63. évfolyam 3-4. szám oldal

Átírás

1 A GYÓGYSZERÉSZETI ÉS EGÉSZSÉGÜGYI MINŐSÉG- ÉS SZERVEZETFEJLESZTÉSI INTÉZET ORSZÁGOS GYÓGYSZERÉSZETI INTÉZET KIADVÁNYA 63. évfolyam 3-4. szám oldal

2 TARTALOM 59 A FŐSZERKESZTŐ ROVATA (Kőszeginé Szalai Hilda dr.) TANULMÁNY 60 Virányi Mariann dr.: A klinikai vizsgálatok engedélyezése FARMAKOVIGILANCIA (Pallós Júlia dr.) 68 Elek Sándor dr.: Új fejlemények a rosiglitazonnal kapcsolatban MI ÚJSÁG AZ EMA-BAN (Borvendég János dr.) 71 Földi Ágota dr.: A hatóság sürgős fellépése a döntéshozás folyamatainak tükrében 74 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) májusi plenáris üléséről 75 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) júniusi plenáris üléséről 77 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) szeptemberi plenáris üléséről HIRDETÉSI SAROK (Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr.) 81 Panker Ádám dr.: Fokozott felügyelet alatt álló gyógyszerek AKTUALITÁSOK (Horváth Veronika dr.) 82 Horváth Veronika dr.: A hirudin felfedezéséhez vezető út, avagy az orvosi piócák terápiás alkalmazásának története 84 Könyvismertetés FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK (Panker Ádám dr.) április hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI május hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI június hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI július hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI augusztus hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI Főszerkesztő: KŐSZEGINÉ SZALAI HILDA DR. Főszerkesztői tanácsadók: BORVENDÉG JÁNOS DR. EGGENHOFER JUDIT DR. ELEK SÁNDOR DR. Felelős szerkesztő: PÁLFFYNÉ POÓR RITA DR. Szerkesztők: CSAKURDÁNÉ HARMATHY ZSUZSANNA DR. HORVÁTH VERONIKA DR. PALLÓS JÚLIA DR. PANKER ÁDÁM DR. Szerkesztőség: 1051 Bp., Zrínyi u. 3. Telefon: 06-1/ , Fax: 06-1/ Budapest 5, Pf.: gyogyszereink@ogyi.hu Tördelés: Heavenly Bodies ISSN

3 A GYÓGYSZERÉSZETI ÉS EGÉSZSÉGÜGYI MINŐSÉG- ÉS SZERVEZETFEJLESZTÉSI INTÉZET ORSZÁGOS GYÓGYSZERÉSZETI INTÉZETÉNEK KIADVÁNYA A FŐSZERKESZTŐ ROVATA Dr. Kőszeginé dr. Szalai Hilda Kedves Kollégák! A most megjelenő kiadványunk tartalmából először is ajánlom figyelmükbe a GYEMSZI-OGYI új orvosigazgatója, dr. Virányi Mariann tanulmányát, aki bemutatja Olvasóinknak a klinikai vizsgálatok folyamatát, a különböző fázisú klinikai vizsgálatokat, s ezek jogi hátterét, ismerteti az engedélyezési eljárások menetét, valamint az engedélyezésben részt vevő szervek köztük Intézetünk feladat- és hatáskörét. A Farmakovigilancia rovatunk szintén érdekes témát tárgyal: dr. Elek Sándor cikke azokról a rosiglitazonnal kapcsolatos legfrissebb eredményekről szól, melyek ismét megváltoztathatják a hatóanyag megítélését és szerepét a diabetes terápiájában. Hozzá kell tenni azonban, hogy ez a folyamat az Egyesült Államokban kezdődött el, az EMA (European Medicines Agency) még nem tűzte napirendre a kérdést. Vannak gyógyszerek, amelyeknél viszont az EMA foganatosított sürgős fellépést: de ezt olvassák el a Mi újság az EMA rovatunkban dr. Földi Ágota írásában. Most a Hirdetési sarok is a farmakovigilancia kérdéskörhöz csatlakozik: dr. Panker Ádám a fokozott felügyelet alatt álló gyógyszerek fordított fekete háromszög ( ) jelzésének reklámvonatkozásairól ír. Aktualitás rovatunkban pedig egy ősi terápiáról, az orvosi pióca alkalmazásának múltjáról, történetéről, és lehetséges jövőjéről olvashatnak dr. Horváth Veronika tollából. Jó olvasást kívánok! Dr. Kőszeginé dr. Szalai Hilda Főszerkesztő GYEMSZI-OGYI főigazgató-helyettes 59

4 A klinikai vizsgálatok engedélyezése Virányi Mariann dr. A tanulmány áttekinti a klinikai vizsgálatok folyamatát, kezdve az alapfogalmak tisztázásával, a különböző fázisú klinikai vizsgálatok, s ezek jogi hátterének bemutatásával, majd ismerteti az engedélyezési eljárások menetét, a jogszabályi előírásokat, valamint az engedélyezésben részt vevő szervek feladat- és hatáskörét. A klinikai vizsgálatok csoportosítása Ahhoz, hogy egy vizsgálati készítményből gyógyszer lehessen, alapvető, hogy bizonyítást nyerjen hatásossága és relatív ártalmatlansága. Ennek értelmében több lépcsős, I., II., III. fázisú klinikai vizsgálatokat kell végezni. IV. fázisú vizsgálatot a már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező készítménnyel végeznek. I-es fázisú klinikai vizsgálat A vizsgálati készítmény tűrhetőségének, farmakokinetikájának, farmakodinámiás hatásának vizsgálata egészséges önkénteseken vagy a relatív ártalmatlanság szempontjából kedvezőtlen vizsgálati készítmény esetében a készítményre feltehetőleg jól reagáló betegeken. Idetartoznak a bioekvivalencia-vizsgálatok is. II-es fázisú klinikai vizsgálat A vizsgálati készítménynek a farmakológiai hatás alapján kiválasztott indikációban végzett vizsgálata, melynek célja a vizsgálati készítmény terápiás hatásának igazolása, a dózis-hatás összefüggés megállapítása, az optimálisnak tartható egyszeri és napi dózis meghatározása, a mellékhatások megfigyelése. III-as fázisú klinikai vizsgálat A vizsgálati készítmény biztonságos alkalmazhatóságának igazolására nagyobb számú betegen, kontrollált, randomizált vizsgálati elrendezésben végzett vizsgálat; törzskönyvezett, hasonló indikációban alkalmazott gyógyszerekkel történő összehasonlító vizsgálat. IV-es fázisú klinikai vizsgálat A már törzskönyvezett, forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszert az elfogadott indikációban, az elfogadott dózistartományban, az elfogadott alkalmazási előírásnak megfelelően felhasználó vizsgálat, melynek célja a kockázat/haszon arányának további vizsgálata, az adagolás pontosítása, a ritkábban előforduló mellékhatások felismerése. A klinikai vizsgálat engedélyezésének folyamata Engedély nélkül klinikai vizsgálat nem végezhető, bűncselekménynek számít! A vizsgálatok végzésének és ellenőrzésének szabályait, az engedélyezési eljárás részletes szabályait, valamint a klinikai vizsgálat iránti kérelemhez benyújtandó dokumentáció körét és a kutatásetikai bizottság eljárását külön jogszabály állapítja meg. 1. Jogszabályok Az alábbiakban felsoroljuk a klinikai vizsgálatok szabályozásával kapcsolatos nemzetközi és hazai jogszabályokat. Európai Unió jogszabályai - Directive 2001/83/EC Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexe - Directive 2001/20/EC Clinical Trials Directive: do?uri=oj:l:2001:121:0034:0044:en:pdf - EudraLex Volume 10 Clinical trials guidelines: vol-10/index_en.htm Chapter I: Application and Application Form Hazai jogszabályok Törvények évi CLIV. törvény az egészségügyről 60

