Reproduktív korban előforduló daganatok hatása a spermiogenezisre: heredaganatos és lymphomás betegek vizsgálata

Átírás

1 Reproduktív korban előforduló daganatok hatása a spermiogenezisre: heredaganatos és lymphomás betegek vizsgálata Molnár Zsuzsanna dr. 1, 2 Benyó Mátyás dr. 3 dr. Bazsáné Kassai Zsuzsa dr. 1 Lévai Írisz dr. 1, 4 Varga Attila dr. 3 Jakab Attila dr. 1 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, 1 Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, 2 Laboratóriumi Medicina Intézet, 3 Urológiai Klinika, Debrecen 4 School of Sport and Exercise Sciences, University of Kent at Medway, Chatham, Kent, UK Bevezetés: A fiatalkori malignus megbetegedések kezelésére alkalmazott kemoterápia, illetve sugárkezelés jó hosszú távú túlélést biztosít a betegeknek, de sajnos a késői gonadotoxikus hatással is számolni kell. Ismert, hogy maga a tumoros betegség is negatívan befolyásolja a spermiogenezist. Célkitűzés: A szerzők a reproduktív életkorban jelentkező leggyakoribb daganatok spermiogezeisre kifejtett hatásának vizsgálatát tűzték ki célul. Módszer: A szerzők Andrológiai és Spermium Krioprezervációs Laboratóriumában spermiumfagyasztásra jelentkező heretumoros (n = 68), Hodgkin-kóros (n = 37) és non-hodgkin-kóros (n = 14) betegek spermiogramját elemezték. Eredmények: A betegek 11,8%-a (n = 14) azoospermiás, 58,8%-a (n = 70) oligozoospermiás volt a tumorellenes kezelés megkezdése előtt. A heretumoros betegek spermiumkoncentrációja szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a lymphomás betegeké (32,8 M/ml vs. 24,9 M/ml; p = 0,03). Következetések: A fertilitás megőrzésére a spermiumkrioprezervációt minden reproduktív korú daganatos férfinak, de különösen a heretumoros betegeknek, fel kell ajánlani a kezelés megkezdése előtt. Orv. Hetil., 2014, 155(33), Kulcsszavak: heretumor, Hodgkin-kór, non-hodgkin-lymphoma, infertilitás, spermiumkrioprezerváció Influence of malignant tumors occurring in the reproductive age on spermiogenesis: Studies on patients with testicular tumor and lymphoma Introduction: The application of chemo- and radiotherapy results in good survival prognosis for young men with malignant tumors, but long-term gonadoxic effect has to be considered. In addition, malignant disease itself has a negative impact on spermiogenesis. Aim: The aim of the authors was to examine the spermiogenetic effect of the most common tumors occurring in the reproductive age in men: testicular cancer, Hodgkin disease and non-hodgkin disease. Method: Spermiogram of men with testicular cancer (N = 68), Hodgkin disease (N = 37) and non- Hodgkin disease (N = 14) who were referred for sperm cryopreservation were analysed in the Reproductive Andrology Laboratory of the authors. Results: Azoospermia was found in 11.8% of all patients (N = 119), while 58.8% of the patients had oligozoospermia even before the treatment. Sperm concentration of men with testicular cancer was significantly lower than those with lymphomas (32.8 M/mL vs M/mL, p = 0.03). There was no difference in sperm concentration between the Hodgkin and non-hodgkin lymphoma groups. Conclusions: Spermiogenetic defect is more pronounced in men with testicular cancer than those with lymphomas. Cryopreservation before treatment for fertility preservation should be offered for all reproductive aged men with malignant disease, especially for those with testicular cancer. Keywords: testicular cancer, Hodgkin disease, non-hodgkin disease, infertility, sperm cryopreservation Molnár, Zs., Benyó, M., Bazsáné Kassai, Zs., Lévai, Í., Varga, A., Jakab, A. [Influence of malignant tumors occurring in the reproductive age on spermiogenesis: Studies on patients with testicular tumor and lymphoma]. Orv. Hetil., 2014, 155(33), (Beérkezett: április 14.; elfogadva: június 1.) DOI: /OH évfolyam, 33. szám

