Fotoferezis a bőrgyógyászatban

Átírás

1 Fotoferezis a bőrgyógyászatban Szakonyi József 1, Marschalkó Márta 1, Réti Marienn 2 1. Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika 2. Egyesített Szent István és Szent László Kórház és Rendelőintézet

2 Fotoferezis a bőrgyógyászatban Kezdetek: Treatment of Cutaneous T-Cell Lymphoma by Extracorporeal Photochemotherapy Richard Edelson, M.D. et al. N Engl J Med 1987; 316: /37 beteg >75% javulás

3 Extracorporalis photopheresis Apheresis + fotodinámiás terápia 1.leukapheresis 2.fotoaktiváció 3.reinfúzió

4 Leukapheresis 3x225 v 6x125 ml perif. vér buffy coat izolálása a perif. mononukleáris sejtek kb. 5%-a heparin fiziológiás sóoldat Fotoaktiváció 8-methoxypsoralen 1 mm vastag folyadékfilm UVA expozíció: kb 3 h, 2 J/cm2 Therakos Uvar XTS Therakos CellEX

5 Hatásmechanizmus Fotokemoterápia? Fotoimmunoterápia! kezelt lymphocyták apoptózisa (2-5%) kezelt monocyták plég DC-ek apoptotikus testeket felvevő APC-k tolerancia antigén-specifikus Treg stimuláció (?) Th1 Th2 cytokin shift ( IL-4, IL-10) effektor T-sejtek aktiváció indukálta sejthalála

6 Javallatok CTCL rejectio gátlás (szív-, tüdő-, vesetranszplantáció) GVH autoimmun betegségek

7 CTCL Javallatok rejectio gátlás (szív-, tüdő-, vesetranszplantáció) GVH autoimmun betegségek: SSc systemas sclerosis MS sclerosis multiplex AD atopiás dermatitis PV pemphigus vulgaris EBA epidermolysis bullosa aquisita SLE systemás lupus erythematodes PM/DM - dermatomyositis DM I. típusú cukorbetegség IBD colitis ulc., Crohn scleromyxoedema

8 Ellenjavallatok 8-MOP-ra való túlérzékenység aphakia thrombocytopenia túlzottan magas trigliceridszint

9 Mellékhatások Ritka! Incidencia: <0,003% hypotonia syncope hőemelkedés nausea szédülés bőrpír fokozódása fényérzékenység anaemia

10 T-sejtes Primer cutan lymphoma (WHO 2008) B-sejtes SPTL (subcutan panniculitis szerű lymphoma) Extranodalis marginalis zona lymphoma Mycosis fungoides Primer cutan folliculus centrum lymphoma Sézary syndroma Primer cutan CD30+ lymphoproliferativ betegségek: Primer cutan ALCL Lymphomatoid papulosis Adult T-sejtes leukemia/lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma NOS Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma legtype Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma Blastos plasmocytoid dendritikus sejtes neoplasma Primer cutan periferiás T-sejtes lymphoma, ritka szubtípusok Primer cutan CD8+ agressziv epidermotrop cytotoxikus T-sejtes lymphoma B-sejtes MF SS Egyéb Primer cutan γ/δ T-sejtes lymphoma Primer cutan CD4+ kis/közepes T-sejtes lymphoma SwerdlowSH, CampoE, Harris NL, et al. WHO Classificationof TumoursofHaematopoieticand LymphoidTissues, 4th ed. 2008

11 WHO-EORTC classification for primary cutaneous lymphomas and associated frequency and 5-year survival Cutaneous T cell and NK cell lymphomas Frequency, % 5-year survival, % Indolent mycosis fungoides Follicular mycosis fungoides 4 80 Pagetoid reticulosis <1 100 Granulomatous slack skin <1 100 CD30+ lymphoproliferative diseases Anaplastic large cell lymphoma 8 95 Lymphomatoid papulosis Subcutaneous lymphoma CD4+ small/medium lymphoma panniculitis-like T cell pleomorphic T cell Aggressive diseases Sézary syndrome 3 24 Cutaneous aggressive CD8+ T cell lymphoma <1 18 Cutaneous γ/δ T cell lymphoma <1 Cutaneous peripheral T cell unspecified lymphoma, 2 16 Cutaneous NK/T cell lymphoma, nasal-type <1

