Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék. Készítette: Szelke Helga. Témavezető: Dr.

Átírás

1 Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék Áthidalt - heterocikluso k szintézise és hasznosításu k hd dolgozat Készítette: Szelke elga Témavezető: Dr. Keglevich György Budapest, 2004.

2 Szeretnék köszönetet mondani témavezetőmnek, Dr. Keglevich György egyetemi tanárnak a szakmai irányításért és a rengeteg segítségéért. Köszönetet mondok Dr. Tőke László akadémikusnak, szakmai támogatásáért és értékes tanácsaiért. Köszönet illeti Dr. Stefan Jankowskit és Dr. Juliusz Rudzinskit az együttműködésért. Köszönettel tartozom Dr. Szöllősy Áron docensnek az MR analízisekért, valamint Dr. Ludányi Krisztina tudományos munkatársnak, Imre Tímea doktoránsnak, Dr. Dobó Andrásnak és agy Zoltánnak a tömegspektrometriás vizsgálatok elvégzéséért. A röntgendiffrakciós mérésekért köszönetemet fejezem ki Dr. armat Veronikának, Dr. anusz Miklósnak és Dr. Simon Kálmának. álás vagyok Fazekasné Márton Andreának és Dr. Marosi Györgynek a termogravimetriás vizsgálatokért. Továbbá szeretném megköszönni a laborban dolgozó valamennyi kollégám Bálint Ágnes, Dr. Chuluunbaatar Tungalag, Forintos enrietta, Kovács János, Tamás Annamária, Vaskó Ágnes Gyöngyvér, Sipos linda, Balázsdi Szabó óra, Kerényi Andrea és Frank Zsuzsanna segítségét és odafigyelését. Végül hálával tartozom szüleimnek, testvéremnek, barátaimnak és kedvesemnek, tanulmányaim támogatásáért, türelmükért és a belém vetett bizalmukért. 2

3 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés 6 2. Irodalmi rész Foszfolén-oxidok előállítása Foszfabiciklo[3.1.0]hexán származékok Dihidrofoszfinin-oxidok szintézise Foszfabiciklooktén-származékok előállítása Foszfabiciklooktén-származékok hasznosítása foszforilezésekben agyományos módon végzett foszfonilezések és foszfinilezések Foszfinsav-származékok előállítása Foszfonsav-származékok előállítása Fragmentációs úton nyert intermedierekkel megvalósított foszforilezések Termikusan indukált fragmentációk Fotolitikus úton kiváltott fragmentációk A fragmentáción keresztül megvalósított foszforilezési reakciók mechanizmusa További -heterociklusok hasznosítása foszforilezési reakciókban Saját munka A prekurzorok szintézise A prekurzorok alapanyagául szolgáló dihidrofoszfinin-oxidok előállítása A prekurzorok létrehozása Diels-Alder cikloaddícióval Az áthidalt vegyületek fragmentációs reakcióinak foszforilezésben való hasznosítása Termikusan kiváltott fragmentácók; fenolok/naftolok foszforilezése Fotokémiai úton kiváltott fragmentációk Foszfabiciklooktének hasznosítása alkoholok és aminok foszforilezésében Foszfabiciklooktadiének hasznosítása alkoholok foszforilezésében A fotolitikus hatásra kiváltott fragmentációs reakciók mechanizmusának vizsgálata Foszfabiciklooktén (8a) fotolízise alkoholpárok jelenlétében Alkohol-amin konkurens reakciók Az új metilfenil-foszfabiciklookténekkel (8d és 8e) végzett konkurens reakciók Fotolitikus fragmentációk 18 izotóppal jelzett víz jelenlétében A kísérletek részletes leírása Foszfolén-oxidok (4) előállítása Fenil-3-metil-2,5-dihidro-1-foszfol-oxid (4a) (4-tilfenil)-3-metil-2,5-dihidro-1-foszfol-oxid (4b) (4-tilfenil)-3-metil-2,5-dihidro-1-foszfol-oxid (4d) (2-tilfenil)-3-metil-2,5-dihidro-1-foszfol-oxid (4e) Foszfabiciklohexán származékok (5) előállítása ,6-diklór-3-fenil-1-metil-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (5a) ,6-diklór-3-etil-1-metil-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (5b) ,6-diklór-3-etoxi-1-metil-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (5c) ,6-diklór-3-(4-metilfenil)-1-metil-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (5d) ,6-diklór-3-(2-metilfenil)-1-metil-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (5e) Dihidrofoszfinin-oxidok (6) szintézise és 5-metil-1-fenil-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (3a) és 5-metil-1-etil-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (6b) és 5-metil-1-etoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (6c) és 5-metil-1-(4-metilfenil)-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (6d) 70 3

4 és 5-metil-1-(2-metilfenil)-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (6e) A prekurzorok szintézise Általános előirat foszfabiciklooktadiének (7) és foszfabiciklooktének (8 és 9) előállítására és 7-til-8-klór-2-oxo-2-fenil-2λ 5 -foszfabiciklo[2.2.2]okta-5,7-dién-5,6- dikarbonsav dimetil észter (7a) és 7-til-8-klór-2-etil-2-oxo-2λ 5 -foszfabiciklo[2.2.2]okta-5,7-dién-5,6- dikarbonsav dimetil észter (7b) és 7-til-8-klór-2-etoxi-2-oxo-2λ 5 -foszfabiciklo[2.2.2]okta-5,7-dién-5,6- dikarbonsav dimetil észter (7c) és 7-til-8-klór-2-oxo-2-p-tolil-2λ 5 -foszfabiciklo[2.2.2]okta-5,7-dién-5,6- dikarbonsav dimetil észter (7d) és 11-til-10-klór-4,8-difenil-4-aza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6] undec-10-én-3,5-dion-8-oxid (8Aa és 8Ba) és 11-til-10-klór-4-fenil-8-etil-4-aza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6] undec-10-én-3,5-dion-8-oxid (8Ab és 8Bb) és 11-til-10-klór-4-fenil-8-etoxi-4-aza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6] undec-10-én-3,5-dion-8-oxid (8Ac és 8Bc) és 11-til-10-klór-4-fenil-8-p-tolil-4-aza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6] undec-10-én-3,5-dion-8-oxid (8Ad és 8Bd) és 11-til-10-klór-4-fenil-8-o-tolil-4-aza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6] undec-10-én-3,5-dion-8-oxid (8Ae és 8Be) ,4- és 4,11-Dimetil-10-klór-8-fenil-4-aza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6] undec-10-én-3,5-dion-8-oxid (9A és 9B) Diazafoszfabiciklooktadiének (10) előállítása és 11-til-10-klór-4,8-difenil-2,4,6-triaza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6] undec-10-én-3,5-dion-8-oxid (10a) ,8- és 8,11-Dimetil-10-klór-4-fenil-2,4,6-triaza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6] undec-10-én-3,5-dion-8-oxid (10f) Fenolok és naftolok termoindukált foszforilezése Általános előirat metil-fenilfoszfinátok (14) előállítására idrokinon 7d prekurzorral megvalósított termikus foszforilezése Fotoindukált foszforilezések Általános előirat alkoholok és aminok fotolitikus foszforilezésére a foszfabiciklooktén fotolízise primer aminok jelenlétében a foszfabiciklooktén fotolízise szekunder aminok jelenlétében d foszfabiciklooktén fotolízise alkoholok és aminok jelenlétében e foszfabiciklooktén fotolízise alkoholok és aminok jelenlétében foszfabiciklooktén fotolízise metanol jelenlétében b foszfabiciklooktadién fotolízise metanol jelenlétében c foszfabiciklooktadién fotolízise metanol jelenlétében d foszfabiciklooktadién fotolízise metanol jelenlétében a foszfabiciklooktén fotolízise etanolamin jelenlétében Általános előirat foszfabiciklooktének (8a,d és e) fotokémiai fragmentációjára ekvimoláris alkoholpárok jelenlétében a foszfabiciklooktén fotolízise d foszfabiciklooktén fotolízise e foszfabiciklooktén fotolízise a foszfabiciklooktén fotokémiai fragmentációjára egy alkohol-amin pár jelenlétében 88 4