2 Rövidítések βhcg = humán béta chorionalis gonadotropin; ABVD = adriamycin, bleomycin, vinblastin és dacarbazin; ART = asszisztált reprodukciós technikák; BEP = bleomycin, etoposid és cisplatin; MOPP = nitrogénmustár, vincristin, procarbazin és prednisolon A két leggyakoribb, fiatal férfiakat érintő malignus megbetegedés a Hodgkin-kór és a heretumor. A radio- és kemoterápiában végbement fejlődésnek és a diagnosztikai lehetőségek bővülésének köszönhetően a tumoros betegek túlélési ideje jelentősen javult [1]. Heretumor esetén a betegek 85 95%-a meggyógyul, Hodgkin-kór esetén a 10 éves túlélés 66 89%-os [2]. Az elmúlt 20 évben a heretumor incidenciájának növekedését figyelték meg: a heretumorral diagnosztizált fiatal férfiak száma az elmúlt 15 évben megduplázódott Nyugat-Európában [3]. Ezek a betegségek reproduktív életkorban jelentkeznek, és mivel a betegek túlélése jó, egyre nagyobb figyelem fordul a tumorellenes kezelés késői szövődményére, a gonadotoxicitásra [4, 5]. Az alkalmazott kezelésnek a nemzőképességre, valamint az utód genetikai kockázatára kifejtett hatásának megítélése újabb aggodalmakat ébresztett. A malignus betegség önmagában is hatással lehet a nemi működésre, hormonális és metabolikus hatásain keresztül. A reproduktív rendszer hormonjainak szintje csökkenhet tumoros betegekben, ami lehet a szervezetet ért stressz következménye vagy a tumorszövet által szekretált anyag hatása [6]. Utóbbira példa a csírasejtes heretumor által termelt βhcg (humán chorionalis gonadotropin) hatása [2]. A cachexia, malnutritio, vitaminhiány is negatívan befolyásolja a spermiumtermelődést és a nemi funkciókat. Néhány malignus betegségre jellemző lázas periódus pedig egyértelműen káros hatással van a spermiogenezisre. A tumorszövet által termelt citokinek is befolyásolják a spermiumok működését, alacsony spermiummotilitást okozva [7]. A kemoterápia gonadotoxikus hatása sokat vizsgált kérdés. A reproduktív rendszerre legártalmasabb gyógyszerek a nitrogénmustár-származékok, mint például a busulfan és melfalan, és az alkilálószerek, mint például a cyclophosphamid és procarbazin. Kombinált kemoterápiás kezelések, így a nitrogénmustár, vincristin, procarbazin és prednisolon (MOPP), amit Hodgkin-kór esetén alkalmaznak, nagy eséllyel okoznak infertilitást. Más fiatalkori tumoros betegségek kezelésére használt kombinált szerek, mint a Hodgkin-kór esetén adott adriamycin, bleomycin, vinblastin és dacarbazin (ABVD), illetve csírasejtes heretumoros betegeknél alkalmazott bleomycin, etoposid és cisplatin (BEP) -protokoll közepes rizikót jelent a fertilitás megszűnésére vonatkozóan [4]. Az 1. táblázatban egyes kemoterápiás szerek infertilitást okozó hatásának kockázata látható. A hereszövet érzékeny a sugárkezelésre, különösen a germinális sejtek károsodnak. 