5 63. évfolyam 3-4. szám Tanulmány évi CXL. törvény a közigazgatási hatósági eljárás és szolgáltatás általános szabályairól (KET) évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról Kormányrendelet. 235/2009. (X. 20.) Az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési eljárásának szabályairól Miniszteri rendelet. 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról 2. Az engedélyezési eljárás Az 1. ábra az engedélyezés menetét, a hatóság (GYEMSZI-OGYI) és a szakhatóság(ok) együttműködését mutatja be. Immunológiai készítménynél szakhatóságként részt vesz a folyamatban az OEK (Országos Epidemiológiai Központ) is, egyéb esetben az ETT- KFEB (Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága). A hatósági engedélyezés kérelemre indul. A kérelemnek a felsorolt jogszabályok által meghatározott szakmai és formai követelményeknek kell megfelelnie. Formai követelmények A beadvány részei: - Kérelem - Meghatalmazás (ha szükséges) - Az EMA honlapján ( eu/index.html) keresztül kitöltött (xml file) űrlapok: EudraCT-szám visszaigazolása, Application Form - Igazgatási szolgáltatási díj befizetési igazolás - Protokollal kapcsolatos dokumentumok, pl.: a végső protokoll, a protokoll összefoglalója, tudományos tanácsadás - Vizsgálati alannyal kapcsolatos dokumentumok, pl.: betegtájékoztató, beleegyező nyilatkozat, toborzás, kérdőívek 1. ábra 61

6 Tanulmány 63. évfolyam 3-4. szám - Vizsgálati készítménnyel kapcsolatos dokumentumok, pl.: Investigator s Brochure (IB, Vizsgálók részére készített ismertető), Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD, a Vizsgálati készítmény dossziéja), gyártási engedélyek, címkeminták - Költségekkel kapcsolatos információk, pl.: biztosítás, a vizsgálat költsége és megosztása a vizsgálatot végzők és a vizsgálóhelyek közt - Személyi és tárgyi feltételek igazolása, pl.: szakmai önéletrajzok, GCP-igazolások, vizsgálóhelyre vonatkozó dokumentumok Ezt a dokumentációt 2 példányban kell benyújtani (egy példányt az etikai értékeléshez, egy példányt a hatósági értékeléshez). Immunológiai szerek esetén még egy példányt kell benyújtani az Országos Epidemiológiai Központ (OEK) számára. A benyújtandó dokumentumok listája a honlapon is megtalálható. A validálás mely az engedélyezési eljárás idejéből 5 napot vesz igénybe a formai követelmények vizsgálatát jelenti. A dokumentáció hiányossága esetén a GYEMSZI-OGYI felszólítja a kérelmezőt a hiányok pótlására, az engedélyezési eljárás megáll. A hiánypótlás beérkezésével az óra újra indul. Tartalmi értékelés A 235/2009. (X. 20.) kormányrendelet 23. (3) pontja alapján az engedélyező tehát a GYEMSZI- OGYI megvizsgálja, értékeli a következőket: a) preklinikai vizsgálatok megtörténtét és megfelelőségét, b) a vizsgálati készítménnyel a kérelem benyújtásáig végzett klinikai vizsgálatokat, c) a tervezett vizsgálat szakmai indokoltságát, továbbá a vizsgálati módszerek alkalmasságát a vizsgálati terv célkitűzéseiben foglaltak megválaszolására, d) a vizsgálati terv szakmai követelményeknek való megfelelőségét, e) a várható kockázatot és a várható terápiás előnyt, f) a vizsgálati készítmény gyógyszerminőségi szempontból emberen történő alkalmazhatóságát, g) a külön jogszabály szerinti felelősségbiztosítás megfelelőségét. Az ETT-KFEB szakhatósági állásfoglalásában az alábbi szakkérdésekben foglal állást a Kormányrendelet 24. (1) pontjának figyelembevételével: a) a klinikai vizsgálat és a protokoll tudományos megalapozottsága, indokoltsága; b) a várható előnyök és a kockázatok előzetes becslése megfelelő-e, a résztvevőket fenyegető kockázatok és a kutatás várható eredményének arányossága; c) a vizsgálatvezető és a vizsgálók szakmai alkalmassága, az egyéb személyi feltételek megfelelősége; d) a vizsgáló részére készített ismertető szakmai-tudományos tartalma; e) a vizsgálóhelyre vonatkozóan a tárgyi feltételek megfelelősége; f) a beleegyező nyilatkozat és a tájékoztatási eljárás megfelelősége, teljeskörűsége; g) a beleegyező nyilatkozat adására nem képes személyek bevonásával végzett kutatás indokoltsága és feltételeinek megléte; h) a vizsgálatban részt vevők juttatásai, költségtérítése; i) a vizsgáló és a vizsgálati alanyok közötti esetleges függőség megfelel-e a vizsgálat szakmai-etikai követelményeinek; j) a toborzás szükségességének indokolása, a vizsgálati alanyok toborzásának módszerei, a felhívás tervezett szövegének megfelelősége és helye; k) az esetleges placebocsoport alkalmazásának indokoltsága; l) a vizsgálati alanyok személyes adatai kezelésének módja, az azok megismerésére jogosultak köre megfelel-e a vizsgálat szakmai-etikai követelményeinek. Az értékelést a GYEMSZI-OGYI és az ETT-KFEB (immunológiai készítmények esetén az OEK is) párhuzamosan végzi. A tartalmi értékelés során a beadványt érintő kérdéseket a GYEMSZI-OGYI, vagy amennyiben az ETT-KFEB szakhatósági eljárásában merül fel az ETT- KFEB határidő kitűzésével megküldi a kérelmezőnek, az engedélyezési eljárás megáll. Amennyiben a kérelmező az adott határidőn belül megválaszolja a kérdéseket, az óra újra indul, ha nem válaszol a megadott határidőn belül, a GYEMSZI-OGYI a rendelkezésére álló dokumentumok alapján dönt, vagy az engedélyezési eljárást megszünteti. Szükség esetén a kérelmező kérheti a határidő meghoszszabbítását vagy az eljárás felfüggesztését. Ezekben az esetekben a meghosszabbított határideig vagy a felfüggesztési időtartamig az óra megáll. 62