12 MF staging Stage Tumor Node Metastasis Blood Ia 1 (<10%) Ib 2 (>10%) IIa (abnormális) IIb 3 (tumor) IIIa 4 (>80%) IIIb (>5%, de <1000 /ul Sézary sejt) IVa IVa (destruált) IVb Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revision to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphoma (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood2007; 110:

13 Sézary-szindróma erythroderma lymphadenopathia keringésben Sézary-sejtek incidencia: kb 3/10 6, férfi/nő arány: 2/1 átlag életkor: év átlagos túlélés: 32 hónap

14 SS prognózisa a bőrben lévő tumorsejtek mennyisége a bőrtünetek kiterjedése nyirokcsomó-érintettség a keringésben megjelenő lymphomasejtek. Rossz prognózisra utal: γδ-tcr fenotípus csökkent CD8 arány nagysejtes lymphoma irányába történő transzformáció T-sejt klón megjelenése a perifériás vérben follicularis mucinosis 60 év feletti életkor

15 MF/SS bőrre irányuló (skin-directed) kezelése korai Lokális szteroidok T1 63%, T2 25% (II-III hatáserősség, gyakran fototerápiával kombinálva) Mustár nitrogén (mechlorethamine- Mustargen) 72% Carmustine T1 84%, T2 37% Retinoidok, rexinoidok(bexaroten) 21%(ORR: 63-75%) Fototerápia (PUVA, nbuvb, excimer lézer) 71% Fotodinámiás kezelés (PDT ALA, MAL) Complete response Radioterápia (IIB. től) felületi sugárkezelés TSEBT 36 Gy 40-98% Imiquimod Foszfokolin előrehaladott

16 MF/SS szisztémás kezelése Interferon-α 3x3-9 ME/hét IIB : 1. vonalbeli th. ORR: 29-74% Complete response korai előrehaladott 70% 30% Retinoidok(acitretin) 30% 30% Rexinoidok(bexaroten) 60% 60% ECP 70% 20% Kemoterápia (MTX, chlorambucil, vincristine, doxorubicin, cyclophosphamid, etoposiden gemcitabin Fordesine, paralatrexate, temozolomid, Ensastraurin) MAB: alemtuzumab a-cd52 zanolimumab a-cd4 Histinacetylaseinhibitors(Vorinostat, romidepsin, panobinostat) Toll-like receptor agonisták % - 50% 10% Histin acetylase inhibitors(vorinostat, romidepsin, 5% Immunotoxinok- denileukin difitox 10% Vakcináció Vírus-mediálta kezelések Allogén haemopoeticus őssejt transzplantáció.

17 EORTC terápiás ajánlás MF kezelésében Stádium 1. választandó kezelés 2. választandó kezelés IA, IB, IIA Observatio Bexaroten PUVA IFN-α, IFN-α+retinoid UVB Denileukin difitox Lokális szteroid Low dose MTX RTG IFN-α + PUVA TSEB Retinoid + PUVA HN2 Bexaroten + PUVA BCNU IIB. IFN-α + PUVA Bexaroten Retinoid + PUVA Kemoterápia IFN-α + Retinoid Denileukin difitox TSEB, RTG III IFN-α + PUVA Bexaroten IFN-α Kemoterápia MTX TSEB, RTG HN2 v. BCNU ECP Retinoid + PUVA IVA-B. Kemoterápia TSEB, RTG Bexaroten Denileukin difitox IFN-α Alemtuzumab Low dose MTX SS ECP Bexaroten IFN-α Kemoterápia Denileukin difitox Alemtuzumab Chlorambucil + prdenisolon MTX

18

19 ECP szerepe CTCL kezelésében Disease stage a Most effective Least effective a There were no data for stages IIa and IV. Ia Psoralen + UVA light therapy Topical corticosteroids Ib Psoralen + UVA light therapy Topical corticosteroids IIb Total skin electron beam Methotrexate III Extracorporeal photopheresis Total skin electron beam Treatments rated as most and least effective in cutaneous T cell lymphoma in a US nationwide survey * * Introcaso CE, Leber B, Greene K, et al. Stem cell transplantation in advanced cutaneous T cell lymphoma. J Am Acad Dermatol2008; 58:

20 A várható eredmény általában kedvezőbb az alábbi feltételek teljesülésekor: 2 évnél rövidebb fennállás előzetes kemoterápia hiánya alatti fehérvérsejtszám Sézary-sejt < mononukleáris sejtek10-20% -a nagy mértékű lymphadenopathia v. szervérintettség hiánya normális (v. közel normális: >15%) CD8 + arány normális (v. közel normális) NK aktivitás <10-15% BSA

21 A kezelés praktikus kivitelezésére vonatkozó ajánlás Havi 2 alkalommal, 6 hónapig Nem kielégítő javulás esetén: gyakoriság növelése, vagy kombinációs kezelés (IFNa) Javulás esetén: ciklusok ritkítása 6-8 hétre, CR esetén abbahagyás kilátásával Beteg kiválasztás szempontjai: erythroderma (T4), biopsziával igazolt CTCL, periferiás klón +, 10 % -nál több Sézary sejt (B2) McKenna KE et al: Evidence-based practice of photopheresis : a report of workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group. Brit J Dermatol 2006, 154,7

22 Kezelési algoritmus 3 hónap Rutin labor FACS swat score Pruritus score Nycs UH Fotó 6 hónap Rutin labor FACS swat score Pruritus score Nycs. UH Fotó Továbbkezelés 3 kezelés 2 havonta 3 kezelés 3 havonta Részleges remisszió >50% Kombináció: IFNα bexaroten MTX Progresszió: >25% javulás < 25% javulás Kombináció: IFNα bexaroten MTX CR Kezelés vége

23 Szisztémásan nem kezelt betegek: Szisztémásan kezelt beteg: 3. hónap: mswat <25% monoterápiaként monoterápiaként, vagy kombinációban kombinált th. 6. hónap: CR kezelés elhagyása (???) PR, mswat <25% elhagyása. v. komb. mswat 25-50% folytatása kombinációban mswat >50%, monoterápia folytatása ritkítás kombinált kezelés.

24 Tapasztalatok A kezelés első 6-8 hónapjában tapasztalt kedvező terápiás válasz esetén megnő a hosszú távú túlélési esély. A fotoferezis jó állapotú immunrendszer esetén a leghatékonyabb, ezért a kezelés a szisztémás kemoterápia megkezdése előtt javasolt. 12 hónapon túli kezelés mindig egyedi elbírálás alá esik. Egyedileg elbírálandó a II. stádiumban, ill. előrehaladott Egyedileg elbírálandó a II. stádiumban, ill. előrehaladott betegségben végzett ECP. A protokolltól eltérő kezelések dokumentációja kiváltképp fontos adatgyűjtés céljából

25 Egyéb bőrgyógyászati indikációk Sclerodermák AD atopiás dermatitis PV pemphigus vulgaris EBA epidermolysis bullosa aquisita SLE systemás lupus erythematodes Erozív lichen scleromyxoedema Fig. 6.Clinical efficacy of extracorporeal photopheresis. **: There is fair evidence by randomized controlled trial, *: There is poor evidence by randomized controlled trial. For the other diseases there is no evidence by randomized controlled trial.

26 ECP hatása systemas sclerosisban Gyulladáscsökkentő CD4+CD25+Treg Tr1 (IL-10), Th17 - IL-1Ra (IL-1 gátló) Fibrogenesis gátlása: TGF-beta, CCL-2 HGF

27 ECP has never been proved to offer any survival advantage in a context of a randomized trial and the above-mentioned limitation also affects the accuracy of many biological modifications observed during ECP Martino M. Fedele R. Cornelio G. Moscato T. Imbalzano L. Ressa G. Massara E. Bresolin G., Hematology and Bone Marrow Transplant Unit, Azienda Ospedaliera Bianchi-Melacrino-Morelli, Reggio Calabria, Italy. maxmartino65@alice.it