4 Gy-nél nagyobb dózis alkalmazása visszafordíthatatlanul károsítja a csírasejteket és meddőséget okoz. A Leydig-sejtek ellenállóbbak ebben a tekintetben, 20 Gy felett károsodnak [4]. Általában a heréket sugárkezelés alkalmazása során védik, kivéve csontvelő-transzplantációt megelőző egésztestbesugárzás esetén, illetve heretumor kezelése során. Az egyetlen hatékony lehetőség a fiatal tumoros betegek fertilitásának megőrzésére a gonadotoxikus kezelés előtti spermiumfagyasztás. A fagyasztva tárolt ondót később asszisztált reprodukciós technikák (ART) alkalmazásával lehet felhasználni. Annak ellenére, hogy ez el érhető és egyszerű lehetőség a nemzőképesség megőrzésére, mégis csak a betegek 27%-a használja ki ezt a lehetőséget [8]. Ennek hátterében többnyire az információ hiánya áll. A későbbi felhasználásra az intra citoplazmatikus spermiuminjekció még nagyobb lehetőséget nyújt. A gyógyult tumoros betegek fagyasztva tárolt mintáinak a felhasználásával végzett ART sikerességi aránya irodalmi adatok szerint 33 56%-os [9]. Tanulmányunkban célul tűztük ki, hogy heretumorban és lymphomában szenvedő, reproduktív korú férfiak spermiogramját elemezve vizsgáljuk a malignus megbetegedés spermiogenezisre kifejtett hatását, valamint a két különböző tumortípus hatását is összehasonlítottuk. Módszer A Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Andrológiai és Spermium Krioprezervációs Laboratóriumában 10 év során spermiumfagyasztás céljából megjelent heretumoros, Hodgkin-kóros és non-hodgkin-lymphomás betegek (n = 119) fagyasztás előtti ondómintáit elemeztük. A betegek kemo-, illetve sugárkezelést az ondóvizsgálat előtt nem kaptak, a heretumoros férfiak semicastra- 1. táblázat A kemoterápiás szerek permanens infertilitást okozó hatás szerinti csoportosítása [4] Magas rizikó Közepes rizikó Alacsony rizikó Cyclophosphamid Cisplatin Vincristin Ifosphamid Carboplatin Methotrexat Chlormethin Doxorubicin Dactinomycin Busulfan BEP Bleomycin Melfalan ABVD Mercaptopurin Procarbazin Dacarbazin Chlorambucil MOPP Vinblastin ABVD = adriamycin, bleomycin, vinblastin, dacarbazin; BEP = bleomycin, etoposid, cisplatin; MOPP = nitrogénmustár, vincristin, procarbazin, prednisolon évfolyam, 33. szám

3 Esetszám Heretumor Hodgkin-kór Non-Hodgkin-kór Életkor 1. ábra A laboratóriumunkban fagyasztásra jelentkező heretumoros, Hodgkin-kóros és non-hodgkin-lymphomás betegek életkori megoszlása tio után voltak egy hónappal. Az ondómintákat 3 5 nap carentia után a WHO évi irányelvének megfelelően elemeztük [10]. Statisztikai elemzés során normáleloszlást mutató adatoknál a t-próbát, nem normáleloszlás esetén a Mann Whitney-féle U-tesztet alkalmaztuk. Statisztikailag szignifikánsnak tekintettük az eltérést, ha a p<0,05 volt. Eredmények A vizsgált 10 éves periódusban 119 betegnek történt onkológiai javallatú spermiumfagyasztás és -tárolás. A betegek 57%-a (n = 68) heretumoros volt, átlagéletkoruk a betegség diagnosztizálásakor 22,7 év (16 42), a medián 27 év volt. Hodgkin-kór miatt történt a fagyasztások 31%-a (n = 37), a betegek átlagéletkora 24,6 év (17 34), a medián 25 év volt. Non-Hodgkin-lymphomás volt betegeink 12%-a (n = 14), átlagéletkor 28,6 év (17 39), a medián 29 év volt. Betegeink életkori megoszlása az táblázat Heretumoros és lymphomás betegek ondómintáinak jellemzői a tumorellenes kezelés megkezdése előtt Életkor (átlag) Heretumor 22,7 (16 42) Lymphoma (Hodgkin-kór és non-hodgkinlymphoma) 25,8 (17 39) Összes 26,6 (16 42) ábrán látható. A férfiak 69%-a (n = 82) nem töltötte be a 30. életévét a tumoros betegség diagnosztizálásakor. Statisztikailag szignifikáns eltérést találtunk a heretumoros és a Hodgkin-kóros (22,7 vs. 24,6; p = 0,01), valamint a heretumoros és non-hodgkin-lymphomás betegek (22,7 vs. 28,6; p = 0,003) életkora között, ugyanakkor nem volt statisztikailag szignifikáns a különbség a Hodgkin-kóros és