7 63. évfolyam 3-4. szám Tanulmány Amennyiben a hatósági (immunológiai készítmények esetén a szakhatósági vélemény is) és az etikai vélemény pozitív a klinikai vizsgálatot a GYEMSZI-OGYI engedélyezi, amennyiben a hatósági (szakhatósági) és/vagy etikai vélemény negatív, elutasítja. Klinikai vizsgálat engedélyezési eljárásának időtartama A klinikai vizsgálat engedélyezési eljárásának időtartama a kérelem benyújtását követő 60 nap, ezen belül az etikai jóváhagyás elkészítésének határideje 42 nap. Speciális esetekben ez az ügyintézési határidő módosul: - Génterápiára és szomatikus sejtterápiára szolgáló, valamint genetikailag módosított szervezeteket tartalmazó vizsgálati készítmények esetén 90 nap, ezen belül az etikai vélemény elkészítésének határideje legfeljebb 72 nap. - Xenogén sejtterápiára szolgáló vizsgálati készítmények esetén 12 hónap, ezen belül az etikai vélemény elkészítésének határideje legfeljebb 11 hónap. 3. Voluntary harmonised procedures (VHP) A VHP egy kísérleti program az európai gyógyszerhatóságok együttműködésével a multicentrikus, klinikai vizsgálatok engedélyezési folyamatának megkönnyítése céljából. Ezeknél a folyamatoknál a vizsgálati kérelmek szakmai értékelése a különböző országokban egy időben, koordináltan zajlik, így a szponzor hozzájuthat egy egységes szakmai véleményhez, mielőtt a kérelmet a különböző országok hatóságainak benyújtaná. A VHP-eljárás szakaszai 1. szakasz: VHP-kérelem A szponzor kérelmezi a VHP-eljárást, meghatározza a tagállamokat (illetékes hatóságokat), ahol a vizsgálat zajlik majd. 2. szakasz: értékelés A rapporteur ország értékelő jelentést készít a 23. napig, a többi érintett ország a kérdéseit írja meg. Az első közös vélemény a 30. napig készül el, az eljárás hossza maximálisan 60 nap lehet. A folyamatot a VHP-koordinátor (Németország, PEI) koordinálja. 3. szakasz: nemzeti (adminisztratív) szakasz A vizsgálati kérelmeket külön-külön benyújtják az érintett országok hatóságainak, ahol az engedélyezés 15 napon belül lezajlik. Ebben a fázisban szakmai kifogások már nem merülhetnek fel. 4. Előzetes szakhatósági állásfoglalás Klinikai vizsgálatok esetében lehetőség van előzetes szakhatósági állásfoglalás kérésére a közigazgatási hatósági eljárás és szolgáltatás általános szabályairól szóló évi CXL. törvény (KET) előírásai szerint, melynek értelmében a kérelmező kérheti az ETT-KFEBtől az előzetes szakhatósági hozzájárulás kiadását. Az ETT-KFEB ilyenkor is a Kormányrendeletben előírt szempontok szerint értékel és klasszikus szakhatósági állásfoglalást ad, az eljárás határideje maximum 42 nap lehet. Az előzetes szakhatósági hozzájárulás az annak kiadásától számított 90 napig használható fel a klinikai vizsgálat engedélyezésére irányuló eljárásban. A 2. ábra bemutatja az értékelés menetét abban az esetben, amikor a kérelmező előzetes szakhatósági állásfoglalást kér. Ebben az esetben a kérelem először az ETT-KFEB részére kerül benyújtásra, a bizottságnak 42 napon belül kell állást foglalnia. A GYEMSZI-OGYI az előzetes szakhatósági állásfoglalás birtokában adja ki a határozatot. Az engedélyezési eljárás összes időtartama (azaz az ETT-TUKEB és a GYEMSZI-OGYI eljárási határideje összesen) ilyenkor sem haladhatja meg a 60 napot. Ez az eljárás VHP-folyamatok esetén ajánlott különösen. 5. Klinikai vizsgálat módosítása A klinikai vizsgálatok módosítási eljárásainál megkülönböztetünk etikai bizottsági véleményt igénylő módosításokat, ahol az ügyintézés ideje 22 nap + 30 nap, illetve etikai bizottsági jóváhagyást nem igénylő módosításokat 22 napos ügyintézési idővel. 63

8 Tanulmány 63. évfolyam 3-4. szám 2. ábra Etikai bizottsági véleményt igénylő módosítások a lényeges módosítások esetében a folyamat módosító határozattal zárul. A Kormányrendelet 27. (3) bekezdése szerint a vizsgálati terv lényeges módosításának minősül különösen, ha: a) a módosítás hatással lehet a vizsgálati alanyok biztonságára, b) a módosítás megváltoztathatja a vizsgálat elvégzését alátámasztó tudományos dokumentumok értelmezését, c) a módosítás a vizsgálók részére készített ismertetőt érinti, vagy d) az addigi vizsgálati eredmények az írásos tájékoztató módosítását teszik szükségessé. A nem lényeges módosítások esetében a hatóság tudomásul veszi a változtatás tényét. Etikai bizottsági jóváhagyást nem igénylő módosítások pl. a protokoll adminisztratív módosításai vagy a kizárólag gyógyszerminőség-ügyi jellegű változások. 6. Felfüggesztési eljárások Az engedélyezési eljárás felfüggesztése történhet a kérelmező kérésére, illetve hivatalból, a GYEMSZI- OGYI és/vagy az Etikai Bizottság kezdeményezésére. 7. Bejelentési kötelezettségek A vizsgálat megkezdéséről és a vizsgálat befejezéséről ( End of trial formanyomtatványon) értesíteni kell a GYEMSZI-OGYI-t, az ETT-KFEB-t. Az idő előtti befejezés esetén riasztás (alert) szükséges. A 1. táblázat a közötti időszakban engedélyezett klinikai vizsgálatok számának alakulását mutatja, vizsgálati típusok szerinti bontásban. 64

9 63. évfolyam 3-4. szám Tanulmány 1. táblázat Beavatkozással nem járó vizsgálatok Jogi hátterét a 2012 folyamán hatályba lépett jogszabályváltozások teremtették meg (235/2009. [X. 20.] kormányrendelet, ill. a 23/2002. [V. 9.] EüM rendelet). A beavatkozással nem járó vizsgálat (BNV) gyógyszer esetén a Gytv pontja szerinti vizsgálat, azaz amelyben: a) a gyógyszer rendelése nem a vizsgálat céljából történik, b) a gyógyszert a klinikai gyakorlatban szokásos módon, a forgalomba hozatali engedély feltételeinek megfelelően rendelik, c) a gyógyszert az aktuális klinikai gyakorlatnak megfelelő módon rendelik, és annak rendelése világosan elválik a betegnek a vizsgálatba való bevonására vonatkozó döntéstől, d) a betegen a szokásos klinikai gyakorlaton túlmenően kiegészítő diagnosztikai vagy monitoringeljárást nem alkalmaznak és e) az összegyűjtött adatok elemzésére kizárólag epidemiológiai módszereket alkalmaznak. A beavatkozással nem járó vizsgálatot a GYEMSZI- OGYI engedélyezi, az ETT-TUKEB (Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága) szakhatósági állásfoglalásának birtokában. Az engedélyezési eljárás menete a 3. ábrán látható. Amennyiben az engedélyezés utáni beavatkozással nem járó gyógyszerbiztonsági vizsgálat végzésére hatósági határozat teljesítése érdekében van szükség, és az több tagállamot is érint, akkor azt az EMA egyik bizottsága, a Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC, Farmakovigilancia Kockázatértékelési Bizottság) értékeli és hagyja jóvá. Az etikai engedélyt ilyenkor is az ETT-TU- KEB adja meg, és a vizsgálatot legkésőbb annak megkezdéséig be kell jelenteni a GYEMSZI-OGYI részére. 65

10 Tanulmány 63. évfolyam 3-4. szám 3. ábra Beavatkozással nem járó vizsgálatok esetében a GYEMSZI-OGYI-nak benyújtandó dokumentumok: - vizsgálati terv - rövid összefoglalás a vizsgálatról (cél, elrendezés, módszertan, szervezés, publikáció, vizsgálati alanyok száma, köre) - vizsgálati centrumok, vizsgálatvezetők felsorolása - a vizsgálatvezető szakmai önéletrajza és szándéknyilatkozata (többközpontú vizsgálat esetében koordináló vizsgálatvezető kinevezése szükséges!) - a betegtájékoztató tervezete - a beleegyező nyilatkozat tervezete - a toborzásra vonatkozó tervezet - az egészségügyi szolgáltató vezetőjéhez intézett bejelentés másolata - az igazgatási szolgáltatási díj fizetéséről szóló igazolás Mit értékel a GYEMSZI-OGYI? - A vizsgálat lefolytatása nem ösztönöz-e gyógyszerhasználatra, - a vizsgálat kialakítása teljesíti-e a vizsgálat célkitűzéseit, - a vizsgálat nem minősül-e klinikai vizsgálatnak. Mit értékel az ETT-TUKEB? - A betegtájékoztató, a beleegyező nyilatkozat, valamint a toborzás tervezett szövege megfelel-e a miniszteri rendeletben foglaltaknak, - a vizsgálat a vizsgálat alá vont személy életét vagy testi, lelki épségét nem veszélyezteti-e, - a vizsgálat a vizsgálat alá vont személy jogait nem sérti-e, - PRAC-PASS esetén: a vizsgálat tudományosan megalapozott-e. A beavatkozással nem járó vizsgálat (BNV) engedélyének jogerőre emelkedését követően a megbízó a vizsgálati tervet módosíthatja. A vizsgálati terv lényeges módosítása esetén a kérelmezőnek a módosítások indokainak és pontos tartalmának megjelölésével az engedély módosítását kell kérelmeznie a BNV-t engedélyező hatóságnál. 66