5 d és 8e foszfabiciklooktén kompetitív fotolízise sec-butanol jelenlétében a foszfabiciklooktén fotokémiai fragmentációja 18 -izotóppal jelzett víz jelenlétében Összefoglalás Irodalomjegyzék 95 5

6 1. Bevezetés A heterociklusos vegyületek életünk minden terén jelen vannak, így a kémiai kutatásokban is kitüntetett szerepük van, hiszen nagy részük lényeges élettani hatással bír. Jelentőségüket tekintve fontosak a növényekből izolálható alkaloidok, melyek voltaképpen nitrogén tartalmú, bázikus tulajdonságú, gyógyszertani hatással rendelkező heterociklusok. A vitaminok családjának számos tagja (például a B-vitaminok) szintén heterociklusos vegyület, de heterociklusos építőkövei vannak a sejtműködésben és a genetikai információ átörökítésében központi szerepet betöltő nukleinsavaknak is. Fehérjéhez kapcsolódó heterociklusos vegyület a vörös vérfesték, a hemoglobin és a növények zöld festékanyaga, a klorofill is. A gyógyászatban széles körben alkalmazott antibiotikumok között is számos heterociklusos vegyület található; legismertebb közülük a penicillin. agyszámú oxigén-, kén-, és nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületet írtak le már korábban, de az utóbbi időben egyre nő más heteroatomokat (pl. foszfor, bór, szelén és tellúr stb.) tartalmazó gyűrűs vegyületek száma is. Ezek között talán a legfontosabbak a foszforatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek. A foszforatom méretének és elektronszerkezetének köszönhetően többféle, három- és ötvegyértékű foszforatomot tartalmazó vegyületcsoport létezik, ami lehetővé teszi, hogy teljesen más reakciókat is mutassanak, mint a periódusos rendszerben a foszforhoz közel álló atomok (, S) hasonló vegyületei. A természetben a foszfor megtalálható szervetlen foszfátként a kőzetekben, a csontokban és a fogakban. Végül pedig meg kell említeni a biológiai rendszerek működéséhez elengedhetetlen szerves foszforsav-származékokat. Ilyenek például a foszfolipidek és az adenozin-trifoszfát, amelyből energiafelszabadulás közben adenozin-difoszfát és foszforsav rész keletkezik, így biztosítva egyes életfolyamatok energiaszükségletét. Foszforsav egységek kötik össze a genetikus információt hordozó DS és RS nukleozidjait is. Ezen természetes vegyületek mindegyike foszforilezéssel keletkezik. Léteznek azonban természetes foszfonsavszármazékok is, mint a 2-aminoetil-foszfonsav és az antibiotikus hatással bíró Fosfomycin. A foszforsav-, foszfonsav- és foszfinsav-származékok előállítása a foszforilezések, foszfonilezések és a foszfinilezések egy foszforil-csoport bevitelét jelenti valamilyen -, 6

7 -, S-, vagy C-nukleofilre. Az egyszerűség kedvéért ezeket a reakciókat összefoglalóan foszforilezéseknek nevezem a dolgozatomban. A foszfororganikus vegyületek elméleti fontosságukon kívül gyakorlati jelentősséggel is bírnak. Sokszínűségük miatt többféle szintetikus és ipari alkalmazásuk létezik:! Wittig-reagensek (olefinek szintézise);! Lawesson-reagens (kénbevitel);! Redukálószerek (foszfinok);! Átmeneti fémkomplex katalizárok ligandumai (olefinek hidroformilezése, hidrogénezése);! Rezolváló ágensek;! olimerek égésgátlása;! Adalékanyagok műanyagok stabilizálása;! Detergensek;! övényvédőszerek (inszekticidek, herbicidek);! Gyógyszerek (rákellenes, vírusellenes, antibakteriális szerek). Kutatómunkámat a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszékén Dr. Keglevich György irányításával végeztem, diplomamunkámat is ebben a témában készítettem el. Kutatócsoportunkban már hosszú évek óta foglalkoznak áthidalt foszfor-heterociklusok fragmentációjával képzett reakcióképes intermediereket hasznosító foszforilezésekkel. Ehhez a munkához kapcsolódva először különféle prekurzorokat szintetizáltam, majd ezek fragmentációs reakcióit vizsgáltam termolitikus és fotolitikus körülmények között. hν C 2 - dienofil vagy u u C 2, =, Az általunk előállított -heterociklusok várhatóan herbicid hatással rendelkeznek. 7

8 Dolgozatom első fő része az Irodalmi rész, melyben az alapanyagul szolgáló - heterociklusok előállításáról, a felhasználásukkal szintetizált Diels-Alder cikloadduktokról és az áthidalt vegyületekkel végzett foszforilezésekről számolok be. A második, Saját munka című részben új foszfabiciklooktének és foszfabiciklooktadiének előállításáról, majd azok fragmentációs foszforilezésekben való alkalmazásáról szól. Ezen kívül bemutatom a fotoindukált fragmentáció mechanizmusának felderítésére végzett vizsgálatokat. Az utolsó fejezet, a Kísérletek részletes leírása pedig az általam elvégzett reakciók részletes leírásait és az előállított vegyületek spektroszkópiai adatait tartalmazza. 8

9 Dolgozatomban a következő egyszerűsített elnevezéseket és rövidítéseket fogom használni: Teljes név 2,5-dihidro-1-foszfol-oxid 2,3-dihidro-1-foszfol-oxid 3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid trietilbenzil-ammónium-klorid dimetil-acetiléndikarboxilát 1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid 4-aza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6 ]undec-10-én-3,5- dion-8-oxid 8-klór-2-oxo-2λ 5 -foszfabiciklo[2.2.2]okta-5,7-dién- 5,6-dikarbonsav-dimetil-észter 4-fenil-2,5-dihidro-1-1,2,4-triazol-3,5-dion 2,4,6-triaza-8λ 5 -foszfatriciklo[ ,6 ]undec-10-én- 3,5-dion-8-oxid bután-2-ol 2-aminoetanol 2-metil-propán-2-ol propán-1-ol Rövidítés 3-foszfolén-oxid, foszfolén-oxid 2-foszfolén-oxid diklórkarbén addukt, foszfabiciklohexán TEBAC DMAD dihidrofoszfinin-oxid foszfabiciklooktén foszfabiciklooktadién triazolin-dion diazafoszfabiciklooktén szek-butil-alkohol etanol-amin terc-butil-alkohol propil-alkohol 9