non-hodgkin-lymphomás betegek kora között (24,6 vs. 28,6; p = 0,17). Az ondóminták jellemzőit tüntettük fel a 2. és 3. táblázatban. A heretumoros betegek közül 9-nek (13,2%), a Hodgkin-kóros csoportban 4 betegnek (10,8%), a non- Hodgkin-lymphomás csoportban 1 betegnek (7,2%) nem volt spermium az ejaculatumában, vagyis már a tumorellenes kezelés megkezdése előtt azoospermiás volt. Ezekben az ondómintákban a spermiumkoncentráció 0 M/ml volt, ami miatt ezeket a betegeket a további elemzés során külön csoportba soroltuk, vagyis az oligozoospermiás betegek között nem szerepelnek az azoosper- Esetszám Azoospermia Normozoospermia (>15 M/ml) Oligozoospermia (<15 M/ml) Alacsony összspermiumszám (<39 M/ml) Spermiumkoncentráció (n) (n) (%) (n) (%) (n) (%) (n) (%) (M/ml) (átlag) , , , ,5 24,9 (1 75) ,8(1 110) , , , ,7 28,3 (1 110) évfolyam, 33. szám 1308

4 3. táblázat Hodgkin-kóros és non-hodgkin-lymphomás betegek spermiogramjának jellemzői a tumorellenes kezelés megkezdése előtt Életkor (átlag) Hodgkin-kór 24,6 (17 34) Non-Hodgkinlymphoma 28,6 (17 39) Esetszám Azoospermia (n, %) Normozoospermia (>15M/ml) Oligozoospermia (<15 M/ml) Alacsony összspermiumszám (<39 M/ml) Spermiumkoncentráció (n) (n) (%) (n) (%) (n) (%) (n) (%) (M/ml) (átlag) , , , ,0 30,9 (1 76) ,2 3 21, ,4 3 21,4 37,4 (1 110) miás betegek. A spermiumkoncentráció átlagának számításánál szintén fontosnak tartottuk kihagyni az azoospermiás betegeket, hiszen a 0 M/ml-es érték beszámolása lefelé torzította volna adatainkat. A minták 29,4%-ának (n = 35) spermiumkoncentrációját a WHO-referenciaérték (15 M/ml) felettinek találtuk. Heretumor esetén ez a betegek 30,9%-át (n = 21), Hodgkin-kór esetén 29,7%-át (n = 11), míg non-hodgkin-lymphoma esetén 21,4%-át (n = 3) jelentette. Az oligozoospermiás betegek aránya a heretumoros csoportban 55,9% (n = 38), a Hodgkin-kóros csoportban 59,5% (n = 22) és a non-hodgkin-lymphomás csoportban 71,4% (n = 10) volt. A teljes spermiumszám (spermiumkoncentráció ondótérfogat) alapján a minták 48,7%-a (n = 70) került a referenciahatár (39 millió spermium/ ejaculatum) alá. Az átlagos spermiumkoncentráció (az azoospermiás betegek kivétele után) a heretumoros csoportban 24,9 M/ml, a Hodgkin-kóros csoportban 30,9 M/ml, a non-hodglin-lymphomás csoportban pedig 37,4 M/ml volt. Minden érték referenciaérték feletti volt. A legalacsonyabb spermiumkoncentrációt a heretumoros betegek között találtuk, itt volt az azoospermiás betegek aránya is a legmagasabb. Spermiumkoncentráció szempontjából szignifikáns különbséget találtunk a heretumoros és non-hodgkin-lymphomás betegek között (37,4 vs. 24,9; p = 0,03), nem volt szignifikáns a különbség a Hodgkin-kór és non-hodgkin-lymphomás betegek között (30,9 vs. 37,4; p = 0,22), és a Hodgkinkóros és heretumoros betegek spermiumkoncentrációja között sem (30,9 vs. 24,9; p = 0,09). A lymphomás betegekből egy csoportot képezve a spermiumkoncentráció tekintetében szignifikáns különbséget kaptunk a heretumoros csoporthoz képest (32,8 vs. 24,9; p = 0,03). Megbeszélés Eredményeink alapján elmondható, hogy a spermiogenezis már a tumorellenes kezelés megkezdése előtt csökkent. A betegek 11,8%-a azoospermiás volt a betegség diagnózisakor. Bár a kezelés utáni fertilitás nem megjósolható a kezelés előtti spermiumparaméterekből, de nem jelent jó prognózist a már a kezelés megkezdése előtt jelentkező azoospermia. A legrosszabb adatokat a heretumoros betegek csoportjában kaptuk. Az azoospermiás betegek aránya ebben a csoportban a legmagasabb, és