11 63. évfolyam 3-4. szám Tanulmány A GYEMSZI-OGYI a módosítás engedélyezésére irányuló eljárása során az ETT-TUKEB szakhatósági állásfoglalását kéri. A jogszabály szerint lényeges módosításnak minősülnek az alábbiak: - a módosítás hatással lehet a vizsgálati alanyok biztonságára, - a módosítás megváltoztathatja a beavatkozással nem járó vizsgálat elvégzését alátámasztó tudományos dokumentumok értelmezését, - a módosítás a vizsgálók részére készített ismertetőt érinti, - az addigi vizsgálati eredmények az írásos tájékoztató módosítását teszik szükségessé. Ilyen esetekben vizsgálatmódosítási kérelmet kell benyújtani. A nem lényeges módosítások esetében a hatóság tudomásul veszi a változtatás tényét től ig benyújtott kérelmek száma az alábbiak szerint alakult: Új vizsgálatengedélyezési kérelem: 38 ebből elutasítva 2 Vizsgálatmódosítási kérelem: 60 ebből elutasítva 0 Vizsgálati jelentés: 18 Bayer István professzor, az Országos Gyógyszerészeti Intézet volt főigazgatója, október 18.-án töltötte be életének 90. esztendejét. Dr. Bayer István - akadémiai doktor, egyetemi tanár 1923-ban, Budapesten született, gyógyszerészcsaládban. Intézetünk főigazgatójaként sokat tett a hatósági gyógyszer- ellenőrzési rendszer korszerűsítéséért, úgy, mint a törzskönyvezés feltételeinek szabályozása, a minőségi követelmények, a farmakológiai, klinikai-farmakológiai és klinikai követelmények rendszerbe foglalása, a gyárak helyszíni ellenőrzésének megszervezése, mellékhatás-figyelő szolgálat létesítése, valamint a biofarmáciai módszerek bevezetése érdekében. Vezetése alatt az OGYI bekapcsolódott a nemzetközi vérkeringésbe is (az Intézet részt vett a WHO Nemzetközi Gyógyszerkönyv szerkesztésében, az Intézetben WHO Együttműködési Központ alakult, Magyarország tagja lett a nyugat-európai - EFTA - országok által létrehozott Pharmaceutical Inspection Convention - PIC - Egyezménynek és az Intézet koordinálta a KGST országok együttműködését a gyógyszerellenőrzés területén) ben vonult nyugdíjba. Szeretettel és tisztelettel köszöntjük születésnapja alkalmából, jó egészséget kívánunk! 67

12 FARMAKOVIGILANCIA ROVAT Rovatvezető: Pallós Júlia dr. Új fejlemények a rosiglitazonnal kapcsolatban Elek Sándor dr. A tiazolidindionok (glitazonok) fokozzák a szövetek (zsír, máj, izom) inzulinérzékenységét, ezáltal csökkentik a vér glukózkoncentrációját, diabéteszes betegekben javítják a glukózfelhasználást. Kiemelkedő előnyük, hogy nem, vagy ritkán okoznak hipoglikémiát. Megjelenésükkor úgy gondolták, hogy a lipidekre kifejtett, inzulinrezisztenciát, vércukor-koncentrációt csökkentő hatásuk miatt alkalmazásuk nemcsak a diabétesz kezelése, hanem a kardiovaszkuláris komplikációk megelőzése szempontjából is előrelépést hozhat. Súlyos májkárosodás miatt azonban a csoport egyik tagját, a troglitazont kivonták a forgalomból, másik tagjával, a pioglitazonnal kapcsolatban pedig felvetődött a hólyagrákokozó hatás gyanúja. Előny-kockázati szempontból a csoport harmadik tagja, a rosiglitazon tűnt a legkedvezőbbnek. A 2. típusú diabétesz kezelésére monoterápiában vagy metforminnal kombinálva az USA-ban 1999-ben, majd az EU-ban is törzskönyvezték. Kardiovaszkuláris kockázatok aggálya miatt azonban az EU a rosiglitazon alkalmazását csak olyan 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél engedélyezte, akik egyéb kezelésre nem reagáltak kellőképpen és akiknél nem áll fenn, ill. anamnézisükben nem szerepel szívbetegség. Az USA gyógyszerügyi hatósága, az FDA 2007-ben kezdte meg a készítmény felülvizsgálatát, azt követően, hogy egy metaanalízis kimutatta, hogy a placebóval vagy egyéb antidiabetikumokkal kezeltekhez képest a rosiglitazonnal kezelt betegekben 43%-kal fokozódik a myocardialis infarctus (MI), 64%-kal fokozódik a vaszkuláris eredetű mortalitások kockázata (1). A közlemény megjelenését követően az FDA a készítmény előállítóját (Glaxo SmithKline) kötelezte, hogy az Avandia alkalmazási előírásában helyezzen el keretes figyelmeztetést a készítmény MI-t okozó kockázatáról; majd az FDA 2008-ban irányelvet bocsátott ki a gyógyszeripari cégek részére, miszerint az új antidiabetikumok engedélyezés előtti és utáni (pre- és posztmarketing) klinikai vizsgálatai során statisztikailag meghatározott mértékig zárják ki a nagyobb kardiovaszkuláris kockázatokat (Major adverse cardiovascular events, MACE). Függetlenül attól, hogy a vizsgált készítmények preklinikai és klinikai megfigyelései mutattak-e kardiovaszkuláris kockázatra utaló jeleket, az irányelv betartását minden egyes antidiabetikumra megkövetelték, ami jelentős mértékben meghosszabbította a fejlesztéshez és engedélyezéshez szükséges időt ben az FDA elrendelte egy, a rosiglitazon és a pioglitazon kardiovaszkuláris biztonságosságára vonatkozó nagy vizsgálat (TIDE: Thiazolidine Intervention with Vitamin D Evaluation, Diabetologia. Clinical and Experimental Diabetes and Metabolism, 2) felfüggesztését, egyben kötelezte a forgalmazót, hogy nyújtson be egy stratégiai levelet a rosiglitazon kockázatának értékeléséről és alkalmazásának korlátozásáról (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS), amelynek alapján rosiglitazon-tartalmú gyógyszerek felhasználására csak bizonyos körülmények között kerülhet sor. A fenti előzmények után, szinte egyidejűleg jelentette be 2010-ben az FDA, ill. az EU gyógyszerügyi hatóság (EMA) operatív bizottsága (CHMP), hogy tovább szigorítja, ill. felfüggesztésre javasolja a rosiglitazon forgalmazását. Az USA-ban a szigorítás értelmében a még kezeletlen betegek közül csak azoknál kerülhet sor a készítmény alkalmazására, akiknél egyéb antidiabetikummal nem érhető el megfelelő glikémiás kontroll, ill. akiknél a pioglitazon nem alkalmazható. A már kezelés alatt álló betegek további kezelése során csak kardiovaszkuláris állapotuk kritikus áttekintése után, egyértelműen kedvező hatás esetén folytatható a rosiglitazon szedése. Az FDA döntése megosztott szavazatok alapján született meg: a döntéshozó bizottság 32 tagja közül hárman nem látták indokoltnak az újabb megszorítást, heten, ill. tízen szavaztak az alkalmazási előírás módosítására, ill. szigorításra, 12-en a készítmény végleges kivonását látták indokoltnak. Összességében az FDA úgy ítélte meg, hogy gondos kardiovaszkuláris kockázatbecslés mellett olyan betegeknél, akik nem tolerálják a pioglitazont, továbbra is előnyös lehet a rosiglitazon alkalmazása. 68

