Genetikailag meghatározott és szerzett myopathiák

Átírás

1 Genetikailag meghatározott és szerzett myopathiák Pál Endre PTE KK Neurologiai Klinika, Pécs 1

2 Myopathiák Örökletes Szerzett Izomdystrophiák Myositisek (PM, DM, IBM) Congenitalis dystrophiák Endokrin (pl.( Congenitalis myopathiák Toxikus ( Metabolikus myopathiák pl. hypothyreosis) Toxikus (steroid, alcohol,, statin) 2

3 Progressív izomdystrophiák DMD/BMD (Duchenne, Becker izomdystrophia) LGMD (limble-girdle=végtagövi) Distalis (Welander, Miyoshi, Fukuyama) FSHMD (facio-scapulo-humeralis) SPMD (scapuloperonealis) OPMD (oculopharyngealis) EDMD (Emery-Dreifuss) hibm (hereditary inclusion body myopathy=zárványtestes) Congenitalis dystrophiák (MDC) Normál mentalis fejlıdéssel (MDC1: merosin deficiencia, Ullrich, Bethlem, RSMDC) Mentalis retardációval (Fukuyama, MEB, WWS) Congenital myopathies Nemaline, central core, multi-mini core, myotubularis, CFTD 3

4 Metabolic myopathiák Lipid tárolás (pl.: carnitin hiány, CPT hiány) Glycogen tárolás (glycogenosis, pl.: McArdle, Pompe) Mitokondriális (encephalo-) myopathiák Ion csatorna betegségek (periodikus paralysis, myotonia) 4

5 Myopathia gyanúja esetén Anamnézis 1. Negativ és pozitiv tünetek, panaszok 2. Idıbeli lefolyás 3. Családi anamnézis 4. Kiváltó tényezık Fizikális vizsgálat 5. Izomérintettség eloszlása 6. Társuló tünetek Kiegészítı vizsgálatok 7. Laboratórium (CK, elektrolit, endokrin) 8. EMG 9. MRI 10. izombiopszia 5

6 1. Negatív és pozitív tünetek Negatív Pozitív Gyengeség Fáradékonyság Terhelési intolerancia Izomatrophia Fájdalom (Myalgia( Myalgia) Izomgörcsök Izommerevség Kontraktúrák Myoglobinuria 6

7 Gyengeség Mindennapi aktivitás! Proximalis alsó végtag (csípı): Lépcsın járás, felállás székrıl, guggolásból Proximalis felsı végtag (vállöv): Fésülködés, borotválkozás, karok emelése Distalis alsó végtag: Lábfej elakadása járás során Distalis felsı végtag: Üveg kinyitása, kulcs elfordítása a zárban 7

8 Gyengeség Csecsemı: csökkent csökkent intrauterin mozgás, születés után: izom hypotonia ( floppy baby ), kevés spontán mozgás, areflexia.. Gyenge sírás, szopás, nyelés, légzési elgételenség - légzéstámogatás szükséges! Korai halál (2 éves kor elıtt) Gyermekkor: kezdeteben kezdeteben normális fejlıdés, késıbb izomatrophia hypotonia,, fáradékonyság tornaórán, nehezítettség, vagy futási képtelenség, Nehezített lépcsın járás, felállás, elesések. Gyakori vázrendszeri eltérések, pl. arc anomális, scoliosis), cardialis eltérések. Normális intelligencia. Változó progresszió. 8

9 Gyengeség eloszlása 1. Proximalis (végtagövi) Leggyakoribb, nem specifikus (Duchenne( Duchenne,, Becker, LGMD) 2. Proximalis felsı végtag/distalis alsó végtag FSHD, Pompe, Emery-Dreyfuss 3. Distalis Ritka! DM1, FSHD, IBM Diff dg: polyneuropathia- érzészavar! 4. Distalis felsı végtag/proximalis alsó végtag DM1, IBM (aszimmetrikus) 5. Nyak extensor MG, ALS, FSHD, myositis 6. Ptosis Ophthalmoplegiával: : PEO, OPMD, MG/LEMS Ophthalmoplegia nélkül: DM1, congenitalis myopathia 9