10 2. Irodalmi rész 2.1. Foszfolén-oxidok előállítása Az 1953-ban leírt McCormack-reakció segítségével könnyen hozzáférhető alapanyagokból, egyszerűen juthatunk öttagú -heterociklusokhoz. 1 1,3-Diének és foszfonossav-dihalogenidek McCormack-cikloaddíciójával öttagú gyűrűs foszfóniumsók (1) képezhetők, amelyek hidrolízissel a megfelelő foszfin-oxidokká alakíthatók (2). 2,3,4,5 X 2 X 2 X X X 1 2 =, h, hc 2, naftil, mezitil, =,, X =, Br Foszfor-trihalogenidet alkalmazva reagensként hidrolízis után gyűrűs foszfinsavak (4) nyerhetők, amelyek egyszerűen továbbalakíthatók foszfin-oxidokká illetve foszfinossavszármazékokká (l. az alábbiakban). Így nem szükséges a drágább foszfonossav dihalogenidek használata. 2,3,6 2 + X3 X X X, =,, X =, Br 3 4 éhány aril-foszfonossav-diklorid vagy foszfor-triklorid reakciója esetén a foszfólium sóból (5) kettőskötés vándorlással 3-foszfolén-oxid (4) helyett 2-foszfolén (6) keletkezik. Ilyen mellékreakciót bromidok illetve 2,3-diszubsztituált butadiének alkalmazása esetén nem tapasztaltak. 2,7 10

11 2 + h 2 h h h 5 6 A legjobb eredményhez vezető reakciókörülményekről több tanulmány is született. 8 Általában szobahőmérsékleten végzik a cikloaddíciót, bár így némely esetben hetekig is eltart. A dién polimerizációjának visszaszorítása végett réz-sztearátot adnak az elegyhez. A már említett öttagú gyűrűs foszfinsavak (4) a karbonsavakhoz hasonlóan funkcionalizálhatók. Alkoholokkal foszfináttá (7), 9 Grignard-reagenssel foszfin-oxiddá (8), 5 aminokkal pedig foszfinsav-amiddá (9) 10 alakíthatók. R Et 2 7 =, Et, ir, nr, nbu R R R 4 R =, S 2 MgBr Et 2 8 R =, Et, nr, nbu, h Et 2 9 Sztérikusan gátolt aril-csoportot tartalmazó Grignard-reagenssel azonban nem lehet 10 foszfinsav-klorid klóratomját közvetlenül lecserélni. A trialkilfenil-helyettesítőt tartalmazó foszfolén-oxidokat (12) úgy állították elő, hogy 10 foszfinsav-kloridot deoxigénezték, a keletkezett háromvegyértékű savkloridot (11) alkilezték, majd a megfelelő foszfin-oxiddá (12) oxidálták. 11,12,13 11

12 ArMgBr 10 Ar =,, 12 Ar Si 3 ArMgBr C TF Ar 0 C C Foszfabiciklo[3.1.0]hexán származékok A kutatócsoport korábbi eredményei szerint a 2,5-dihidro-1-foszfolok (13 és 16) kettőskötésére kloroformból vizes nátrium-hidroxiddal fázistranszfer körülmények között generált diklórkarbén addicionáltatható. A keletkezett foszfabiciklohexánok (14, 15 és 17) a foszforatom helyettesítőjétől függően egy illetve két diasztereomerként képződtek fenil- (13a), alkil- (13b-e) és dietilamino-származékok (13f) esetén kizárólag az az izomer (14A) keletkezett, amelyben a diklór-ciklopropángyűrű és a -helyettesítő cisz helyzetben található. Ilyen módon a legkisebb az elektrosztatikus taszítás az endo helyzetű klóratom és a foszforil-oxigén nemkötő elektronpárjai között. 14,17,19, 20 TEBAC a / 2 C = h(a), (b), Et(c), nr(d), nbu(e), Et 2 (f) Az rossz termelés miatt egy másik módszer tűnt alkalmasabbnak 14f előállítására. 14g Foszfabiciklohexán etoxi-csoportját két lépésben cserélték amino-csoportra, ily módon azonban a másik, 15f diasztereomer képződött

13 5 Et 2 C 2 2 C C 0 C 14g Et 15f Et 2 A -alkoxi-foszfolén-oxidok (13 és 16) hasonló reakciójában az addukt mindkét lehetséges izomerje (~40% 14-1 és 17-1, illetve ~60% 14-2 és 17-2) keletkezett. Az összemérhető izomerarány oka, hogy mindkét diasztereomer esetén jelentős az oxigén- és a klóratom nemkötő elektronpárjai között lévő taszítás R TEBAC a / 2 C 3 R R R ~60% ~40% R R = Et(g), (h), nr(i), ir(j), nbu(k) agy térkitöltésű trialkilfenil-helyettesítőt tartalmazó foszfolén-oxidok (13m-p) 12 vizes nátrium-hidroxiddal generált diklórkarbénnel megvalósított reakciója a két foszfabiciklohexán (14m-p 2 és 14m-p 1) izomerjének 4:1 arányú keverékéhez vezetett Ez a korábbi megfigyelésekkel ellentétes izomerarány azzal magyarázható, hogy az a diasztereomer, ahol a diklór-ciklopropángyűrű és a nagy térkitöltésű -helyettesítő transz elrendeződésű (14m-p 2) könnyebben képződik, mint a cisz-geometriájú izomer (14m-p 1). 13

14 Érdekes, hogy a trialkilfenil-foszfolén-oxid (13m-p) 12 reakciója nátriumtriklóracetátból fázistranszfer-katalitikus körülmények között képzett diklórkarbénnel viszont kizárólagosan 14m-p 1 izomert adta A szelektivitást valószínűleg az magyarázza, hogy a második esetben a karbén-prekurzor a pro-cisz oldalhoz fér inkább hozzá. m n o p = R 3 ir tbu tbu ir R 3 13 TEBAC a / 2 C 3 TEBAC 3 CC 2 a C 3 + R 3 R

15 2.3. Dihidrofoszfinin-oxidok szintézise A biciklusos diklórkarbén adduktok (14, 17) termikus hatásra hidrogén-klorid eliminációja közben gyűrűfelnyílást szenvednek. A termikus vizsgálatok szerint a monometiladduktok (14) ciklopropángyűrűjének felnyílása o C között játszódik le, amikoris az 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok (18) két kettőskötés-izomer (A és B) keverékeként képződtek. 15,16,20 A dimetil-származékok (17) hasonló reakciója már szobahőmérsékleten is bekövetkezett, de a reakció gyorsítása érdekében 78 o C-on végezték a gyűrűfelnyitást, amelynek eredményeképp 19 dihidrofoszfinin-oxid képződött. 18 R R = C - A (75%) + 18a,b,d-j B (25%) R R = 78 C - 19g-k = h(a), (b), n-r(d), n-bu(e) Et(g), n-r(i), i-r(j) n-bu(k), A foszfinészter-származékok (14g-j és 17g-k) esetén bázis jelenlétében végezték a hasítást, hogy elkerüljék az észterfunkció hidrolízisét. A -alkil és -fenil-dihidrofoszfininoxidok (18a,b,d,e) előállítása valamivel hatékonyabb, mint a -alkoxi-analógoké (18g-j és 19g-k). A nagy térkitöltésű di-(terc-butil)tolil- (14n), trimetilfenil- (14o) és tri-terc-butilfenilfoszfabiciklohexánok (14p) termolízise az 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok (18n, 18o és 20) két kettőskötés-izomerjének (A és B) kb 4:1 arányú keverékéhez vezetett A tri-tercbutilfenil-származék (14p) gyűrűfelnyitásával nyert termék (20) keletkezése az aril-csoporton para-helyzetben lévő terc-butil-helyettesítő dezalkileződésével vezethető le. 15

