rosodás és vesetranszplantáci

Átírás

1 NGAL: egy új j lehetıség g az akut vesekárosod rosodás és vesetranszplantáci ció monitorozására ra Dr. V. Oláh h Anna, Dr. Nagy Béla B Jr. DE OEC, KBMPI, Debrecen

2 Akut veseelégtelenség (AVE): független rizikó tényezı Nincs AVE n = 1063 Túlélési esély AVE n = 348 ITO-n töltött napok De Mendonça A et al. Intensive Care Med 26 : , 2000.

3 Akut vesekárosod rosodás: s: gyorsan romló vesefunkció Akut veseelégtelens gtelenség g helyett (AVE, ARF) akut kidney injury (AKI) Jellemzı markere: szérum kreatinin, vizelet tf.-oliguria (NAG, β 2 mikro, CysC) Gyakoriság klinikai részlegtr szlegtıl l függ: f Bel.o. ~ 5%,, ITO >30% Ok: Ischaemiás vagy toxikus vesekárosod rosodás: s: Beszőkült vesefunkció mellett szedett nefrotoxikus szerek rhabdomyolízis zis, cytostatikumok, analgetikumok, aminoglikozidok,, drogok tubulopathia, Baleset, mőtét m O 2,, volumenhiány ny Eu-i gyakoriság: g: 100e lakosból l kb. 30 dialízist igényl nylı AKI várható. 5 évente ~ 5 %-kal% nıttn az elmúlt lt évtizedben (Hsu,( et al. Kidney Intern ) Ápolási költsk ltség, össz.. mortalitás s nıtt: n AVE miatt a világon ~4 ~ millió haláleset/ leset/év!

4 Az akut vesekárosodás RIFLE kritériumai: Kreatinin, GFR változás Vizelet ürítés Risk Krea nı: 1,5x GFR csökk.>50% <0,5ml/kg/ó 6 órán át Injury (AKI) Krea nı: 2x GFR csökk.>50% <0,5ml/kg/ó 12 órán át Failure (ARF=AVE) Krea nı: 3x GFR csökk.>75% <0,3ml/kg/ó 24 órán át Loss ESRD Teljes AVE > 4 hét Végstádiumú veseelégtelenség Hoste et al. Crit Care. 2006;10(3):R73

5 Korszerő marker jellemzıi: érzékeny, specifikus, a vesekárosod rosodással ssal arányos Renal Testing Opportunity Begging for a Change EVOLUTION IN DIAGNOSIS OF AMI 1950 s WBC count 1960 s LDH 1970 s CPK 1980 s CK-MB 1990 s Troponin-T 2000 Troponin- I EVOLUTION IN DIAGNOSIS OF AKI Change in serum creatinine Change in serum creatinine Sources: The Conger renal JD: testing Interventions area is in ripe clinical for the acute introduction renal failure: of What novel, are the earlier data?am J Kidney Dis 26: , 1995, Star and RA: more Treatment specific of acute biomarkers. renal failure. Kidney Int 54: , 1998

6 A problémára válasz: NGAL Neutrophil gelatinase-asscociated lipocalin (NGAL) Korábbi elnevezések: lipocalin-2, siderocalin Ms: 25 kda, neutrofil gelatinase aktivitását adja Fe(III) kötı, véd a bakteriális fertızések ellen Állatkísérletek: toxikus, ischemiás vesekárosodás korán emelkedı markere (NGAL indukció). mrna expresszió: 1-2 nappal Scr elıtt nı, korai marker Crystal structure of NGAL bound to Fe(III)-Enterobactin (Fishbach, et al. Nat Chem Biol 2006) Honore, et al. Intensive Care Med 2007 Devarajan, Expert Opin Med Diag 2008 Waikar, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008

7 Az NGAL protektív szerepe vesekárosodásban NGAL:Fe (III) Komplex Korai AKI esetén: Kései AKI esetén: Vassal kelátképzı Vas transzportáló Apoptosis (sejthalál) Proliferation (regenerálódás) Vesekárosodást csökkentı hatás

8 NGAL indukció egér vesében: arányos az ischemia mértékével Mishra J et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early uinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 2003;14:

9 vngal: arányos a Cisplatin dózissal (toxikus hatás) Mishra J et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity. Am J Nephrol 2004;24:

10 NGAL lehetséges alkalmazásai AKI esetén Ischema és nephrotoxikus szerek okozta vesekárosod rosodás korai markere e (intenzív, sürgs rgısségi osztályon). Gyorsan, a Scr elıtt ó-val emelkedik Már r a vese-tx napján n jelzi a csökkent graft-funkci funkciót és s az esetleges dialízis igényt nap múlva. m Gyermekekben is jelzi az AKI mértékét és s a dialízis igényt. Kezdeti értékét t emeli a régebben r fennáll lló vesebetegség g (CKD, szisztémás s vagy húgyuti fertızés s miatt magas neutrofilszám).