10 LGMD Distalis FSHD Scapuloperonealis 10

11 Fáradékonyság terhelési intolerancia Általában nem specifikus De jellemzı: Metabolikus myopathiák Mitokondriális myopathiák 11

12 Myalgia Izomfájdalom Nem gyakori izombetegségekben De: Gyulladásos izombetegségek Metabolikus myopathiák 12

13 Izomgörcsök Általában körülírt Elektrolit zavar (azotaemia, dehydratio,, Na, K, Ca,, Cl) Endokrin (hyperthyreosis) Neurogén izomatrophia (pl. polyneuropathia,, ALS) 13

14 Myotonia Panasz: Lassú, csökkent relaxáció erıs akaratlagos kontrakció után Nehezen engedi el a kezet kézfogás után Lefagyás gyors mozgás kísérlete esetén (pl. elesés futás elején) A mozgás javul ismételt kísérletre ( warming up ) Hideghatás a tüneteket rontja Elıfordulás: Dystrophia myotonica, myotonia congenita, hyperkalaemiás periodikus paralysis, hypothyreosis. 14

15 Myoglobinuria Tünetek: gyengeség, myalgia,, CK emelkedés sötét színü vizelet, acut veseelégtelenség Gyakori okok: Tartós, intenzív fizikai terhelés Malignus hyperthermia, malignus neurolepticus szindróma Izomsérülés Tartós magas láz Epilepsziás görcsök Myopathiák (LGMD 2C-F, glycogen tárolás, myositisek) 15

16 Lefolyás Kezdet: Születéskor Congenitalis dystrophia myotonica, acid maltase deficiencia Congenitalis myopathiák (central core,, etc.) Gyermekkorban Izomdystrophiák (Duchenne/Becker, FSHD) Metabolikus (glycogen( glycogen, lipid tárolás, mitochondrialis) Felnıttkorban Izomdystrophiák (LGMD, BMD, FSHD, MD) Gyulladások (myositis( myositis) ) (DM, PM, IBM) Toxicus Metabolicus (mitochondrialis, endocrin, glicogen stotage) 16

17 Öröklıdés AD AR XR LGMD 1A LGMD 2A DMD LGMD 1B LGMD 2B BMD LGMD 1C LGMD 2C EDMD LGMD 1D LGMD 2D McLeod LGMD 2E Vacolaris m. Bethlem LGMD 2F DM LGMD 2G OPMD LGMD 2H FSH Distalis (Welander) Distalis (Fukuyama) EDMD Distalis (Miyoshi) Desmin+ Merosin hiány Central core Spheroid test m. 17

18 Társuló tünetek Cardialis Dystrophia myotonica (DM1) Duchenne,, Becker Polymyositis LGMD (1B, 2C-F, 2G) Légzési elégtelenség Korai: Dystrophia myotonica Pompe Késıi Duchenne Polymyositis Más: Cataracta Mentalis retardatio Contractura 18

19 Laboratórium Creatine Kinase (CK) A betegség aktuális aktivitását, de nem a súlyosságát jelzi Jelentısen emelkedett: Duchenne (100X), Becker LGMD 1C, 2A, 2B Myositis (PM, DM) Mérsékelten emelkedett: statin myopathia, hypothyreosis Átmeneti: izom sérülés, epilepsziás roham Normalis CK nem kizáró myopathia irányába Benignus HyperCKaemia (<3x, nincs panasz, tünet, fájdalom, normalis EMG) 19

20 EMG/ENG Diff.. Dg. Neurogen atrophia (óriás MEP) Motoneuron betegség NMJ betegség (MG/LEMS) Myopathia (rövid MEP) Honnan készítsünk biopsziát EMG - myopathia: Rövid tartamú, kis amplitúdójú MEP 20

