Cutan lymphomák. Prof. Dr. Remenyik Éva Dr. Bodnár Edina DEOEC Bőrgyógyászati Klinika 2012

Átírás

1 Cutan lymphomák Prof. Dr. Remenyik Éva Dr. Bodnár Edina DEOEC Bőrgyógyászati Klinika 2012

2 Definíció Cutan lymphoma: olyan limphoproliferatív betegség, melyben a neoplasztikus lymphocyta klónok primeren a bőrre lokalizálódnak Lymphomák: Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL) B sejtes T és NK sejtes (65%) Nodalis: Extranodalis: 1. gastrointestinalis 2. Cutan lymphomák

3 Klinikai tünetek, progresszió Prognózis Klinikopatológiai korreláció Hisztopatológia Immunfenotípus (CD) 1) immunhisztokémia 2) immunfluoreszcencia 3) áramlási citometria Klasszifikáció alapjai Citogenetika gén amplifikáció/vesztés transzlokáció, génexpresszió

4 Klasszifikáció - WHO-EORTC 2005 T sejtes és NK sejtes lymphomák 65% Mycosis fungoides Mycosis fungoides variansok és altipusok folliculotrop MF pagetoid reticulosis (Woringer-Kolopp disease) granulomatosus slack skin Sezary-syndroma ATLL Primer cutan CD30+ lymphoproliferatív betegségek -primer cutan anaplasticus nagy sejtes lymphoma -lymphomatoid papulosis Subcutan panniculitis-like T-sejtes lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasal type Primer cutan perifériás T-sejtes lymphoma, unspec. Primer cutan agressziv epidermotrop CD8+T-sejtes lymphoma (prov.) Cutan γ/δ T-sejtes lymphoma (prov.) Primer cutan CD4+ kis/közepes méretű pleomorph T-sejtes lymphoma (prov.) B sejtes lymphomák Primer cutan marginalis zóna B-sejtes lymphoma Primer cutan folliculus centrum lymphoma Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma, leg type Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma, egyéb Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma Precursor haematológiai neoplasmák CD4+/CD56+ haematodermic neoplasma (blastos NK sejt lymphoma) WHO = World Health Organization; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer

5 Klasszifikáció - WHO 2008 T sejtes és NK sejtes lymphomák Mycosis fungoides Sezary-syndroma ATLL Primer cutan CD30+ lymphoprolif. betegségek -primer cutan anaplasticus nagy sejtes lymph. -lymphomatoid papulosis Subcutan panniculitis-like T-sejtes lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasal type Primer cutan agressziv epidermotrop cytotoxikus CD8+T-sejtes lymphoma Primer cutan γ/δ T-sejtes lymphoma Primer cutan CD4+ kis/közepes T-sejtes lymphoma B sejtes lymphomák Extranodalis mucosa asszociált lymphoid szövet marginalis zóna lymphoma (MALTlymphoma) Primer cutan folliculus centrum lymphoma Primer cutan diffuz nagy sejtes lymph, leg type Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma, other Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma Precursor haematológiai neoplasmák Blastos plasmocytoid dendritikus sejtes neoplasma

6 Vizsgálatok Diagnosztikus vizsgálatok: Fizikális vizsgálat (fotó) bőr, nyirokcsomók Labor vizsgálatok: vérkép, májfunkció, LDH, béta2-mikroglobulin, immunglobulinok Bőr: hisztológiai és immunhisztokémiai vizsgálata (CD 2,3,4,5,7,8,20,30) Flow cytometria (perif.vér, csontvelő) Molekuláris biológiai vizsgálat (bőr és perif. vér): T-sejtes lymphoma: T-sejt receptor gén átrendeződés B-sejtes lymphoma: immunglobulin gén átrendeződés Staging vizsgálatok: Fizikális vizsgálat bőr, nyirokcsomók, máj, lép Perifériás vér: Sezary-sejt meghatározás, vér kémiai vizsgálatok, LDH Képalkotó eljárások: mellkas röntgen, hasi UH, nyirokcsomó UH, sz.e. mellkashas-kismedence CT és FDG-PET CT vizsgálat szükséges a nyirokcsomó és a belső szervi érintettség kizárására Nyirokcsomó megnagyobbodás (> 1,5 cm és/vagy tömött tapintatú, csoportos vagy fixált) esetén nyirokcsomó szövettani, immunhisztokémiai vizsgálata Csontvelő vizsgálat (előrehaladott stádium esetén, B-sejtes formánál)