13 63. évfolyam 3-4. szám Farmakovigilancia Az EMA operatív bizottsága, a CHMP döntéséhez a már a törzskönyvezéskor is érvényesült megszorításokat és az újabb megfigyeléseket vette alapul. Mint említettük, a vízvisszatartás, a szívelégtelenség kockázata miatt az EMA csak második vonalbeli kezelésként engedélyezte a készítmény alkalmazását, és a kontraindikációk közé felvették a fennálló vagy az anamnézisben szereplő szívbetegséget. A készítményt ezért eleve csak olyan betegek szedhették, akik egyéb antidiabetikumra nem reagáltak megfelelően. Emellett a gyártó kötelezettséget vállalt a készítmény kardiovaszkuláris hatásaira irányuló további vizsgálatok végzésére. A bizottság az évek során a rosiglitazon-tartalmú készítmények kardiovaszkuláris biztonságosságát szorosan megfigyelés alatt tartotta, előírta és ellenőrizte a gyártók által a kardiovaszkuláris biztonságosság irányában végzett vizsgálatok eredményeit (melyek esetenként a rosiglitazon mellett a pioglitazont is involválták), az egyéb forrásokból származó információkat, irodalmi adatokat. Ezek alapján még tovább szigorították a készítmény alkalmazását, amennyiben az alkalmazási előírásban figyelmeztettek az ischémiás szívbetegeken való alkalmazás veszélyeire. A megszorítások eredményeként az EU-ban 2007-től jelentősen csökkent a rosiglitazon-tartalmú készítmények felhasználása júniusában azután két újabb közlemény jelent meg a rosiglitazon MI-t és egyéb kardiális problémákat okozó veszélyeiről. Mindezek, valamint az USA-ban történt események, az ott közölt metaanalízis eredménye alapján döntött úgy a bizottság, hogy felülvizsgálja a készítmény előny-kockázati viszonyát. A korábbi megszorítások után, plusz az újabb megfigyelések alapján a CHMP nem látott lehetségesnek olyan további megszorításokat, amelyekkel a kardiovaszkuláris kockázatok csökkenthetők, ezért szeptember 23-án javasolta minden rosiglitazon-tartalmú készítmény felfüggesztését; a javaslatot az Európai Bizottság jóvá is hagyta. A döntés értelmében február 15-én hazánkban is megtörtént a rosiglitazon-tartalmú készítmények (Avandia, Avandamet, Avaglim) forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztése. A felfüggesztéshez csatlakozóan az EMA (és a magyar gyógyszerügyi hatóság is) azt javasolta az orvosoknak, hogy a továbbiakban már ne írjanak fel rosiglitazont betegeiknek, az egyéb lehetséges kezelési alternatívák közül megfelelő módon válasszanak. A további alternatívák között szerepelt a pioglitazon is, annak ellenére, hogy a készítménnyel kapcsolatban felmerült a hólyagrák kockázatának lehetősége. Utóbbi témakört az EMA 2011 júliusában tekintette át, és megállapította, hogy bár nem zárható ki a pioglitazon kismértékű hólyagrákkockázatot növelő hatása, az előny-kockázat értékelése alapján a továbbiakban is ajánlott olyan 2. típusú diabéteszben szenvedő betegek kezelésére, akiknél bizonyos egyéb készítményekkel, pl. metforminnal nem érhető el megfelelő eredmény. Ezzel a rosiglitazonnal kapcsolatos történések első fejezete le is zárult. A második fejezet napjainkban játszódik, és lényege az első fejezet újraértékelése, legalábbis az USA-ban. Időközben ugyanis befejeződtek azok a vizsgálatok, melyeket korábban a gyógyszerügyi hatóságok igényeltek a gyártóktól az antidiabetikumok kardiovaszkuláris hatásainak vizsgálatára. Ezek eredményeit szorosan követve az FDA felfigyelt arra, hogy a RECORD nevű vizsgálatban (3) a MACE értékelésével nem igazolódott a rosiglitazon kardiovaszkuláris kockázata. Mivel azonban a vizsgálati terv egyes részeiben, az adatok integritásában problémát látott, az FDA felkérte a vizsgálat megbízóját, hogy végeztesse el az adatok független readjudikácóját (hitelességének jogi úton is megerősített megállapítását). Az eljárás megtörtént és megerősítette, hogy a rosiglitazon nem fokozta jelentősen a kardiovaszkuláris kockázatokat. De időközben megjelentek olyan vélemények is, amelyek más megvilágításba helyezték-helyezik a rosiglitazonproblémát. Más tekintélyes szerzőkkel összhangban Hiatt és munkatársai szerint (4) a rosiglitazonnal kapcsolatos kezdeti aggályok olyan obszervációs és esetvizsgálatokon alapultak, amelyekkel szemben kivétel nélkül alapvető módszertani kifogások emelhetők. Ilyen például a multiplicitás, ami azt jelenti, hogy egy statisztikailag pozitív észlelés fals pozitív eredmény is lehet (5). A metaanalízisekhez premarketing vizsgálatokat használtak fel, amelyek elsődleges célja a pozitív glikémiás kontroll megállapítása volt. A vizsgálatok rövid időtartamúak voltak, a résztvevők alacsony kardiovaszkuláris kockázatú betegekből álltak, a célok elsődlegesen nem a kardiovaszkuláris biztonság megállapítására irányultak, és a vizsgálatok egy része placebókontrollos, másik része aktív kontrollos volt. Az aktív komparátoros vizsgálat azért jelenthet problémát, mert alkalmasint a komparátor kardiovaszkuláris kockázata sem igazán ismert. A placebókontrollos el- 69