a spermiumkoncentráció átlagát is itt találtuk a legalacsonyabbnak. Heretumor esetén ennek oka egyrészt a tumor lokális hatásában kereshető, szövettani metszeten is látható, hogy a tumorhoz közel eső területeken nagyobb mértékben károsodott a spermiogenezis, mint a tumortól távolabb vagy akár az ellenoldali herében. Másik oka lehet a testicularis dysgenesis szindróma, amely közös etiológiát feltételez az infertilitás és heretumor hátterében [10]. Ezzel a két tényezővel magyarázható, hogy a heretumoros csoport szignifikánsan rosszabb spermiogrameredményekkel bír, mint a lymphomás. A különböző csoportokban az átlagos spermiumkoncentráció a referenciahatár feletti volt, de ezek az értékek mind elmaradnak az átlagpopulációétól. Fontos továbbá az is, hogy csak az 1 M/ml feletti spermiumkoncentrációjú betegek adatait használtuk a spermiumkoncentrációk átlagának kiszámításához. Az összspermiumszámot elemezve azt láthatjuk, hogy a referenciaértékként megadott 39 milló spermium/ejaculatum értéktől a heretumoros és Hodgkin-kóros betegek több mint fele elmarad. A spermiumkoncentrációt tekintve a heretumoros betegek értéke a legrosszabb, ez szignifikánsan alacsonyabb, mint a non-hodgkin-lymphomásoké, de nem különbözik statisztikailag szignifikáns módon a Hodgkin-kóros csoporttól. Itt a szövettan szerinti, illetve a betegség stádiuma szerinti elemzéstől várhatunk további magyarázatot, de sajnos ilyen adatok nem álltak rendelkezésünkre. A betegek átlagéletkora 26,6 év volt. Magyarországon 2011-ben a nők átlagosan 28,3 évesen szülték az első gyermeküket [11]. Sajnos a férfiak életkoráról ilyen adat nincs. A 2008-ban apává vált férfiak átlagéletkora 32,8 év [12]. Jól tükrözik ezek az adatok a fertilitás megőrzésének fontosságát a vizsgált betegcsoportban is. A fiatal tumoros betegek családtervezése sokszor el sem kezdődött, és ha igen, akkor sem lezárt. Irodalmi adatok alátámasztják saját eredményeinket. Chung és munkatársai szerint a heretumoros betegek 28%-a, a Hodgkin-kóros betegek 27%-a oligozoospermiás a betegség diagnózisakor [13]. Más tanulmányok eredményei szerint a Hodgkin-kóros betegek ejaculatumparaméterei 47 67%-ban térnek el a normáltól. Nem tudtak összefüggést kimutatni a betegség stádiuma és az ondó jellemzői között [14]. Van Casteren 764 fiatal, különböző tumoros megbetegedésben szenvedő férfi évfolyam, 33. szám

5 adatait dolgozta fel, és azt találta, hogy a heretumoros betegeknek szignifikánsan alacsonyabb volt a spermiumkoncentrációjuk, mint más tumoros betegeké [15]. Más közlések szerint a spermiumkrioprezervációra jelentkező tumoros betegek 9,7 17,3%-a azoospermiás már a diagnóziskor [16, 17]. Több tanulmány igazolta, hogy már a kezelés megkezdése előtt csökkent a spermiumkoncentráció és spermiummotilitás tumoros betegek ondómintáiban [18, 19, 20, 21, 22]. Ismert, hogy a spermiumkoncentráció fertilis és infertilis egyéneknél korrelációt mutat a spermiumok minőségi jellemzőivel is, mint a számbeli kromoszómaaneuploidia, csökkent fertilizációs potenciál [23, 24]. A tumoros betegek csoportjában is szükséges nemcsak kvantitatív, hanem kvalitatív jellegű vizsgálatok végzése is. Ezeknek a gyakorlati jelentősége is nagy, hiszen a fagyasztásra kerülő ondóminták genetikai kockázatáról szolgáltatna információt. Munkacsoportunk a heretumoros betegek fagyasztás előtti ondómintájának fertilizációs potenciálját, a DNS-dekondenzációt és a spermium számbeli kromoszómaaneuploidiát vizsgálta, és hasonlította össze normozoospermiás és