21 Izom MRI Izomérintettség mintázata Súlyosság Biopszia helyének kiválasztása Focalis elváltozások (pl. myositis) 21

22 22

23 23

24 Izombiopszia Izom kiválasztása Kerülni kell a súlyosan atrophiás izmokat Myositis: : a leginkább érintett izmok Kerülni: EMG, i.m. inj., trauma helyét Segíthet: EMG, UH, MRI Biceps,, deltoideus, Vastus lateralis, tibialis anterior 24

25 Izombiopszia Myopathia vagy Neurogen atrophia Gyulladás Izomdystrophia: necrosis,, regeneráció Mitokondriális betegségek (RRF( RRF-ragged red Tárolásos betegségek (Glycogen( Glycogen: Pompe) red fibers) Immunhisztokémia: : protein hiány (dystrophia( dystrophia) Elektronmikroszkópia (mitokondrium( Biokémiai vizsgálat (Western blot,, enzimek) Genetika (mitokondriális) mitokondrium, congen.myopathia) 25

26 26

27 Gömöri COX-SDH RRF COX negatív rostok COX-SDH EM COX negativ erek 27

28 Molekuláris genetika Egyes betegségeknél nincs szükség biopsziára: pl: spinalis izomatrophia (SMA) Hordozó/Prenatalis diagnózis Magyarországon: Duchenne/Becker dystrophia,, (LGMD 2A, 2B, 2I) FSHD (facioscapulohumeralis( dystrophia) DM1 (Dystrophia myotonica) OPMD (oculopharyngealis( dystrophia) Mitokondriális betegségek (PEO, MERRF, MELAS, stb.) 28

29 II. 29

30 Izomdystrophiák 30

31 31

32 Duchenne (DMD) és Becker (BMD) Muscularis Dystrophia Duchenne: leggyakoribb MD 3/ (1/3300 fiú születés) Becker: / / Dystrophin fehérje teljes, vagy részleges hiánya XR Duchenne: Kezdet év Proximalis végtagövi izmok lábszár hypertrophia CK jelentısen emelkedett Kerekesszék: év. Halál: év között (cardiomyopathia( cardiomyopathia,, légzési elégtelenség) Steroid izomerı növelése, 2 évvel eltolja a kerekesszékbe kerülést Génterápia humán kisérletek folyamatban! 32

33 Duchenne Dystrophia Gowers jel Csípıizmok gyengesége Nehezített: futás, lépcsın járás felállás 33

34 Duchenne Dystrophia 34

35 Duchenne Dystrophia D1 APh D1 BMD N DMD 35

36 Becker: Becker Muscularis Dystrophia Kezdet év Kerekesszék: év Halál: év Végtagövi izmok érintettsége Kontroll: légzésfunkció cardiomyopathia vezetési zavar Duchenne/Becker hordozó nık: 1/ CK,, lábszl bszár hypertrophia Ritkán n izomgyengeség 36

37 Becker Dystrophia D1 D1 37

38 Duchenne és Becker Dystrophia Dystrophin, 2.5 Mb, 79 exon 65%: deléció (60%) ex 3-7, duplikáció (5%) 35%: point mutáció, deléció, inserció Mutációk: 70%: hordozó anyától örökölt 30%: de novo Dg: multiplex PCR (18 exon: deléciók 98%-a) 38

39 Dystrophia myotonica I. 2. leggyakoribb izombetegség - 3-5/ Kezdet: fiatal felnıtt (de lehet kongenitális) Myotonia és gyengeség (utóbbi a zavaró) Eloszlás: facialis, ptosis, distalis végtagizmok Multiszisztémás: frontalis kopaszodás cataracta vezetési zavar csökkent intellektus endocrin zavarok: diabetes, infertilitás 39

40 MD I. Frontalis kopaszodás Keskeny arc Distalis izomatrophia + gyengeség 40

41 41

42 MD I. - Diagnózis Klinika kép EMG: myopathia + myotonia Izombiopszia: dystrophiás jelek Genetika: AD, trinucleotide repeat betegség Myotonin protein kinase (DMPK) ; Kr. 19q untranslated region of Ser/Thr kinase RNA dominans betegség: mrnas hoz kötıdik inactiváció multiszisztémás betegség Anticipáci ció: minél l hosszabb a repeat, annál l súlyosabb, s és koraibb kezdető 42