7 Mycosis fungoides folt Szövettan: nem jellegzetes epidermis: psoriasiform hyperplasia, helyenként parakeratosissal, kismértékű spongiosis dermis: lineáris lymphocytás (CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+) infiltratio (perinucleáris halo, atypia), CD4/CD8: 7/1 Plakk stádium Szövettan: érett (CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+ ) kis/közepes, hyperchrom, cerebriform magvú atypusos T-sejtek, CD4/CD8: 14/1 epidermis: epidermotropizmus, Pautrier-microabscessusok, minimális spongiosis dermis: masszív, lichenoid jellegű lymphocytás infiltratio Tumor stádium Szövettan: noduláris daganatos beszűrődés tumorsejtek blastos transzformációja, T-sejtes antigének elvesztése (CD2+, CD3+, CD4+, CD5-, CD7-), CD4/CD8: 24/1

8 Folliculotrop MF Mycosis fungoides variánsok Pagetoid reticulosis Granulomatosus slack skin Fej, nyak érintett Szövettan: a MF jellegzetességei +/- a daganatsejtek (CD3+, CD4+>>CD8+, CD7-,ALK- ) beterjednek a haj folliculusokba, mucin felhalmozódás Általában lokalizált betegség (Disszeminált: Ketron-Goodman betegség) Szövettan: feltűnő epidermotropizmus, CD8+ > CD4+ Lógó bőr főleg a flexor területeken Szövettan: a MF jellegzetességei mellett dermis: apró, el nem sajtosodó granulomák (elastikus rostokat elárasztják a többmagvú óriássejtek és az atypusos CD3+, CD4+, CD45+ tumorsejtek)

9 Sezary syndroma MF leukaemiás variánsa Erythroderma + generalizált lymphadenopathia Perifériás vér: atypusos, cerebriform magvú CD4+ sejtek (CD2+/-, CD3+, CD5-, CD7-, CD45RO+, CD45RA-) Bőr: Szövettan: epidermis: Pautrier microabsessusok gyakrabban fordulnak elő, epidermotropizmus kifejezettebb dermis: atypusos lymphoid sejtek aránya nagyobb

10 MF TNM osztályozása Bőr (T) T0 T1 < testfelület 10% érintettség (folt, plakk) T2 > 10% érintettség T3 tumor (1 vagy több) T4 erythroderma Nyirokcsomó (N) N0 Nincs érintettség N1 Klinikailag nagyobb nyirokcsomó, szövettan negatív N2 Klinikailag negatív, szövettan pozitív N3 Klinikailag és szövettanilag pozitív Visceralis érintettség (M) M0 Nincs érintettség M1 Szervi infiltrátumok MF stádium beosztása IA IB IIA IIB III IVA T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3 N0-1M0 T4 N0-1M0 T1-4 N2-3 M0 IVB T1-4 N0-3 M1 A vér érintettség kritérium rendszere B0 stádium: Nincs keringő atípusos sejt, ill. < 5% B0a: klón negatív B0b: klón pozitív B1 stádium: A perifériás vérben a Sezary sejtek aránya > 5% B1a: klón negatív B1b: klón pozitív B2 stádium: Az alábbi paraméterek közül 1, vagy több jelenléte: - morfológiai jelek alapján: 1000/mm³, vagy több Sezary sejt - flow cytometriai vizsgálattal: CD4/CD8 arány 10-nél nagyobb CD4+/CD7-sejtek aránya több mint 40% egyéb aberrans T sejt marker expresszió - T sejt klón pozitív (PCR vagy southern blot) - kromoszóma rendellenesség kimutatása

11 MF / SS prognosztikai faktorok: klinikai stádium /T stádium /, extracutan tünetek jelenléte életkor, rassz, nem laboratóriumi jelek: Sezary sejt szám, LDH, B2 mikroglobulin szint, eosinophil sejtszám hisztológiai és immunfenotípus jellemzők: nagy sejtes transzformáció (CD30+, v. CD30-) tumor tömeg (folt-plakk, tumor vastagság) proliferációs értékek: mitotikus ráta, Ki-67, PCNA hisztológiai variánsok: follicularis, granulomatosus, pagetoid reticulosis interstitialis tumort infiltráló lymphocyták (CD4, v. CD8) jelenléte Prognózis: IA stádium: nem különbözik a kor-nem szerinti kontroll csoporttól IB-IIA stádium: 67 % a kor-nem szerinti csoporthoz képest a 10 éves túlélés IIB / III stádium: 5 éves az átlagos túlélés IVA-B stádium: 2,5 év az átlagos túlélés