14 Farmakovigilancia 63. évfolyam 3-4. szám rendezés a háttérterápia miatt jelenthet problémát, ez ugyanis jelentősen befolyásolhatja a kardiovaszkuláris kimenetelt. Az igazán jó megoldást a célzottan kardiovaszkuláris kockázatokra vonatkozó posztmarketing vizsgálatok jelentenék; ilyen volt a RECORD, ennek értékét viszont a vizsgálati elrendezés hiányosságai csökkentették. Nyilván ezen és egyéb megfontolások alapján határozott úgy az FDA 2013 júniusában, hogy endokrinológiai-metabolizmus- és gyógyszerbiztonsági szakértői bizottságának részvételével megtárgyalja, továbbra is indokoltak-e a rosiglitazonra korábban meghatározott korlátozások, vagy pedig ezek mérsékelhetők, eliminálhatók. A 26 bizottsági tag közül 13- an a korlátozások enyhítésére, heten a korlátozások feloldására, öten a korlátozások fenntartására szavaztak, 1 bizottsági tag a rosiglitazon teljes kivonását javasolta. A végső döntés a jövőben várható, de valószínű, hogy tükrözni fogja a szavazatok megoszlását. Gyógyszerpiaci szakértők szerint a megszorítások enyhítése nem okoz majd komoly elmozdulást a rosiglitazon felhasználásában, az elmúlt évek során ugyanis elfogytak az Avandiát szedő betegek, új hatásmechanizmussal működő készítmények kerültek forgalomba, az orvosok aligha térnek vissza a rosiglitazonhoz. Tudományos-regulátoros szempontból azonban a történtek számos kérdést felvetnek. Ezek közül talán a legfontosabb, hogy a rosiglitazon alkalmazásának korlátozása miatt a betegek áttértek olyan, részben régi, részben új antidiabetikumokra, melyek kardiovaszkuláris toxicitása ugyancsak nem tisztázott. Másrészt a TIDE-vizsgálat azonnali felfüggesztése gátat szabott a tiazolidindion gyógyszercsoport kardiovaszkuláris előnyeinek és kockázatainak további megismerésének. Felvetődött az is, hogy nagy szükség lenne egy, a gyógyszerek kivonására, alkalmazásuk korlátozására vonatkozó egységes kritériumrendszerre, ez feltehetőleg a rosiglitazon esetében is csökkentette volna a bizonytalanságokat. Itt érdemes felhívni a figyelmet arra az ellentmondásra, miszerint míg az USA-ban a rosiglitazon alkalmazását csak szigorították és most ennek enyhítését, vagy akár feloldását fontolgatják, addig az EU-ban a készítményt felfüggesztették és nincs publikus hír arról, hogy az EMA foglalkozna a kérdéssel. Felhasznált irodalom 1. Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: Erratum, N Engl J Med 2007; 357: TIDE: Thiazolidine Intervention with Vitamin D Evaluation, Diabetologia. Clinical and Experimental Diabetes and Metabolism. Springer-Verlag 201, /s Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H et al.: Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009; 373: Hiatt WR, Kaul S, Smith RJ: The Cardiovascular Safety of Diabetes Drugs Insights from the Rosiglitazone Experience. N Engl J Med 2013; 369: Kaul S, Diamond GA: Is there clear and convincing evidence of cardiovascular risk with rosiglitazone? Clin Pharmacol Ther 2011; 89:

15 MI ÚJSÁG AZ EMA-BAN, AZ EURÓPAI GYÓGYSZERÜGYNÖKSÉGBEN? Rovatvezető: Prof. dr. Borvendég János A hatóság sürgős fellépése a döntéshozás folyamatainak tükrében Földi Ágota dr. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) április 22-én a forgalomba hozatali engedély jogosultjának tartott szóbeli tájékoztatóján elhangzottak mérlegelése után javasolta a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését. A tetrazepám reumatológiai probléma miatt kialakult fájdalmas kontraktúrák vagy a spaszticitás kezelésére javasolt benzodiazepin. A benzodiazepinek (BZP) a gamma-amino-vajsav (GABA) gátló aktivitását elősegítve szedatív, hipnotikus, görcsgátló és izomrelaxáns hatással rendelkeznek. A tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítményeket az 1970-es évektől széles körben használták az Európai Unió számos országában: Ausztriában, Belgiumban, Bulgáriában, a Cseh Köztársaságban, Franciaországban, Németországban, Lettországban, Litvániában, Luxemburgban, Lengyelországban, Romániában, Szlovákiában és Spanyolországban. Az eset jól példázza a hatóság azon jogkörét, miszerint súlyos gyógyszermelléhatások esetén rendkívül gyors ügymenettel akár fel is függesztheti egy régóta használt készítmény forgalmazását. Nézzük meg, mi is történt jelen esetben a gyanútól a felfüggesztő határozatig: december 20-án Franciaország arról tájékoztatta az Európai Gyógyszerügynökséget, hogy a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyeinek visszavonását vették fontolóra, a farmakovigilancia-tevékenységekből származó adatok értékelésére való hivatkozással. A tetrazepám alkalmazásával összefüggő új és súlyos bőrreakciókról érkezett bejelentéseket követően a francia nemzeti illetékes hatóság 2012 novemberében áttekintette a tetrazepámmal összefüggő bőrgyógyászati kockázatot. A vizsgálat során a nemzeti adatbázisba 1967 óta (azaz a tetrazepám ezen tagállamban kiadott első forgalomba hozatali engedélye óta) bekerült bőrgyógyászati gyógyszermelléhatásokat vizsgálták. Az értékelés arra mutatott rá, hogy a benzodiazepinekkel összefüggésben várható gyógyszermellékhatások mellett a tetrazepám esetében fokozott a bőrreakciók kockázata. A fentiek alapján az Európai Gyógyszerügynökség Farmakovigilanciai Kockázatfelmérési Bizottsága (a továbbiakban: PRAC) megállapította, hogy a tetrazepám a súlyos, potenciálisan halálos bőrreakciók miatt biztonságossági aggályt vet fel, klinikai hatásossága pedig korlátozott. Továbbá úgy ítélték meg, hogy az értékelés során tárgyalt kockázatminimalizálási intézkedések, így a kezelési idő lerövidítése és az indikáció szűkítése, nem elégségesek a kockázat csökkentésére. Végül a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítmények előny/kockázat profilja nem kedvező, forgalmazásának felfüggesztése indokolt. Mit tehet, ill. mi a kötelessége a nemzeti hatóságnak, ha ehhez hasonló problémát észlel? A legsúlyosabb esetekben, amennyiben egy nemzeti hatóság sürgős fellépést tart szükségesnek, akár fontolóra veheti az érintett készítmények engedélyeinek és forgalmazásának felfüggesztését. Ebben az esetben, a farmakovigilancia-tevékenységekből származó adatok értékelésére való hivatkozással, egy ún. referál eljárási folyamatot indít el. A sürgős fellépés jogszabályi hátteréül a 2001/83/EK irányelv (2001. nov. 6.) 107i cikke szolgál. (Az említett jogszabályhoz szervesen kapcsolódik az azt módosító 2010/84/EU irányelv (2010. dec. 15.).) Ez alapján használják a folyamatra az Art 107i referál kifejezést (article cikk). Az eljárás megindításához különböző helyzetek vezethetnek, de az eljárás alapja minden esetben a farmakovigilanciára vonatkozó adatok értékelése. 71