16 = R 3 + n o p tbu tbu tbu R 3 R 3 14A 14B 135 o C R 3 + R 3 R 3 18n tbu tbu 18o 20 tbu tbu A B Érdekes módon a foszforatomon triizopropilfenil-helyettesítőt tartalmazó foszfabiciklohexán (14m) mindkét diasztereomere (A és B) 143 C-on hevítve egyetlen izomerként (A) adta a megfelelő dihidrofoszfinin-oxidot (18Am). 143 C 14Am és 14Bm 18Am Fontos megjegyezni, hogy 14m addukt ciklopropángyűrűjének felnyílása bázis hatására is bekövetkezhet. gfigyelték, hogy triizopropilfenil-helyettesítő esetén a diklórkarbén addíciója során a foszfabiciklohexán (14m) mellett jelentős mennyiségben (48 %) 18Bm 1,2-dihidrofoszfinin-oxid is keletkezett. Tehát a körülmények megválasztásával a két izomer (A és B) szelektíven előállítható

17 TEBAC a / 2 C 3 14Am és 14Bm 18Bm 14 Addukt diklór-ciklopropángyűrűje elektrofil reagens (ezüst-nitrát, 18,26 higanyacetát 27 ) jelenlétében, prótikus oldószerben például vízben - is felhasítható. Első lépésben 3- hidroxi-tetrahidrofoszfinin-oxid (21) keletkezik, amelyből dehidratálással alakítják ki a második kettőskötést ~100 C Ag 3 / 2 21A 18A + 14 = h (a), n-r (c), n-bu (d) B 18B gfigyelték azonban a diklórpropángyűrű szokatlan felnyílását is a Friedel- Crafts reakció körülményei között. 14a-d Foszfabiciklohexánokat alumínium-triklorid jelenlétében, benzolban forralva a megfelelő triciklusos származékok, benzo-3-28, 29 foszfabiciklo[3.3.0]oktén-3-oxidok (22a-d) keletkeztek. 17

18 Al 3 / benzol o C = h(a), (b), n-r(c), n-bu(d) 22 A tanszéki diklórkarbénes módszer alkalmas foszfolén-oxidokból (11, 14) két lépésben hattagú foszfor-heterociklusok, 1,2-dihidrofoszfinin-1-oxidok (18, 19) előállítására. A Tanszék kutatói által kidolgozott eljárás 15,16,18,20,24 egyszerűbb, és jól helyettesíti a korábbi, a foszfolének ozonolízisén és a képződő dioxovegyület gyűrűzárásán alapuló módszert. 25 Quin a foszfolén-oxidokat (13 és 16) egy négylépéses módszerrel alakította át 1,2-dihidrofoszfinin-oxidokká (25). Első lépésben a foszfolén-oxidok (13 és 16) kettőskötését ózonnal hasította, majd az így képződött bisz-(3-oxoalkil) vegyületeket (23) intramolekuláris Aldol-kondenzációba vitte. 25 A kapott 3-oxo-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxidok (24) karbonilcsoportját redukálta, majd a hidroxi-származékok dehidratálásával értékes dihidrofoszfininoxidokat (25) állított elő. 30 R 1., R = (13), (16) = h (a), (b) R 3 / C C ptss 2., () 3 R R 1., Ce 3 ab 4 / benzol, 78 o C 2., - 2 KS 4 / h 132 o C A dimetil-foszfolének (16) reakciója feleslegben vett diklórkarbénnel meglepetésre nem állt meg a dihidrofoszfinin-oxid (19) stádiumban, hanem egy második diklórkarbén-egységgel reagálva 27 diklórmetilén-1,4-dihidrofoszfinin-oxid keletkezett. 26 Köztitermékben lévő ciklopropángyűrű tehát nem gyűrűbővülést, hanem egy diklórmetilén-csoportot eredményezve nyílt fel

19 TEBAC a/ 2 C 3 60 C C = h (f), nr (i), Et (b), n-r (c), i-r (d), n-bu (e) 2.4. Foszfabiciklooktén-származékok előállítása A dihidrofoszfinin-oxidok (18, 19, 25, és 28) a bennük lévő konjugált kettőskötés miatt igen alkalmasak Diels-Alder cikloaddíciók dién komponenseként. Mathey állította elő az első foszfabiciklooktadiént (29) dimetil-difenil-dihidrofoszfinin-oxid (28) és dimetilacetiléndikarboxilát (DMAD) [4+2] cikloaddíciójával, amelyet átalakítottak szulfidszármazékká (30) is. 31 h h C 2 C 2 Al 3 h h C 2 C 2 78 C 4 S 10 benzol h h S C 2 C Egy másik példa 25b dihidrofoszfinin-oxid és dimetil-acetiléndikarboxilát addíciójára a Quin által előállított 31 foszfabiciklooktadién. 30 A reakciót ez esetben is alumíniumtrikloriddal katalizálták. 19

20 25b + C 2 C 2 40 C Al 3 C C 2 C2 Dienofilként -fenil-maleinimidet illetve maleinsavanhidridet használva foszfabiciklooktének (32 és 33) keletkeztek. 30 h = 32a h 78 C benzol 25a,b = (a), h (b) 33a,b Quin és Keglevich az előző alfejezetben bemutatott különféle dihidrofoszfininoxidokat (18 és 19) DMAD-tal [4+2] cikloaddícióba vitte. 32,33 A két kettőskötés-izomer (A és B) keverékéből álló dihidrofoszfinin-oxidokból (18) a terméket (34) is regioizomerek (A és B) elegyeként kapták. Minden egyes foszfabiciklooktadién (34A, 34B és ) sztereoizomerek keverékéből állt. C C + toluol 18 C 2 A B = h(a), (b), Et(g), (h), n-r(i), i-r(j) 34 C 2 C 2 20

21 19g C 2 Et 110 C + toluol C 2 Et 35 C 2 C 2 asonló módon -fenil-maleinimidet alkalmazva dienofil partnerként 18 dihidrofoszfinin-oxidból 36 és 37 foszfabiciklooktének keletkeztek. 34,35,23 A kiindulási anyag (18) izomer összetétele miatt a termékek is izomerek keverékeként képződtek, de ebben az esetben nem lépett fel sztereoizoméria. A B C toluol h h = h(a), (b), Et(g), 2,4,6-triC 6 2 (l) = h(a), Et(g) A 34g foszfabiciklooktadién észterfunkciójának módosításával 38 amid-származékot is előállították. 36 A módszer lényege az, hogy az észterből (34g) foszfor-pentakloriddal foszfinsav-kloridot képeztek, majd azt amiddá (38) alakították át. A foszforatomon fenil- és etoxi-helyettesítőt tartalmazó cikloadduktokból (34a és 34g) foszfor-pentaszulfidos hevítéssel szulfidokat (39a és 39g) készítettek. Az oxidok (34) izomer keverékéből a szulfidok (39) is izomerek elegyeként képződtek

22 A B 34 C 2 C 2 1.) 5 / C ) / C = Et(g) R =, Et = h(a), Et(g) 2 S 5 / C 2 2 S 39 C 2 C 2 C 2 C 2 18a Dihidrofoszfinin-oxid és benzokinon Diels-Alder cikloaddíciójával 40 foszfabiciklooktén keletkezett négy izomer keverékeként a h + A B 110 o C toluol h 40 Azt is megfigyelték, hogy más dienofil hiányában 18 dihidrofoszfinin-oxid A izomerje diénként viselkedett és a B izomerrel reagálva újszerű dimerek (41) képződéséhez vezetett. 37 X X X X 110 o C a h + toluol b g Et 18A 18B 41 X Érdekes módon 18 dihidrofoszfinin-oxidok tetracianoetilénnel nem léptek [4+2] cikloaddícióba, hanem egy triciklusos vegyület (42) keletkezett, amely 18A, 18B és egy tetracianoetilén molekula kapcsolódásával vezethető le. 38 A reakció mechanizmusa még nem teljesen tisztázott. 22