12 Kezelési alapelvek Kuratív terápia nem elérhető Korai aggresszív kezelés nem növeli a válaszarányt vagy a túlélést Stádium adaptált kezelés Kombinált kezeléssel érhető el tartós komplett remisszió

13 Kezelési stratégiák A perzisztáló antigén stimulusok megszűntetése (staphylococcus, gomba, gyógyszer, kemikáliák, vírusok?) Th2 - Th1 eltolódás megfordítása Tumorsejt apoptosis indukció Immunszuppresszió elkerülése

14 Lokális kezelés Corticosteroidok Nitrogén mustár Carmustine Bexarotene (Targretin ) Imiquimod Phototherápia (UVB, PUVA, UVA1, PDT, Excimer Laser)

15 Radioterápia A leghatékonyabb monoterápia CTCL-ban Lokális IR elektron röntgen Gy Low dose: 2x2 Gy- 8 Gy Gy Teljes test IR Low dose: 2x2 Gy- 12 Gy TSEB (total skin electron beam) Kombinálható: lokális nitrogén-mustár, PUVA, ECP, IFN-α, etretinate, bexarotene, vorinostat (radiation sensitizer)

16 Szisztémás terápia CTCL-ban Régi: Interferon - IFN-α Retinoidok: RAR: (Etretinate) Acitretin, Isotretinoin RXR: Bexaroten Kemoterápia Folsav-antagonista: MTX DAB-IL2 (IL-2 + diphteria toxin) - denileukin diftitox (Ontak) ECP Új: Cytokinek Antitestek HDACi Kemoterápia Allogén és autolog őssejt transzplantáció

17 Kemoterápia Hatékonyság (ORR) CHOP (cyclophosphamid, adriamycin, vincristin, prednison) IIB: 66% EPOCH (etoposide, vincristin, doxorubicin, cyclophosphamid, prednisone) IIB-IV: 80% ABV (cyclophosphamid, vincristin,procarbazin, prednison/adriamycin, bleomycin, vinblastin) III-IV: 81% Pegilált liposomalis doxorubicin IA-IV: 88% Pentostatin IIB:75%,III-IV:58-50% Fludarabin + IFN-α IIA-IVA:58%, IVB:40% Fludarabin + cyclophosphamid IIB-III: 55% Gemcitabin IIB-III: 70% 2-chlorodeoxyadensine IIA-IV: 28%

18 Klinikai vizsgálati gyógyszerek HDACi (hiszton-deacetiláz inhibitorok) Romidepsin (Istodax) Vorinostat (Zolinza) Panobinostat Belinostat Monoklonális antitestek anti CD30 - brentuximab vedotin (SGN-35), SGN-30, MDX-060 anti CD70 - SGN-75 anti CD52 - alemtuzumab (Campath) anti CD4 - zanolimumab (Hu-Max-CD4) anti CCR4 - KW-0761 anti CD5 - CD5-T101, CD5 90Y-T101 anti CD7 - anti-cd7/ricina anti CD25 CD25 Anti-Tac, CD25 90Y-IL2, CD25 Pseudomonas, CD25 Denileukin Diftitox anti CD40 Purin nucleoside phosphorylase inhibitor - Forodesine Proteosoma inhibitorok Bortezomib Immunmoduláló szerek Lenalidomide TLR-agonista - Szintetikus oligodeoxynucleotidokat tartalmazó nem metilált CG dinucleotidok (CpG-ODN) PF Retinoidok - Tazarotene Fúziós toxinok Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) Folsav antagonista Pralatrexate Citokinek- Interferon-γ, pegilált interferonok, IL-2, IL-12, IL-15 Génterápia - Adenovírus-Interferon γ

19

20 MF IA, IB, IIA kezelés First-line Lokális corticosteroid bexarotene nitrogénmustár carmustine Fénykezelés UVB PUVA /+ retinoid/rexinoid Irradiació Lokalizált radioterápia TSEB Second line Oralis bexarotene IFN-α /+ PUVA/ retinoidok/ bexarotene Alacsony dózisú MTX /+ steroidok/ ECP/ PUVA/ IFN-α Vorinostat Denileukin diftitox Új gyógyszerek

21 MF IIB kezelés First-line IFN-α /+ PUVA/ retinoidok/ bexarotene/ MTX PUVA /+ retinoid/ rexinoid/ IFN-α TSEB + felületi röntgen IR Second line Oralis bexarotene Vorinostat Denileukin diftitox Új kísérleti gyógyszerek Kemoterápia