11 Idıfüggı cutoff: 2. órában vngal jobb szenzitivitású, mint szérum NGAL ROC diagram: AUC at 2 hours post surgery:urine = 0.998; Serum = Mishra, et al. Lancet 2005

12 Vizsgálataink célja: c Akut vesekárosod rosodás és s vesetranszplantált lt betegek monitorozása vngal összevetése se a vesefunkció biokémiai tesztjeivel: szérum urea, krea, egfr MDRD, tubularis vnag i Minta: 2, 4, 8, (12 v. 24. ó) ) vizeletbıl NGAL, vcrea, vnag-áz, + rutin szérum urea,, kreatinin A vizelet cc.. napszaki ingadozásának nak kiküsz szöbölésére NGAL index: NGAL (ng( ng/ml)x 8,8 viz. krea (mm) = NGALi (ng/mg kreatinin)

13 Módszer NGAL : kemilumineszcens mikropartikuláris ris immunoassay (CMIA), ARCHITECT (Abbott( Abbott) NGAL mérési m tartománya: ng/ml ml,, hígítva h 6000 ng/ml ml-ig Analitikai érzékenység g alsó határa: 10 ng/ml Kreatinin (se, vizelet) kinetikus Urea (se), enzimatikus enzimatikus UV kinetikus kinetikus Jaffe, egfr 4v MDRD Vizelet NAG i (Horak kolorimetr Korfügg ggı ref. tartományok alkalmazása kolorimetrás módszere, Clin Chem.. 27 (1981), 1180) Ref.: Oláh h V. A., Ann Clin Biochem 31; (1994) 87, Gyermekgyógy gyászat 51/2; (2000) 172

14 vngal i várható értéke I Healthy Volunteers AKI CKD UTI (n=39) (n=54) (n=24) (n=14) Bonventre et Al Vicenza Course 2007 Húgyúti fertızés!

15 vngal várható értéke II. Irodalmi adatok szerint AVE ó-ban a vizelet NGAL >100 ng/ml, több t ezer ng/ml lehet a órában. Ha nem alakul ki AVE, vngal ng/ml alatti (vizelet cc.) Átlagos koncentráci ciójú vizeletben az NGAL index nagyságrendileg grendileg hasonló a vizelet NGAL értékéhez. Saját t elızetes adataink szerint: Ép p vesefunkciónál l a vngal < 50 ng/ml; vngali<50 ng/mg AVE: ng/mg krea!

16 Negatív v kontrollok vngal és NGALi (n:10, éves dolgozók) NGAL cc. (ng/ml) NGAL index (ng/mg) vkrea (umol/l) 1. 11,5 9, éves ffi. 50, ,4 6, , híg vizelet 1,6 9, ,7 7, ,1 16, é nı 18,7 30, ,4 7, éves nı 17,8 13, Átlag: 14,9 13, SD: 14,5 9, átlag+2sd: 44,0 33, Kizárás: gyulladás (cistitis) 133,1 67,

17 vngal vese-transzplant transzplantált lt felnıttekben (n:45) Vese Tx: vngal a szérum kreatininnél gyorsabban nı Scr (umol/l) vngal (ng/ml) Miért kell vngal index: ellentmondás esetén vngal normál? (37 ng/ml) - vesefunkció kóros! (Screa 327, egfr:17, NAGi:1,6)

18 vngal i vese-transzplant transzplantált lt felnıttekben (n:45) Vese Tx: vngali gyorsan nı, v-kreatinitıl is függ S cr (um ol/l) vngal index (ng/mg) Az elıbbi híg vizeletben (vkrea ~2 mmol/l) csak vngali használható: 165 ng/mg

19 Vese-transzplant transzplantált lt felnıttek (n:45): GFR csökken kkenéssel a vngal és vngal i nı MDRD egfr és vngal vesetranszplantált betegekben (log) MDRD egfr (ml/p) vngal (ng/ml) M D R D eg F R (m l/p ) MDRD egfr és vngali vesetranszplantált betegekben (log) vngali (ng/m g)