43 EMG Izombiopszia negatív Myotonia congenita pozitív Dystrophia myotonica Myotoniás kisülések 43

44 MD II. (PROMM) Ritka AD (Európa) izomérintettség: proximalis Kevésbé kifejezett atrophia Myalgia,, izomgörcsök EMG: myopathia + myotonia Multiszisztémás cataracta vezetési zavar: monitorizálás! diabetes, hypothyreosis Genetika: tetranucleotid repeat betegség /Zinc finger protein 9 (ZNF9) ; Kr. 3q21/ transzkripciós faktor gén intronján belül Nincs anticipáció, nincs kongenitalis forma 44

45 FSHD Facioscapulohumeralisumeralis muscularis dystrophia 3. leggyakoribb 1-2/ AD, normalis élettartam Facialis, scapularis, distalis alsó végtagi izmok Változó súlyosságú Társuló tünetek: Mentalis retardáció, epilepszia csecsemıkori Cardialis Hallásvesztés Retinalis teleangiectasiák (Coat s sy.) 45

46 46

47 47

48 FSHD Arc: aszimmetrikus mosoly, elıboltosuló ajkak Scapula alata Popeye kar megtartott deltoideus atrophiás biceps-triceps triceps, Csukó gyenge Lábfej emelés gyengült 48

49 Laboratorium: CK normális, vagy minimálisan emelkedett EMG: negativ, vagy myopathiás Izombiopszia: Minimális, nem-specifikus eltérések, nem dystrophiás 49

50 FSHD genetika: Double homeobox protein 4 (DUX4) (D4Z4 repeat DNS deléció); Kr. 4q35; AD Normalis (11) Enyhe Tipusos Kongenitális 50

51 Mitokondriális betegségek Gyakoriság 1:5,000 51

52 Mitokondriális betegségek I. Etiológia: mitokondriális légzési lánc komplexek defektusa, a mitokondrialis, vagy a nuklearis DNS mutációja következtében. Tünetek: Idegrendszer myoclonus, epilepszia, ataxia Vázizom myopathia, ophthalmoplegia (PEO) Fül süketség Szem retinitis pigmentosa, látásvesztés Csontvelı anaemia Gastrointestinalis csökkent motilitás, diabetes mellitus Szív cardiomyopathia, vezetési zavar Vese tubularis acidosis Más lactát acidosis Szindrómák: PEO (progresszív externalis ophthalmoplegia) MELAS (mit. encephalopathia, lactat acidosis, stroke epizódok) MERRF (myoclonus epilepszia +ragged red fibers) LHON (Leber herediter opticus neuropathia) Kearns-Sayre syndrome (alacsony termet, PEO, süketség, retinitis - pigmentosa, ataxia, atrioventicularis blokk) Leigh syndrome (csecsemıkori encephalopathia: hypotoniás izomzat, légzési elégtelenség, lactat acidosis, metalis zavar) 52

53 Mitokondriális betegségek II. Dg: EMG: myogen károsodás Serum: emelkedett lactat szint (nyugalmi, vagy terheléses) MRI: basal ganglion meszesedés, leukoencephalopathia Izombiopszia: abnormalis mitochondriumok akkumulációja (Gömöri festés: RRF: ragged red fibers, NADH, SDH, COX) Biokémia: mitokondriális enzimkomplexek csökkent aktivitása Genetika: mitokondrialis, vagy nuklearis DNS mutációk Th: Antioxidáns (B vitamin, C-vitamin, E vitamin, Coenzim Q10, carnitin) Aktiv fiziotherápia 53