22 MF III, SS kezelés First-line ECP /+ rövid ideig szisztémás steroid/ IFN-α/ bexarotene/ alacsony dózisú MTX IFN-α /+ PUVA/ retinoidok/ bexarotene/ ECP PUVA + IFN-α MTX Second line Oralis bexarotene /+ ECP/ IFN-α Vorinostat /+ ECP/ IFN-α Denileukin diftitox Alemtuzumab Új kísérleti gyógyszerek Kemoterápia

23 MF IVA, IVB kezelés First-line Kemoterápia TSEB +/- röntgen IR Bexarotene Denileukin diftitox IFN-α Alemtuzumab Vorinostat Új kísérleti gyógyszerek MTX /+ szisztémás steroid/ ECP/ PUVA

24 ATLL (Adult T-cell leukaemia/lymphoma) HTLV-1 okozza endémiás: Japán, Karib-szigetek, Közép-Afrika, DK-Amerika transzmisszió: vér, testnedvek (anyatej) Klinikum:H hypercalcaemia O osteolyticus csontlaesiók T T-sejtes leukaemia S skin laesiók: multiplex hyperaemias papulák, plakkok, nodusok + lymphadenopathia Perifériás vér: flower cells atypusos, hyperlobulált magvú T- sejtek (CD3+, CD7-, CD25+) CD 25+ (interleukin 2 receptor) - HTLV1 ezen keresztül jut be a lymphocytába őr - Szövettan: epidermis: epidermotropizmus dermis: atypusos (CD25+, CD4+, CD2+, CD3+, CD5+, CD7-, CD8-, CD30+, ALK-, IA-1 -, granzym-b -) T-sejtek noduláris / diffúz infiltratiója a papillaris dermisben

25 Primer cutan CD30+ lymphoproliferatív betegségek: A, Primer cutan anaplasticus nagysejtes lymphoma Soliter vagy multiplex nagy noduláris tumorok (gyakran kifekélyesednek), ált. egy testtájékra lokalizálódva Szövettan: dermis: noduláris daganatos infiltratio, mely akár a subcutisba is beterjed - nagyméretű, bizarr sejtek, melyeknek nagy, szabálytalan alakú magjuk van, szétszórt chromatinnal, egy vagy több nucleolussal, a kiterjedt cytoplasma halvány vagy eosinophil festődésű (CD30+, CD43+, CD45RO+, EMA-, CD2-, CD3-, CD5-) - lymphocyták és eosinophilek csoportjai a daganatsejtek között, ill. a tumor körül

26 B, Lymphomatoid papulosis Törzsön, végtagokon self-healing papulák, melyek barnás heg hátrahagyásával gyógyulnak Szövettan: dermis: ék alakú superficiális és mély dermális beszűrődés (CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD30+, TIA-1+, Ki-67+, ALK-1-) A-típus: nagyméretű atypusos prominens nucleolussal rendelkező (Reed- Sternberg) sejtek elszórtan ( ~ Hodgkin-kór) B-típus: kisebb, hyperchrom, cerebriform sejtek epidermotropizmussal ( ~ MF) C-típus (anaplasiás nagysejtes): nagyméretű sejtek kiterjedt összefüggő mezői + nagyszámú kis lymphocyta, neutrophil és eosinophil granulocyta

27 Subcutan, panniculitis-like T-sejtes lymphoma Multiplex subcutan csomók a végtagokon és a törzsön, fogyás, rossz közérzet Szövettan: subcutis: lobularis panniculitis, zsírnecrosis- a zsírsejteket Ki-67+ (CD3+, CD4+/-, CD8+/-, CD5+, CD30-, CD56+, TIA-1+) kis és nagy pleimorph atypusos lymphoid sejtek szegélyezik (a betegség progressziójával gyakran septális érintettség is van)

28 Extranodalis NK / T-sejtes lymphoma, nasal type Erythemás, infiltrált, necrotikus plakk, ulceratio orrüreg, nasopharynx, bőr, lágyrészek, csont érintettség láz, cachexia lymphadenopathia, NK-sejtes leukaemia EBV asszociáció CD56+, CD2+, CD3-, CD4-, CD5-, CD8- atypusos lymphocyták angiocentrikus elrendeződésben