infertilis, oligozoospermiás csoportokkal [25]. Eredményeink azt igazolják, hogy a spemiumkoncentráció és az általunk vizsgált spermium kvalitatív paraméterei között a heretumoros betegcsoportban nincs szignifikáns kapcsolat. A minőségi mutatói még az oligozoospermiás tumoros betegtől származó ondómintáknak sem térnek el a normozoospermiás egyénekétől, és szignifikánsan jobbak, mint az infertilis, oligozoospermiás betegeké. Mindez összhangban van az utánkövetéses vizsgálatunkkal, amely során a heretumorból való gyógyulást követő spontán terhességek arányát mértük fel. Azt találtuk, hogy a tumor diagnosztizálását követő első évben is jöhet létre spontán terhesség a partnernél, a betegek fertilitása nem mutat korrelációt a fagyasztáskori ondóparaméterekkel, valamint a terhességek nem végződnek nagyobb arányban vetéléssel, mint amekkora a spontán abortusz előfordulási gyakorisága az átlagpopulációban [26]. Bár a spermiogenezis defektusa már a daganatos betegség különös tekintettel a heredaganatra felismerésekor igazolható, a nemzőképesség megőrzősére napjainkban az egyetlen, biztonságosan alkalmazható, effektív módszer a spermiumfagyasztás. A tumorellenes kezelés gonadotoxicitása, illetve a páciens jövőbeli fertilitása nem megjósolható. Emiatt minden fertilis korú, malignus betegségben szenvedő férfit tájékoztatni kell a kezelés lehetséges mellékhatásairól és a spermium fagyasztva tárolásának lehetőségéről. Anyagi támogatás: A közlemény megírása anyagi támogatásban nem részesült. Szerzői munkamegosztás: M. Zs: A hipotézis kidolgozása, az adatok összesítése, statisztikai adatok elemzése, a kézirat szövegezése; B. M.: A tanulmány tervezése, a betegadatok megadása, a kézirat szövegezése; B. K. Zs., V. A.: A hipotézis kidolgozása, a tanulmány tervezése, a betegadatok megadása; L. Í.: Adatok összesítése, statisztikai elemzés; J. A.: A hipotézis kidolgozása, a kézirat szövegezése. A cikk végleges változatát valamennyi szerző elolvasta és jóváhagyta. Érdekeltségek: A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik. Irodalom [1] Bray, F., Richiardi, L., Ekbom, A., et al.: Trends in testicular cancer incidence and mortality in 22 European countries: continuing increases in incidence and declines in mortality. Int. J. Cancer, 2006, 118(12), [2] Dohle, G. R.: Male infertility in cancer patients: Review of the literature. Int. J. Urol., 2010, 17(4), [3] Huyghe, E., Plante, P., Thonneau, P. F.: Testicular cancer variations in time and space in Europe. Eur. Urol., 2007, 51(3), [4] Wallace, W. H., Anderson, R. A., Irvine, D. S.: Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol., 2005, 6(4), [5] Hallak, J., Kolettis, P. N., Sekhon, V. S., et al.: Sperm cryopreservation in patients with testicular cancer. Urology, 1999, 54(5), [6] Fossa, S. D., Aass, N., Molne, K.: Is routine pre-treatment cryopreservation of semen worthwhile in the management of patients with testicular cancer? Br. J. Urol., 1989, 64(5), [7] Trottmann, M., Becker, A. J., Stadler, T., et al.: Semen quality in men with malignant diseases before and after therapy and the role of cryopreservation. Eur. Urol., 2007, 52(2), [8] Schover, L. R., Brey, K., Lichtin, A., et al.: Knowledge and experience regarding cancer, infertility, and sperm banking in younger male survivors. J. Clin. Oncol., 2002, 20(7), [9] Van Casteren, N. J., van Santbrink, E. J., van Inzen, W., et al.: Use rate and assisted reproduction technologies outcome of cryopreserved semen from 629 cancer