54 PEO Myopatia 54

55 Kearns-Sayre szindróma 1/3 55

56 56

57 Classification according to mtdna defects Point mutation Cardiomyopathy LHON Leigh s syndrome MELAS MERRF NARP MNGIE Single deletion/duplication Ataxia DM (maternal) KSS PEO (sporadic) Several types of defects DM/deafness PEO (sp./mat./ad/ar) Leigh s syndrome Myopathy Rhabdomyolysis Sensory neuropathy Depletion Fatal infantile Later-onset AZT treatment Multiple deletions Aging IBM MNGIE PEO Wolfram syndrome Nuclear DNA defects Myopathy/PEO MNGIE Leigh s syndrome (SURF-1) Cardiomyopathies Friedreich ataxia Spastic paraparesis 7 57

58 Autoimmun gyulladásos myopathiák 58

59 Prevalencia ia: 5-10/ Nı:férfi= = 2:1, csúcs éves kor 1. Dermatomyositis (DM) juvenilis is felnıtt 2. Polymyositis (PM) T sejt mediált Eosinophil Granulomatosus 3. Inclusion body myositis (IBM) 4. Overlap szindrómák 5. Paraneoplasiás myositis 6. Egyéb foká kális: orbitalis is, localizált nodularis diffúz úz: myofascitis, necrotizáló myopathia 59

60 Pathomechanismus DM: humoralis immune válasz ér endothel ellen complement lerakódás ischemiás izomkárosodás PM, IBM: CD8 cytotoxicitás IBM: Antitest lerakódás az izomrostokon Autoantitestek: Jo-1 1 (histidyl( histidyl-trnatrna synthetase, PM, DM, interstitialis tüdıbetegség) Mi-2 (nuclear complex, 20% DM, jó prognosis) Anti-SRP (acut PM, cadialis érintettség, rossz prognosis) MAA (myosistis associated abs: overlap sy. Scl, SnRN, PKu) 60

61 61 61 DM DM PM PM IBM IBM Kor Kor Nem Nem gyermek gyermek/felnıtt felnıtt év felett év felett év felett év felett Kezdet Kezdet Progress Progresszió zió Érintettség Érintettség Más Más alkar alkar flexor flexor biceps biceps femoris femoris dysphagia dysphagia bırelváltozás bırelváltozás izület izület, GI, GI, tüdı tüdı cardia ardialis lis CK CK Ab Ab EMG EMG Normális/emelkedett Normális/emelkedett Biops Biopszia zia Nı Nı>Férfi Férfi Nı Nı>Férfi Férfi Férfi Férfi>Nı Nı subacut subacut subacut subacut chronicus chronicus gyors gyors változó változó lassú lassú vállöv vállöv medenceöv medenceöv nyakizmok nyakizmok vállöv vállöv medenceöv medenceöv nyakizmok nyakizmok arthralgia, arthralgia, cardia cardialis lis emelkedett emelkedett norm normális is/emelkedett emelkedett anti anti-jo Jo-1 anti anti-mi Mi-2 myogen myogen myogen myogen myogen/ myogen/ neurogen neurogen Gyulladás, Gyulladás, Necrosis Necrosis ischaemia ischaemia Gyulladás, Gyulladás, necrosis necrosis rimmed rimmed vacuol vacuola, a, necrosis necrosis

62 Metabolikus myopathiák 62

63 Endocrin myopathiák Hyperthyreosis (proximalis myopathia, izomgörcsök, fájdalom) Hypothyreosis (duzzanat, hypertrophia, izomgörcsök, fájdalom, magas CK, az izmokban glikogén felszaporodás) Acromegalia (proximalis gyengeség, magas CK, glikogén felszaporodás) Hypoparathyreosis (proximalis myopathia, izommerevség, myotonia) Toxicus myopathiák Steroid myopathia (medenceövi izmok atrophiája, gyengesége) Alkoholos myopathia (acut: izomfájdalom, izomgyengeség, rhabdomyolisis, magas CK, vizeletben myoglobinuria) Gyógyszerek okozta myopathia (clofibrat, lovastatin): fájdalmas izomgyengeség, görcsök, magas CK. 63