29 Primer cutan perifériás T-sejtes lymphoma, unspec.: A, Primer cutan agresszív epidermotrop CD8+ T-sejtes lymphoma (Berti s lymphoma) Gyakran hemorrhagiás papulák/csomók, kifekélyesedés, necrosis, agresszív gyors terjedés Szövettan: nagymértékű epidermotropizmus nagy atypusos sejtekkel (CD8+, CD45 RA+) B, Cutan γ/δ T-sejtes lymphoma Disszeminált plakkok, ulceronecrotikus csomók és tumorok, atrophiás heggel gyógyuló subcutan csomók Szövettan: jelentős epidermotropizmus, subcutan érintettség CD3+, CD2+, CD5-, CD7+/-, CD56+, betaf1- közepes vagy nagy blast sejtek C, Primer cutan CD4+ kis/közepes méretű pleiomorph T-sejtes lymphoma Soliter, vagy multiplex lividvörös nodulusok, tumorok (foltok, plakkok nélkül) Szövettan: dermisben kis/közepes pleiomorrh T-sejtek (CD3+, CD4+, CD8-, CD30-)

30 Primer cutan CD4+ kis/közepes méretű pleiomorph T-sejtes lymphoma CD3/CD4/CD25+ CD30+/- CD7/CD5/CD8/CD56/CD123/TIA-1/FoxP3-

31 Cutan B-sejtes lymphomák

32 Primer cutan marginális zóna lymphoma Európában gyakran Borellia burgdorferi infekcióhoz kapcsolódik Törzsön, felső végtagon soliter vagy multiplex cutan-subcutan recurráló, lividvörös papulák, plakkok, tumorok 5 éves túlélése 100 %. Dermis, subcutis felső része: nodularis vagy diffúz infiltratio: az infiltrátumok közepén centrum germinatívumszerű területek vannak, melyeket kis, közepes méretű széles cytoplasmájú, halvány festődésű, indentált sejtmagú B sejtek (marginalis zóna centrocyta-szerű-, monocytoid CD19+, CD20+, CD79a+, bcl-2 +, CD5-, CD10-, bcl-6 -, cig, KiM1p+) vesznek körül. Az infiltratiok szélén plazmasejtek, lymphoplasmocytoid sejtek, kis lymphocyták, blastsejtek, eosinophil granulocyták láthatók.

33 Primer cutan folliculáris centrum-sejtes lymphoma Fejen, nyakon, felső testfélen lassan növekvő vöröses papulák, plakkok, tumorok 5 éves túlélés 97 % Szövettan: dermis: CD20+ nagy atypusos sejtek (centroblastok és centrocyták) noduláris vagy diffúz infiltratioja reaktív T-sejtekkel

34 Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma, leg type Alsó végtagon soliter vagy multiplex vörösesbarna vagy livid gyakran kifekélyesedő gyorsan növő csomók Rossz prognózis, hamar alakul ki nodalis manifesztáció, 5 éves túlélés 50 % Dermis: diffúz nagy (immunoblast, centroblast) CD19+, CD20+, CD79a+, bcl- 2+, bcl-6+, MUM-1/IRF4+) sejtes beszűrődés akár a subcutisban is

35 Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma, egyéb Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma Klinikum: nagyon agresszív tumor érocclusio - KIR és belső szervi érintettség, bőrtünetek ( erythemás maculák, subcutan infiltrált csomók) Szövettan: epidermis, dermis nem érintett subcutan zsírszövetben CD20+ (CD79a+, CD10-, BCL-6-, MUM-1+, Ki-67+) atypusos, nagy B-sejtek malignus proliferatiója a capillárisok, arteriolák, venulák, kis artériák lumenében

36 B sejtes lymphoma kezelése: Jó indulatú formáknál ( marginalis zóna lymphoma, follicularis centrum lymphoma): sebészi eltávolítás, radioterápia. Recidíváló, makacs esetekben: lokális rituximab Rossz prognozisú esetekben, szisztémás tünetek jelentkezése esetén: interferonalfa, chlorambucil, polykemoterápia (CHOP), rituximabbal Borrelia fertőzéssel asszociált esetben doxycyclin (200 mg/nap ) 4 hétig, vagy ceftriaxone iv. 3 hétig

37 Precursor haematológiai daganatok

38 CD4+/CD56+ haematodermicus daganat (blastos NK-sejtes lymphoma) Erythemás-szürkés maculák, infiltrált papulák, plakkok, tumorok a törzsön lymphadenomegalia perifériás vér és csontvelő érintettség progresszív, gyors lefolyás Szövettan: dermisben dense, monomorph blast sejtes (CD4+, CD56+, CD2-, CD3-, CD7-, CD8-, CD30-, TIA-1-, tdt-) infiltratio