23 + C C 18 C C C C C C A B = h(a), (b), Et(g) A foszforatomon nagy térkitöltésű trialkilfenil-helyettesítőt tartalmazó dihidrofoszfinin-oxidok (43) viselkedése némileg eltér az előbb bemutatottaktól. Triizopropilfenil-dihidrofoszfinin-oxid 21 minor izomerje (43B) lépett csupán reakcióba az -fenilmaleinimiddel, 39 és a termék (44B) keletkezéséhez jóval több időre volt szükség, mint a - fenil analóg esetén B + h lassú 110 C h 44B h Ezért 44 aril-foszfabiciklooktén szintézisét egy másik, szubsztitúciós módszerrel oldották meg. 39 A könnyen előállítható -etoxi-foszfabiciklooktén (37g) etoxi-csoportját klórra cserélték, majd a foszforil-csoport deoxigénezésével 45 foszfinossav-kloridhoz jutottak, amelyből triizopropilfenil-magnézium bromiddal való reakcióval 46 foszfint kapták. Mivel a kiindulási -etoxi-foszfabiciklooktén (37g) két kettőskötés-izomer (A és B) keverékéből állt, a terméket (44) is izomerek elegyeként (A és B) nyerték. 23

24 Et 1.) 5 / C 3 2.) 3 Si / C 6 5 / C 6 6 h 37g A B.. 45 h Br Mg TF.. 46 h 0 C 2 2 C 3 A nagy térkitöltésű helyettesítővel rendelkező dihidrofoszfinin-oxidok (43B és 47B) DMAD-tal sem a szokásos módon, [4+2] cikloadduktot (48) adva reagáltak, hanem a foszforil-csoport és az acetilén egység [2+2] cikloaddíciójával egy újszerű reakcióban 49 foszforán/ilid keletkezett. Érdemes megjegyezni, hogy ebben az esetben is csak a minor izomer (B) vett részt a reakcióban, mivel a 3-as helyzetű metilcsoport valószínűleg túl nagy sztérikus gátlást jelent a másik izomer (43A és 47A) addíciójában. 40,41 R R 44 h R 150 o C C 2 R 48 C 2 C 2 R 43B 47B R i-r R C 2 R R R C C C 2 C 2 R R R C C C 2 C

25 2.5. Foszfabiciklooktén-származékok hasznosítása foszforilezésekben Az áthidalt -heterociklusos vegyületek fragmentációja 34-36,42,43 elegáns módszer az alacsony koordinációs számú intermedierek generálására. A foszfabiciklookténszármazékokból (50) az áthidaló rész elvesztésével metilénfoszfin-oxidok (51) nyerhetők. A fragmentáció UV-fény és hő hatására következhet be. A kilépő reakcióképes intermedier foszforilezési reakcióban reagál az elegyhez a fragmentáció előtt hozzáadott nukleofilekkel. 33,34 Az eljárás nagyfokú szelektivitása és az enyhe körülmények miatt jó alternatívája lehet a klasszikus szubsztitúciós módszereknek, amelyeket a következő fejezetben (1.5.1 alfejezet) ismertetem. hν vagy u u C 2 50, =, = h(a), (b), Et(g), (h), n-r(i), i-r(j) Az intermedierként keletkező fragmens (51) gyorsan polimerizálódik, ezért nem figyelhető meg, de csapdázási reakcióban hasznosítható. Regitz és munkatársai α-aza-foszfinoxidokból (53) állítottak elő fotokémiai úton hasonló típusú vegyületeket (54). 44 Ez a reakció azonban nem terjeszthető ki másféle metilénfoszfin-oxidokra (51). h C h hν h h 2 53 h C h.. 2 C h h agyományos módon végzett foszfonilezések és foszfinilezések Foszfinsav-származékok előállítása A foszfinsav-származékok szintézisének legkézenfekvőbb módja a foszforil-klorid (55) klóratomjainak konszekutív lecserélése 45. Az első és második lépésben általában az alkil és/vagy aril-szubsztituensek bevitele történik meg leginkább Grignard-reagenssel, majd a megfelelő - illetve -nukleofillel cserélik le a harmadik halogénatomot. A sorrend természetesen más is lehet. A metil-fenil-foszfinsav amidok és észterek (56) lehetséges előállítási módjait foglalja össze a következő ábra: 25

26 MgBr u hmgbr h MgBr u hmgbr h u h u MgBr h u 55 hmgbr 56 u hmgbr MgBr u u u = R, RR' árom különböző szubsztituenst tartalmazó foszfinsav-származékok előállítása azonban nem egyszerű, mivel a kiindulási foszforoxi-klorid (55) illetve a közbenső savkloridok igen reakcióképesek, ezért a szubsztitúciós reakciók általában nem eléggé szelektívek. Ezen megközelítés hatékonysága nagymértékben függ a helyettesítők jellegétől. Jobb módszernek bizonyult a metil-fenilfoszfinsav-származékok (56) szintézisére a fenilfoszfonossav-dikloridból (57) 47 kiinduló eljárás. til-észterré (58) 48 történő átalakítás után metil-jodiddal Arbuzov-reakcióban metil-fenilfoszfinát (59) keletkezett. 48,49 57 Dikloridból metanollal tercier amin nélkül, illetve fenilfoszfonossav dimetil-észterből (58) sósavval -foszfinátot (60) 50 képeztek, amelyből a nátriumsón keresztül metil-jodiddal szintén 59 foszfinát keletkezett. 51 asonló módon a ()(R) és aril-bromidok palládium-katalizált reakcióját is elvégezték til-fenilfoszfinát savkloriddá (61) 48,55,56 alakítás után jól hasznosítható alkoholok és aminok foszfinilezésében

27 h 3 S 2 2 Al 3 / C 6 6 h 2 h() I h 5 vagy C 2 h u h u h 1., a 2., I u = R, RR' Foszfonsav-származékok előállítása Ahogyan azt a foszfinátok (56) előállításánál említettem, a három különböző helyettesítőt tartalmazó foszfonsav-származékok (64) szintézise sem könnyű. A foszfonátokat (64) általában szubsztitúcióval állítják elő metilfoszfonsav-dikloridból (62), 60,61 vagy trialkilfoszfitok (63) Arbuzov-reakciójával. 62,63 Vegyes származékok elvileg a következő módon nyerhetők: 62 Et 3 Et , MgBr 2., 2 I 3 Et 3 Et 3 ( ) 3 Et

