress Nyíró erő (shear stress) 4ηF σ= r3 Leukocyta-endothel interakció Endotheliális mediátorok

80 Shear stress és az endotheliális mediátorok génepressziója NOS ET-1 Malek AM, Izumo S: Control of endothelial cell gene epression by flow. J Biomechanics 28: , 1995.

81 AZ ENDOTHELIÁLIS MEDIÁTOROK HATÁSA A LEUKOCYTA-ENDOTHEL INTERAKCIÓRA Nitric oid Endothelin ET-B ET-A