patients. Fertil. Steril., 2008, 90(6), [10] World Health Organization: WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. World Health Organization, Geneva, [11] National Statistical Office: Hungary 2012, [Központi Statisztikai Hivatal: Magyarország 2012, 2013.] [Hungarian] [12] Kapitány, B., Spéder, Zs.: Family planning. Demographic portrait. [Gyermekvállalás. Demográfiai Portré.] KSH Népességtudományi Kutató Intézet, Budapest, [Hungarian] [13] Chung, K., Irani, J., Knee, G., et al.: Sperm cryopreservation for male patients with cancer: an epidemiological analysis at the University of Pennsylvania. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2004, 113(Suppl. 1), S7 S11. [14] Agarwal, A., Allamaneni, S. S.: Disruption of spermatogenesis by the cancer disease process. J. Natl. Cancer. Inst. Monogr., 2005, 34, [15] Van Casteren, N. J., Boellaard, W. P., Romijn, J. C., et al.: Gonadal dysfunction in male cancer patients before cytotoxic treatment. Int. J. Androl., 2010, 33(1), [16] Lass, A., Akagbosu, F., Brinsden, P.: Sperm banking and assisted reproduction treatment for couples following cancer treatment of the male partner. Hum. Reprod. Update, 2001, 7(4), [17] Jakab, A., Molnar, Zs., Benyo, M., et al.: Evaluation of semen quality in men with malignant disease before therapy. Hum. Reprod., 2010, 25, évfolyam, 33. szám 1310

6 [18] Blackhall, F. H., Atkinson, A. D., Maaya, M. B., et al.: Semen cryopreservation, utilisation and reproductive outcome in men treated for Hodgkin s disease. Br. J. Cancer, 2002, 87(4), [19] Brydøy, M., Fosså, S. D., Klepp, O., et al.: Sperm counts and endocrinological markers of spermatogenesis in long-term survivors of testicular cancer. Br. J. Cancer, 2012, 107(11), [20] Fosså, S. D., Aabyholm, T., Vespestad, S., et al.: Semen quality after treatment for testicular cancer. Eur. Urol., 1993, 23(1), [21] Huyghe, E., Matsuda, T., Daudin, M., et al.: Fertility after testicular cancer treatments: results of a large multicenter study. Cancer, 2004, 100(4), [22] Meseguer, M., Molina, N., García-Velasco, J. A., et al.: Sperm cryopreservation in oncological patients: a 14-year follow-up study. Fertil. Steril., 2006, 85(3), [23] Mokánszki, A., Molnár, Z., Ujfalusi, A., et al.: Studies on the relationship between sperm concentration, hialuron acid binding ability and sperm aneuploidity. [A spermiumkoncentráció, a hialuronsav-kötődési képesség és a spermium aneuploidia összefüggéseinek vizsgálata.] Magyar Androl., 2013, 18, [Hungarian] [24] Mokánszki, A., Molnár, Z., Ujfalusi, A., et al.: Correlation study between sperm concentration, hyaluronic acid-binding capacity and sperm aneuploidy in Hungarian patients. Reprod. Biomed. Online, 2012, 25(6), [25] Jakab, A., Mokánszki, A., Varga, A., et al.: Sperm fertilization potential and chromosomal anomealies at decreased sperm concentration: differences between testicular cancer patients and infertile men. Hum. Reprod., 2013, 28, 343. [26] Molnár, Z., Berta, E., Benyó, M., et al.: Fertility of testicular cancer patients after anticancer treatment experience of 11 years. Pharmazie, 2014, 69(6), (Molnár Zsuzsanna dr., Debrecen, Nagyerdei krt. 98., molnarzs@dote.hu) A rendezvények és kongresszusok híranyagának leadása a lap megjelenése el tt legalább 40 nappal lehetséges, a 6 hetes nyomdai átfutás miatt. Kérjük megrendel ink szíves megértését. A híranyagokat a következ címre kérjük: Orvosi Hetilap titkársága: Budai.Edit@akkrt.hu Akadémiai Kiadó Zrt évfolyam, 33. szám