28 A legnagyobb nehézséget az jelenti, ha két eltérő észtercsoportot tartalmazó metilfoszfonát (64) előállítása a cél. atékonyan képeztek foszfor-triklorid konszekutív helyettesítésével dimetil-izopropil-foszfitot (65), amelyből azután metil-jodiddal a megfelelő foszfonátot (66) állították elő ir I ir ir Et 3 Et 3 ir Különféle alkil-dimetil-foszfitok (67) keletkeztek trimetil-foszfit kontrollált alkoholízisével, amelyeket azután Arbuzov-reakcióban vegyes metilfoszfonátokká (68) alakítottak. 65 () 3 R I R() 2 kat. a R 67 R =nr, ir, nbu, sbu, tbu 68 gemlítek még egy különleges eljárást, melyben alkil-acetátok és dimetilfoszfonátok kálium-tercbutilát katalizátor jelenlétében megvalósított átészteresítési reakciójában vegyes metilfoszfonsav-észterek (68) képződtek mol% + CR KtBu R + C R = ir, Bn, tbu 68 A vegyes észter-amid származékokat mint például a ()(Et)Et 2 (69) vegyületet metilfoszfonsav-dikloridból (62) állították elő először etanollal, majd dietilaminnal lecserélve a klóratomokat. 67 Ugyanehhez a terméket jutottak szubsztrátként dietilmetil-foszfonátot (70) és reagensként dietil-amint használva, 68 vagy 71 foszforossav-amid és metil-jodid Arbuzov-reakciójával

29 (Et) 2 () Et Et 3 70 Et 2 62 Et Et 3 Et Et 2 Et 2 69 Et 1., MgBr 2., 2 I 3 Et Et 3 Et Et Et 2 Et 2 Et Et Fragmentációs úton nyert intermedierekkel megvalósított foszforilezések E fejezet tartalma hd munkám közvetlen előzményének tekinthető Termikusan indukált fragmentációk Mathey fedezte fel, hogy a foszfabiciklooktadiénekből metilénfoszfin-származékok generálhatók. 30 Foszfabiciklooktadién-szulfid 110 o C-on metilénfoszfin-szulfiddá (72) és ftaláttá (73) esett szét, az intermedier a reakció körülményei közt polimerizálódott (74). 31 S h S 110 o C 2 C C 2 h + toluol C 2 C 2 h C 2 h [h(s)(c 2 )] n 74 A foszfabiciklooktadiének (34) termikus stabilitásának vizsgálatakor azt tapasztalták, hogy a cikloadduktok ûc között elveszítették áthidaló részüket és 75 ftalát-származék maradt vissza. 71 A foszfabiciklooktének (36) esetén ugyanakkor ez az intervallum o C, vagyis termikusan stabilisabbak, mint a diének. 35 A DSC mérések azt mutatták, hogy a 29

30 fragmentáció mindkét esetben exoterm. 35,71 Termékszerű átmeneti állapotot feltételezve a biciklooktadiének (36) fragmentációjához kisebb aktiválási energia szükséges, mivel itt egy aromás ftalát (75) a melléktermék, míg a másik esetben dihidro-ftálimid (76) marad vissza. 35 Az elmondottakat M3 szemiempírikus kvantumkémiai számítások is megerősítették. 35 A B 34 = h(a), (b), Et(g), n-r(i), i-r(j) 36 = h(a), Et(g) C 2 C 2 h C C C 2 C 2 C 2 C 2 h Energia (kj/mol) B 0 A # A # B B A reakciókoordináta A termostabilitásbeli különbség az eltérő gyűrűfeszültség következménye. Jól látható 35 foszfabiciklooktadién 70 és 36g foszfabiciklooktén 35 röntgen analízissel meghatározott térszerkezetéből, hogy a biciklooktadiének gyűrűrendszere feszültebb, mint az egy kettőskötéssel kevesebbet tartalmazó analogonoké (Σ a kötésszögek optimumtól való eltérésének összege). 35 Et C 2 36g α Σ = C 2 C 1 2 C 3 2 C 1 C 6 2 C 1 C 7 2 C 3 C 4 C 3 C 4 C 5 C 3 C 4 C 8 C 1 C 6 C 5 C 1 C 7 C 8 C 4 C 5 C 6 C 4 C 8 C 7 C 5 C 4 C 8 C 6 C 1 C 7 Et α Σ = 35.3 h Ezen okok miatt a foszfabiciklooktének (36) kevésbé alkalmas prekurzorok a termikusan indukált foszforilezésekben, mint a foszfabiciklooktadiének

31 A termikus hatásra kilökődött rész (51 metilénfoszfin-oxid) megfogása céljából csapdázószer jelenlétében végezték a prekurzor termolízisét. idrokinon és 34b illetve 34g foszfabiciklooktadién keverékét 240 o C-on hevítve gyenge termeléssel keletkezett a várt foszfinát (77b,g) a Cikloaddukt és kevés etanol keverékét xilolos oldatban melegítve már 150ûC-on lejátszódott a fragmentáció-foszforilezés reakcióegyüttes, amely 78 terméket eredményezte. 71 A B 34 C 2 C o C R Et Si C 2 R h(a) (b), Et(g) Et(g), n-r(i), i-r(j) glepő módon, szilikagélt alkalmazva csapdázószernek, a cikloaddukttal (34g,i és 34j) impregnált szilikagél felületén tehát szilárd-folyadék fázisban kitűnő hatásfokkal következett be a foszforileződés. 71 A foszforilezett szilikagéleket (79g,i és 79j) újszerű LC töltetként tesztelték. A termikus körülmények között végrehajtott fragmentációs foszforilezési reakciókat a korábbiakban nem vizsgálták behatóan, nem történt meg az optimalizálásuk sem. R 34b Foszfabiciklooktadién dezoxigénezésével kapott foszfin (80) termikusan labilisabbnak bizonyult, mint a kiindulási foszfin-oxid (34b). Már 50 o C-on fragmentálódott foszfapropén (81) keletkezése közben, amelyet izoprénnel csapdázva, majd oxidálva 82 tetrahidrofoszfinin-oxiddá alakítottak. A foszfapropént (81) vízzel is megfogták, amikoris 83 -foszfinát keletkezett, alkoholok jelenlétében pedig oxidáció után 84 foszfinát képződött

32 34b 85 o C 3 Si.. 80 C 2 C 2 C 6 5 A B C 2 50 o C C 3 C 2 R 4 R 3 1., 2., t-bu ' C 2 1., R 2., t-bu 81 R 84 R 3 R 4 83 R = Et, i-r Fotolitikus úton kiváltott fragmentációk A fragmentációs foszforilezések UV fény hatására is bekövetkezhetnek. agy előnyük, hogy ilyen módon már szobahőmérsékleten is gyorsan bekövetkezik a fragmentáció és a jelenlévő alkohol foszforileződése, amelynek eredménye 78 termék képződése. lléktermékként a cikloadduktból ftalát-származék (75) marad vissza. A foszforatomon fenil- vagy metil-helyettesítőt tartalmazó foszfabiciklooktadiének (34a és 34b) diklórmetános vagy acetonitriles oldatát 245 nm-es fénnyel megvilágítva, szobahőmérsékleten néhány óra alatt következett be teljes fragmentáció és közel kvantitatív foszforileződés nm Et / C C 2 C 2 C 2 Et 34 _ 78 = h(a), (b) C 2 A B Fotokémiai fragmentációban a hatékonyabban előállítható foszfabiciklooktének (36) is alkalmazhatók. Az előbb bemutatott módszerrel 36a prekurzor acetonitriles oldatát UV fénnyel besugározva jó termeléssel keletkeztek 85 foszfinátok. Ez az eljárás azonban tercbutil-alkohol foszforilezésére a sztérikus gátlás miatt (l fejezet) nem volt alkalmas