16 Mi újság az EMA-ban? 63. évfolyam 3-4. szám Amennyiben a hatóság a mellékhatások értékelése során az adott gyógyszer használatával kapcsolatban az alábbi következtetések valamelyikére jut, akkor referált kell indítania. Referál indítását generálja, ha a vizsgált gyógyszer: 1. forgalomba hozatali engedélyét fel kell függeszteni vagy vissza kell vonni, 2. forgalmazását be kell tiltani, 3. engedélye nem újítható meg, 4. forgalomba hozatali engedélyének tulajdonsa saját maga kezdeményezi az általa végzett farmakovigilancia-adatok értékelése alapján a gyógyszer forgalmazásának leállítását. (Itt szeretném kiemelni, hogy az engedély jogosultja saját maga nem kezdeményezheti a sürgős fellépést és az azt követő referált, csak a felelős hatóság. Minden ilyen esetben a hatóság folytatja le az intézkedéseket, szorosan együttműködve a gyártókkal és a forgalmazókkal.), 5. alkalmazhatósága fontos módosításokat követel új kontraindikáció bevezetése, ajánlott dózis módosítása vagy indikáció szűkítése tekintetében. Ezekben a ritka, de azonnali fellépést követelő esetekben a nemzeti hatóság felfüggesztheti akár a többi tagállamtól függetlenül is a kérdéses gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét, amíg a tagállamok a koordinációs csoportban (a továbbiakban: CMDh) vagy végső esetben a Bizottság jogerős döntést nem hoznak a gyógyszer biztonságos és előnyös alkalmazhatóságával kapcsolatban. Egy másik eset kapcsán szeretném bemutatni, hogy a döntéshozatal végső kimenetele nem feltétlenül egyezik meg az eljárást kezdeményező nemzeti hatóság álláspontjával. A következő esetben is a francia hatóság buzgalma indította el a folyamatot 2013 februárjában, a Diane 35 és generikumai felülvizsgálatát kezdeményezve. A Diane 35-öt és generikumait a fogamzóképes korban lévő nőknél jelentkező (az androgéneknek nevezett hormonokkal szembeni érzékenységgel összefüggő) súlyos akné és/vagy hirsutizmus kezelésére alkalmazzák, amennyiben egyéb kezelések (a bőrön alkalmazandó kezelések, illetve az antibiotikumok) sikertelennek bizonyulnak. A farmakovigilancia-vizsgálat során a francia hatóság olyan súlyosnak ítélte a gyógyszermelléhatásokat, hogy felfüggesztette az érintett gyógyszerek engedélyét. Ahogy az előbbiekben tárgyaltam, ez a döntés elindította a referalt, és a jogerős döntés meghozataláig a többi országban az ottani hatóságok mérlegelése alapján a készítmény forgalomban maradhatott. Milyen lépések zajlanak a sürgős fellépést követően a referál eljárás során, a jogerős döntés megszületéséig? Az első lépés, hogy a kezdeményező hatóság tájékoztatja a forgalomba hozatali engedély tulajdonosát, a tagállamok hatóságait, az Európai Gyógyszerügynökséget és a Bizottságot. A gyógyszerekkel kapcsolatos aggály összefoglalója alapján az Európai Gyógyszerügynökség elindítja a referált, és innentől az adatok értékelését a Farmakovigilanciai Kockázatfelmérési Bizottság (PRAC) végzi. Ezen a bizottságon keresztül nyílik lehetőség arra, hogy mind uniós, mind nemzeti szinten azonos fokú tudományos szakértelem igénybevételével lehessen döntést hozni. Az értékelés lezárása a PRAC plenáris ülésén történik. Az itt elfogadott ajánlást a PRAC továbbítja a CMDh-nak. A CMDh döntéseiben a PRAC ajánlásaira támaszkodik, de indokolt esetben kisebb módosításokat eszközölhet benne. A tagországok a CMDh ülésén szavazatukkal támogatják vagy elutasítják az ajánlást. Abban az esetben, ha minden tagállam egyhangúan támogatja az ajánlást, az jogerőre emelkedik. Ellenkező esetben a döntés joga az Európai Bizottsághoz kerül, amely a CMDh-szavazás ismeretében hozza meg a jogilag kötelező határozatot. A Diane 35 esetében valamennyi felvázolt döntési lépésre sor került, ugyanis május 29-én a CMDh többségi szavazattal (26:1 arányban) megerősítette a PRAC ajánlását, amelynek következtetései szerint a Diane 35 és generikumainak előnyei meghaladják a kockázatokat, feltéve, hogy több intézkedés is történik a tromboembólia (vérrögök képződése a vérerekben) kockázatának minimalizálására. 72

17 63. évfolyam 3-4. szám Mi újság az EMA-ban? Mivel a CMDh ezt az álláspontot csak többségi szavazattal fogadta el, ezért megküldték az Európai Bizottságnak, amely határozatában megerősítette, hogy a Diane 35 forgalomba hozatali engedélyét fenn kell tartani, az egyeztetett kockázatminimalizáló intézkedések (beleértve a felíró orvosoknak és a betegeknek szóló tájékoztatás módosításait is) alkalmazása mellett. Ez ügyben július 25-én egy jogerős határozatot is elfogadott, melyet minden EU-tagállamban végre kell hajtani. Érdekes különbség a fent említett két eset között, hogy egyik esetben a gyógyszer használatának megszűnése a végső kimenetel, míg a másik esetben az alkalmazási előírás pontosítása mellett a legtöbb tagország hatósága elfogadhatónak értékelte a készítmény előny/kockázat arányát, és a gyógyszer továbbra is használatban maradhat. A Bizottság határozata a francia hatóság készítményfelfüggesztő döntésével szemben komoly ellensúly, és a francia hatóságnak is végre kell hajtania a határozatot. Az eljárás tényszerű ismerete mellett egy fontos következtetés mindenképpen levonható. Az elmúlt időszakban több eset kapcsán is erős sajtóvisszhangot kaptak a gyógyszermellékhatások. Az ilyen irányú érzékenység Európa-szerte növekszik, és várhatóan további készítmények fognak górcső alá kerülni. A betegek védelme érdekében a fellépő nemzeti hatóságok döntésükkel határokon átnyúló, uniós szintű folyamatokat indíthatnak el. Az ilyen eljárás kimeneteleként régóta alkalmazott gyógyszerek sorsáról is fontos döntések születhetnek, elvezethetnek akár a hatóanyaggal kapcsolatos gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyének visszavonásához, és így a hatóanyag alkalmazásának megszűnéséhez. Összességében kijelenthetjük, hogy a nemzeti hatóságok lehetőségei és felelőssége tovább növekszik a biztonságos gyógyszerellátásban, ugyanakkor a nemzeti hatóságoknak is követniük kell az uniós döntéseket. PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee/Európai Gyógyszerügynökség Farmakovigilanciai Kockázatfelmérési Bizottsága CMDh Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures Human/Decentralizált Eljárások Koordinációs Csoportja Emberi felhasználásra szánt gyógyszerek [1] 2001/83/EK irányelv (2001. nov. 6.) és az azt módosító 2010/84/EU irányelv (2010. dec. 15.) [2] (Home/Find medicine/human medicines/referrals) [3] Tetrazepam-containing medicines [4] Brüsszel, , C(2013) 3344 final A Bizottság végrehajtási határozata ( ) a tetrazepám hatóanyagot tartalmazó, emberi felhasználásra szánt gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyeit érintő, a 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv 107i cikkével összefüggésben elfogadott rendelkezésekről [5] Cyproterone and ethinylestradiol containing medicinal products [6] 25 July 2013/EMA/318380/2013, Benefits of Diane 35 and its generics outweigh risks in certain patient groups [7] Brüsszel, , C(2013) 4967 final A Bizottság végrehajtási határozata ( ) a ciproteron-acetátot/etinilösztradiolt (2 mg/0,035 mg) tartalmazó, emberi felhasználásra szánt gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyeit érintő, a 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv 107i cikkével összefüggésben elfogadott rendelkezésekről 73