20 vngali arányos a tubulus károsodás mértékével (vnagi) vesetranszplantált betegekben vngali (ng/mg) y = 182,64x R = 0,628 y = 182,64x R = 0, v NAGi (um/p/m M) N-acetil-β-D-glükózaminidáz/v-krea (NAGi): tubuluskárosodás markere (fn. ref t.<0.7)

21 NGAL >100, se krea >220uM: rossz prognózisú AKI (ug/g=ng/mg US, KBMPI) Nickolas, et al. Ann Intern Med,2008 Nickolas, et al. Ann Intern Med 2008

22 Négy felnıtt AKI felmerült: lt: 1. Focalis segmentalis glom. nephritis, 2. DM2 nephropathia, CKD-3, 3. Focalis segmentalis glom. nephritis 4. Krónikus glomerulonephritis, exitus Három gyerek AKI : Gy-1. csecsemı: hasmenés-kiszáradt, inf.-javul GY-2. (33h,3200g) hypoxia, mőtét, enterocolitis Gy-3. SLE, 12 é, proteinuria, gépi lélegeztetés AVE: NGALi gyorsan nı, v-kreatinitıl is függ szérumkreatinin (umol/l) 450,0 400,0 350,0 300,0 250,0 200,0 150,0 100,0 50,0 0,0 Gy-2:híg vizelet vngali (ng/m g) exitus n: 10 minta Híg vizelet (vcrea <1 mm): Gy-2: kóros vesefunkciónál vngal csak ng/ml, jellemzıbb a vngal index (10-20x)!

23 AKI: vngal korreláci ciója a szérum ureával és kreatininnel (négy felnıtt, három h gyerek, össz.. 10 minta) AVE: NGAL a szérum ureával nı Szérum urea (mmol/l) AVE: NGAL a szérum kreatininnel nı vngal (ng/m L) szerum kreatinin (umol/l) vngal (ng/m L)

24 Cs.D. korasz. hypoxia, NEC NGAL cc. (ng/ml) NGAL index (ng/mg) vkrea (umol/l) 1. életnap, ileum resectio, urea:28mm Aug. mőtét után 3. nap Kontr okt , naphoz hasonló Csökk. oka cc viz. F. E. 12é, vesekehely plasztika, Aug: hemol. anemia, protein- és hematuria, glom. nefritis- SLE 2 hó gépi léleg., immunsuppr. ther., mőtét u. 6 ó: mőtét után 7. nap: Kontr okt , Plazmaferezisek után 2. hét: javult Tartósan magas NGAL Kóros Se urea:13mm, Scr:212, Alb:31, CRP neg Tartós vesekárosodás, nem gyulladás miatt!

25 Megbeszélés: NGAL a nephropathia korai markere DM CKD3-4: vngal ng/ml Davide Bolignano, Kidney Blood Press Res 2009;32:91 98

26 Diabetes: vngal korrelál az albuminuriával Ref: Davide Bolignano, Kidney Blood Press Res 2009;32:91 98

27 Következtetés Az NGAL elkülöníti AKI-t a normál l vesefunkciótól és s krónikus vesebetegségt gtıl. Prerenális veseelégtel gtelénséget korán n jelzi, bármi b a kivált ltó ok (szívbetegs vbetegség, g, keringészavar, érelzáródás). NGAL arányos a vesekárosod rosodás s mértm rtékével és s utal a klinikai kimenetelre (AVE rizikó, benn fekvés ideje, mővese igény, túlélés esélye) A sérülés s s idıpontj pontjától l alig függ, f tartósan magas- nincs diagnosztikai ablak. Kezelés hatékonysága csak hosszabb távon követhetı, ha van regenrálódás A vizelet töményst nysége eltérı: vngal-t, vngali, vkrea együtt kezelendı! Kezdeti magas NGAL, vagy AKI gyanúnál 2-4 óránkéntinti monitorizálás ajánlott! Ref.: Devarajan, Expert Opin Med Diagn, (2008) Nickolas, et al. Ann Intern Med (2008 )

28 Köszönet a klinikai együttm ttmőködésért Csobán n Mária, M Molnár r Katalin, DE OEC KBMPI Dr. Asztalos LászlL szló,, Dr. Lıcsey Lajos, I. Sebészeti Kl. I. Belkilinika, Nefrológiai Tanszék mtsai. Dr. Diószegi Péter, P Dr. Szabó Tamás, Gyermek Kl. Abbott Laboratories: Promise for life mellett szakmai támogatt mogatás és s reagens