33 h 254 nm R / C h R 1 R h _ 36a h 85 A B 76 R =, Et, n-r, i-r, n-bu, A foszforatomon alkoxihelyettesítőt tartalmazó cikloadduktokat (34g-j) az átészteresítés elkerülése céljából az alkoxicsoport alkilrészének megfelelő alkohol csapdázószer jelenlétében fotolizálták. A nyerstermék 31 MR analízise azt mutatta, hogy a várt foszfonáton (86g-j) kívül a megfelelő -foszfonát (87g-j) és ennek oxidált formája (88g-j) is keletkezett, összesen kb. 18%-os mennyiségben. 33 R 254 nm R R + R R + R R C 2 R C A R = Et(g), (h), n-r(i), i-r(j) B A -foszfonát (87) keletkezésének magyarázatául feltételezték, hogy a fő fragmentáció mellett a foszfenit rész (89) kilökődése is bekövetkezik, amely azután a jelenlévő alkohollal reagálva stabilizálódik. 33 R 254 nm R ox. R R R R R C 2 C A R = Et(g), (h), n-r(i), i-r(j) B 33

34 A fragmentációval végzett foszforilezések nagy előnye, hogy így egyszerűen és szelektíven állíthatók elő négy különböző szubsztituenst tartalmazó foszforvegyületek, mint például foszfonátok és foszfinátok. Akár a -dietilamino-prekurzort (38) fotolizálva etanol jelenlétében, vagy a -etoxi-cikloadduktot (34g) dietilamin jelenlétében besugározva ugyanazon foszfonsav amid-észter (90) keletkezett. 36 Et 2 C nm Et / C 38 Et 34g C 2 C 2 C 2 _ C 2 C nm Et 2 / C A B Et Et

35 A fragmentáción keresztül megvalósított foszforilezési reakciók mechanizmusa Elvileg a fotolitikus és a termikus körülmények között végzett foszforilezések mechanizmusa hasonló lehet; a szakirodalmi leírások szerint mindkettő metilénfoszfin-oxid (51) intermedier keletkezésén keresztül játszódhat le, ami azután gyors reakcióba lép az elegyhez korábban hozzáadott nukleofillel. 42,43 Az eliminációs-addíciós (EA) reakcióút működését az bizonyítja például, hogy 36a vegyület nukleofil jelenléte nélkül is fragmentálódik. Ennek a fotolízisnek a terméke a feltehetően a [h()c 2 ] n képlettel jellemezhető polimer 34. Kutatócsoportunkban figyelték meg először, hogy a fotokémiai reakciók során az EA mechanizmuson kívül egy másik reakcióút, az AE mechanizmus is lehetséges. 34 Azt találták ugyanis, hogy az alkoholokban megvalósított fotolízis sebessége függött az alkohol koncentrációjától (a prekurzorhoz (34a) viszonyított mólarányától) és annak minőségétől is. Ez csak úgy lehetséges, ha a sebesség-meghatározó lépésben az alkohol a prekurzor (34 és 36) foszforilcsoportjára addicionálódik egy pentakoordinált foszforatomot tartalmazó, trigonális bipiramisos elrendeződésű intermediert (91) adva. Ennek fragmentációja szolgáltatja azután a foszfinsav-észtert (92). Mindkét mechanizmus esetén egy ftálsav-származék (75 vagy 76) a melléktermék. Az újszerű mechanizmus részletes felderítése azonban nem történt meg. C 2 51 R A B 34, 36 R R R 35

36 2.6. További -heterociklusok hasznosítása foszforilezési reakciókban A korábbiak során foszfolén-oxidok (8) és 7-foszfanorbornén-7-oxidok (94) fotokémiai úton kiváltott fragmentációit már vizsgálták: különböző alkoholok jelenlétében végzett foszforilezési reakciókban -foszfinátokat (93) képeztek A reakció a korábbi feltételezésekkel ellentétben nem foszfenit (h) eliminációján keresztül játszódik le, hanem első lépésben a nukleofil addíciója történik meg a prekurzor foszforil-csoportjára. 84 asonló módon a 2,3-oxazafoszfabiciklo[2.2.2]okta-5-én származékokat (95) termikus és fotolitikus bomlásuk során metafoszfátok ( 2 ) generálásában hasznosították. A reaktív intermediert ( 2 ) alkoholokkal csapdázva a megfelelő foszfonát illetve foszfát (96) keletkezett. 85,86 R 8 h R =, R hν R' hν / R' Ar = h,, Et, 2 R' R' hν R' R Ar Ar = h,, Mindazonáltal fontos kiemelni, hogy metilfoszfinátok és -foszfonátok (92) előállítására csak az általunk vizsgált foszfabiciklooktén származékok (34-36) alkalmasak. 36

37 3. Saját munka * Célunk olyan áthidalt -heterociklusos vegyületek előállítása volt, amelyek alkalmasak fotolitikus vagy termolitikus fragmentációjuk során metilénfoszfin-oxid (2) típusú intermedierek 34-36,42,43 generálására. Ezen alacsony koordinácós számú fragmensek a foszforatom szokatlan kötésállapota miatt igen reakcióképesek és jól hasznosíthatók foszforilezésekben. A foszfabiciklooktén-származékokból (1) kilépő reakcióképes intermedier foszforilezési reakcióban reagálhat az elegyhez a fragmentáció előtt hozzáadott nukleofilekkel. 33,34 Ez a módszer igen szelektív, ezért jó alternatívája lehet a klasszikus konszekutív helyettesítéses szintéziseknek. 48,56-61 Az UV-fény segítségével végzett foszforilezések 33,34,36 előnye, hogy már szobahőmérsékleten tiszta és gyors reakció során juthatunk három különböző szubsztituenst tartalmazó foszfin- és foszfonsav-származékokhoz (3). ν h vagy u u C 2 1, =, = alkil, alkoxi, aril A prekurzorok szintézise A prekurzorok alapanyagául szolgáló dihidrofoszfinin-oxidok előállítása 73 Először a reaktív intermedierek képzésére alkalmas új prekurzorok szintéziséhez szükséges alapanyagokat, a dihidrofoszfinin-oxidokat (6) állítottuk elő. A megfelelő öttagú gyűrűs 2,5-dihidro-1-foszfolok (4) kettőskötésére a kutatócsoportban korábban kidolgozott gyűrűbővítéses módszer 15,16,17,20 szerint diklórkarbént addícionáltattunk. A keletkezett foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidok (5) ciklopropángyűrűjének termikus felnyitásával alakítottuk ki a hattagú 1,2-dihidrofoszfinin-oxidokat (6), amelyek kb. 3:1 arányban tartalmazták a két kettőskötés-izomert (A és B). *Az egyszerűbb áttekinthetőség kedvéért a Saját munka c. részben újrakezdtem a vegyületek számozását. 37