18 Mi újság az EMA-ban? 63. évfolyam 3-4. szám Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) májusi plenáris üléséről London, május Eggenhofer Judit dr. Pozitív véleményekre tett javaslatok az Európai Bizottság (European Commission) felé a ritka betegségek gyógyszerei besorolási (Orphan medicinal products designation) kérelmekre vonatkozóan. Az ülésen a bizottság 10 kérelemre adott pozitív javaslatot. Ezek a következők: 4,6,4 -trymethylangelicin (Rare Partners srl Impresa Sociale) Adenovirus associated viral vector serotype 5 containing the human pde6ß gene (Centre Hospitalier Universitaire de Nantes) Copper meso-5,15-bis[3-[(1,2-dicarba-closo-dodecaboranyl)methoxy]phenyl]- meso-12,20-dinitroporphyrin (MorEx Development Partners LLP) Expanded human allogeneic neural retinal progenitor cells extracted from neural retina (ReNeuron Ltd.) Genetically modified serotype 5/3 adenovirus coding for granulocytemacrophage colony-stimulating factor (Oncos Therapeutics Ltd.) Immortalised human C3A hepatoblastoma cells (Vital Therapies Limited) Recombinant human alpha-n-acetylglucosaminidase (Synageva BioPharma Ltd.) Sodium chlorite (Shore Limited) Synthetic double-stranded sirna oligonucleotide directed against the keratin 6a N171K mutation (Alan Irvine) Unoprostone isopropyl (Sucampo Pharma Europe Ltd.) Negatív vélemény (Negative opinion) Negatív döntés nem született. Személyes meghallgatás (Oral hearings) Az ülés programjában 3 személyes meghallgatás szerepelt. Kérdések listája (Lists of questions) A COMP 9 beadványra vonatkozóan állított össze Terápiás javallat Cysticus fibrosis kezelése Retinitis pigmentosa kezelése Sugárterápiával társuló laphámsejtes fej- és nyakrák kezelése Retinitis pigmentosa kezelése Lágyszöveti sarcoma kezelése Akut májkárosodás kezelése III. B típusú mucopolysaccharidosis (Sanfilippo B szindróma) kezelése Amyotrophiás lateral sclerosis kezelése Veleszületett pachyonychia kezelése Retinitis pigmentosa kezelése kérdéseket a szponzorok számára. Az érintett beadványok ismételt tárgyalására a júniusi plenáris ülésen kerül sor. Kérelmek visszavonása (Withdrawals of applications) Az ülés folyamán 8 esetben került sor visszavonásra. A 2013-ban beadott kérelmek száma: Év Benyújtott kérelmek Pozitív COMP- vélemények Visszavonások Végleges negatív COMP- vélemény EC által elfogadott készítmények (62%) 29 (37%) 1 (1%) 40 74

19 63. évfolyam 3-4. szám Mi újság az EMA-ban? A COMP áprilisi plenáris ülésének összefoglalója (monthly report) után az EC által elfogadott orphan készítmények: (S)-3-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-klór-2-fenil-izokinolin-1(2H)-on Voisin Consulting S.A.R.L. Krónikus lymphocytás leukaemia/kissejtes lymphoma kezelése 2-hidroxi-propil-ß-ciklodextrin International Niemann-Pick Disease Alliance (INPDA) C típusú Niemann-Pick-kór kezelése 4-[2-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il]-kinolin-6- karboxamid monohidrát Eli Lilly Nederland B.V. Glioma kezelése Lenvatinib Eisai Europe Limited Follicularis pajzsmirigyrák kezelése Lenvatinib Eisai Europe Limited Papilláris pajzsmirigyrák kezelése Nintedanib Boehringer Ingelheim Idiopathiás tüdőfibrózis kezelése R, S-O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil) - nikotinsav amidoxim dihidroklorid N-GENE Kutatási és Fejlesztési Kft. Duchenne izomdystrophia kezelése A COMP áprilisi plenáris üléséről készült összefoglaló (monthly report) óta centralizált törzskönyvi eljárási folyamat alatt lévő orphan készítmények: Védett név Elfogadott orphan indikáció Obinutuzumab Gazyva Roche Registration Limited Krónikus lymphocytás leukaemia kezelése Rekombináns humán N-acetilglakttázamin-6-szulfatáz Vimizim BioMarin Europe Ltd. IVA típusú mukopoliszacharidosis (Morquio A szindróma) kezelése Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) júniusi plenáris üléséről London, június Eggenhofer Judit dr. Pozitív véleményekre tett javaslatok az Európai Bizottság (European Commission) felé a ritka betegségek gyógyszerei besorolási (Orphan medicinal products designation) kérelmekre vonatkozóan. Az ülésen a bizottság 22 kérelemre adott pozitív javaslatot. Ezek a következők: Neurotróp faktorokat szekretáló autológ csontvelő eredetű mesenchymális stromasejtek (Brainstorm Cell Therapeutics UK Ltd.) Granulocita makrofág kolónia stimuláló faktor (Serendex ApS) Moxetumomab paszudotox (MedImmune Ltd.) 1-metil-2-nitro-1H-imidazol-5-il)metil N,N -bisz(2-bromoetil) diamid foszfát (Merck KGaA) (S)-3-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-klór-2-fenil-izokinolin-1(2H)-on (Voisin Consulting S.A.R.L.) Terápiás javallat Amyotrophiás lateral sclerosis kezelése Pulmonalis alveolaris proteinosis kezelése B-sejtes lymphoblastos leukaemia/lymphoma kezelése Hasnyálmirigyrák kezelése Folliculáris lymphoma kezelése 75

20 Mi újság az EMA-ban? 63. évfolyam 3-4. szám Humán embrionális őssejtből származó allogén motoros neuron progenitor sejtek (California Stem Cell [UK] Ltd.) Belinosztat (TopoTarget A/S) Daratumumab (Janssen-Cilag International N.V.) Humán autológ vörösvérsejtbe zárt dexametazon-nátrium-foszfát (Erydel S.p.A.) Ex vivo szaporított őssejteket tartalmazó autológ humán szaruhártya hámszövet (University Newcastle upon Tyne) Foszbretabulin trometamin (Diamond BioPharm Limited) Heterológ humán felnőttek májából származó progenitor sejtek (Promethera Biosciences) Heterológ humán felnőttek májából származó progenitor sejtek (Promethera Biosciences) Heterológ humán felnőttek májából származó progenitor sejtek (Promethera Biosciences) Heterológ humán felnőttek májából származó progenitor sejtek (Promethera Biosciences) Heterológ humán felnőttek májából származó progenitor sejtek (Promethera Biosciences) Heterológ humán felnőttek májából származó progenitor sejtek (Promethera Biosciences) Heterológ humán felnőttek májából származó progenitor sejtek (Promethera Biosciences) Humán hemin (Borders Technology Management Ltd.) Idelaliszib (Gilead Sciences International Ltd.) Idelaliszib (Gilead Sciences International Ltd.) Hepatitis B vírus elleni rekombináns humán monoklonális antitest (CRO-PharmaNet Services GmbH) Negatív vélemény (Negative opinion) Negatív döntés nem született. Személyes meghallgatás (Oral hearings) Az ülés programjában 6 személyes meghallgatás szerepelt. Kérdések listája (Lists of questions) A COMP 13 beadványra vonatkozóan állított össze Amyotrophiás lateral sclerosis kezelése Malignus thymoma kezelése Plazmasejtes myeloma kezelése Ataxia-telangiectasia kezelése Limbal őssejt hiány kezelése Petefészekrák kezelése Hyperargininaemia kezelése Karbamil-foszfát-szintetáz-1 elégtelenség kezelése Ornitin transzlokáz elégtelenség (hiperornithinaemia hiperammoniaemia- homocitrullinuria (HHH szindróma) kezelése 2-es típusú citrullinaemia kezelése Argininoszukcinin aciduria kezelése 1-es típusú citrullinaemia kezelése N-acetilglutamát-szintetáz (NAGS) elégtelenség kezelése Szervátültetés során kialakuló ischaemiás/reperfúziós károsodás megelőzése Folliculáris lymphoma kezelése Lymphoplasmacytás lymphoma kezelése Májtranszplantációra szoruló Hepatitis B-fertőzésben szenvedőkben a transzplantált máj fertőződésének megelőzése kérdéseket a szponzorok számára. Az érintett beadványok ismételt tárgyalására a júliusi plenáris ülésen kerül sor. Kérelmek visszavonása (Withdrawals of applications) Az ülés folyamán 6 esetben került sor visszavonásra. A 2013-ban beadott kérelmek száma: Év Benyújtott kérelmek Pozitív COMP- vélemények Visszavonások Végleges negatív COMP- vélemény EC által elfogadott készítmények (66%) 35 (33%) 1 (1%) 51 76