38 ~ 63 o C TEBAC a/ 2 C o C - 6A (75%) + 6B (25%) = h(a), Et(b), Et(c), 4-C 6 4 (d), 2-C 6 4 (e) 5-2 h(a) Et(b) Et(c) 4-C 6 4 (d) 2-C 6 4 (e) % 100% 60% 40% 100% 80% 20% A diklórkarbén addíció során a foszfabiciklohexánok (5) ahogyan azt az Irodalmi rész 2.2 fejezetében említettem a foszforatom helyettesítőjétől függően egy illetve két diasztereomerként (5-1 és 5-2) képződtek. 14,15 A fenil- (5a) 14, az etil- (5b) 20 és a 4-metilfenilfoszfabiciklohexán (5d) esetén csak egy izomer volt kimutatható, amelyben a foszforatomon lévő helyettesítő a ciklopropángyűrűhöz képest cisz helyzetben található (5-1). Az etoxiaddukt (5c) 15 az irodalmi leírásnak megfelelően 60 % cisz (5c-1) és 40 % transz diasztereomer (5c-2) keverékéből állt. glepő módon a 2-metilfenil-2,5-dihidro-1-foszfol-oxid diklórkarbén addiciójában a foszfabiciklohexán cisz (5e-1) izomere mellett 20 %-ban a transz diasztereomer (5e-2) is képződött. A korábbi tapasztalatok szerint az egyszerű alkil- (Et (5b),, r, Bu) és arilmodellvegyületek (h (5a), 4-C 6 4 (5d)) esetén egyedül a cisz diklórkarbén addukt volt kimutatható. Kivételt képeznek a nagy térkitöltésű helyettesítőt tartalmazó 2,4,6-trimetilfenilés 2,4,6-triizopropilfenil-foszfabiciklohexánok. Ez utóbbi esetben a keletkezett két diasztereomer közül a transz geometriájú (5-2) volt a fő izomer A diklórkarbén adduktokat (5a,b,d és 5e) oldószer nélkül hevítettük, míg 5c foszfinészter-származék esetén trietil-amin jelenlétében, toluolban végeztük a ciklopropángyűrű hasítását, hogy elkerüljük az észterfunkció hidrolízisét. Mindkét diasztereomerből (5-1 és 5-2) ugyanazon dihidrofoszfinin-oxid kettőskőtés izomerek (6A és B) képződtek. Az új termékeket 4- illetve 2-metilfenil-2,5-dihidro-1-foszfol-oxidokat (4d,e), a foszfabiciklohexánokat (5d és 5e) és a dihidrofoszfinin-oxidokat (6d és 6e) 31, 13 C és 1 MR, valamint tömegspektrometriás adatokkal azonosítottuk. A kémiai eltolódások és a 38

39 csatolások hasonlítottak a korábban előállított diklórkarbén adduktok (5) megfelelő jellemzőihez. 14,15,20 A dihidrofoszfinin-oxidok (6) A és B regioizomerjeit az 1 MR spektrumban jelentkező olefines protonok 3 J és J csatolásai alapján azonosítottuk (l. A kísérletek részletes leírása alfejezet). 5e-1 foszfabiciklohexán térszerkezetét röntgenfelvétellel is alátámasztottuk (1. ábra). Jól látható, hogy az aromás csoport és a ciklopropángyűrű cisz helyzetűek így bizonyosan tudtuk, hogy melyik diasztereomerhez (5-1 és 5-2) tartozik a kisebb illetve a nagyobb térerőnél jelentkező 31 MR eltolódás. Az öttagú gyűrű boríték konformációjú, ahol a foszforatom a négy szénatom síkja alatt, a ciklopropán rész pedig e sík felett helyezkedik el. A foszforatomhoz kapcsolódó fenilcsoport ekvatoriális, míg az oxigén axiális. A foszforatom körüli tetraéder kissé torzult, a legnagyob eltérés a 94,4 o -os C(4) (3) C(2) és a 114,7 o os (1) (3) C(8) kötésszög. 1. ábra 5e-1 Térszerkezete: a fontosabb kötéstávolságok (Å), kötésszögek ( ) és torziósszögek ( ) a becsült átlagos szórásokkal. 3 C (10), C 2 C (11), C 1 C (13), C 6 C (15), C 1 C (11), C 5 C (13), C (9); 3 C 2 C (6), C 2 C 1 C (8), C 1 C 6 C (7), C 6 C 5 C (9), C 5 C (6), C 4 3 C (4), C (4), 1 3 C (4), 1 3 C (5), C 8 3 C (4), C 8 3 C (4), C 2 C 1 C (8), C 1 C 5 C (7), C 2 C 1 C (8); C 14 C 9 C (14), C 6 C 1 C (9), C 6 C 5 C (9), C 7 C 1 C 5 C (10), C 7 C 1 C (9). 39

40 A prekurzorok létrehozása Diels-Alder cikloaddícióval 39,73-75 A dihidrofoszfinin-oxidok (6) konjugált kettőskötése igen reakcióképes Diels-Alder cikloaddíciókban Munkánk első fázisában reakcióképes intermedierek képzésére alkalmas prekurzorokat szintetizáltuk. Először a foszforatomon fenil-helyettesítőt tartalmazó áthidalt -heteociklusokat (7a, 8a, 9 és 10a) választottuk kísérleteink tárgyául, majd visgálatainkat kiterjesztettük a fotokémiai fragmentáció mechanizmusának szempontjából érdekesnek ígérkező para- (7d és 8d) és orto-tolil-származékokra (7e és 8e). Végül pedig alkil- és alkoxi-csoportot tartalmazó foszfabiciklooktadiéneket (7b és 7c) és foszfabiciklookténeket (8b,c és 10f) is előállítottunk, hogy megvizsgáljuk termo- illetve fotoindukált fragmentációs tulajdonságaikat. Dimetil-acetiléndikarboxilátot alkalmazva dienofil partnerként a két kettőskötésizomer (A és B) 4:1 arányú keverékéből álló dihidrofoszfinin-oxidokból (6) a [4+2] cikloaddíció során foszfabiciklooktadién (7) regioizomerek (A és B) keletkeztek. Mivel a foszfabiciklooktadiének (7) sztereoizomerek keverékéből álltak, minden esetben összesen négy izomer keletkezett. A reakciókat a korábbi vizsgálatok alapján optimálisnak bizonyult körülmények között (a dimetil-acetiléndikarboxilátot 1,1-szeres feleslegben alkalmazva, toluolban 5 napig forralva) végeztük. 33,32 7b Etil- és 7d 4-metilfenil-foszfabiciklooktadiének új vegyületek, melyeket 31 és 13 C MR, valamint tömegspektrometriás módszerekkel azonosítottunk. C 2 5 nap 110 C + toluol C 2 6 A B 7 C 2 C 2 = h(a), Et(b), Et(c), 4-C 6 4 (d) 6a-e Dihidrofoszfinin-oxidok és -fenil-maleinimid Diels-Alder cikloaddíciójában 8a-e foszfabiciklooktének keletkeztek. 34,35, A reakciót a fent említett körülmények között végeztem 1,25-szoros feleslegben használva a dienofilt. A kiindulási anyag (6) izomer összetétele (A és B) miatt a termékek (8) ebben az esetben is két regioizomer keverékeként 40

41 képződtek, sztereoizoméria viszont nem lépett fel. Az új cikloadduktok (8b,d és 8e) szerkezetét spektroszkópiás adatok ( 31, 13 C és 1 MR, valamint R-MS) támasztották alá. 6 + h A B 5 nap 110 C toluol 8 h = h(a), Et(b), Et(c), 4-C 6 4 (d), 2-C 6 4 (e) Dienofilként -metil-maleinimidet alkalmazva az előbbi reakcióban 9 cikloaddukt képződött. szlopkromatográfiás tisztítás után 73%-os termeléssel kaptuk a foszfabiciklooktén izomereket (9A és 9B). Mindkét forma (A és B) egy- egy konfigurációs izomerből állt, amelyek szerkezetét 31, 13 C és 1 MR, valamint tömegspektrometriás adattokkal igazoltuk. 6c h + A B 5 nap 110 C toluol h 9 Munkánk fontos részét képezte a reakcióképes intermediereket hasznosító foszforilezések hatékonyságának növelése. E céltól vezérelve új típusú prekurzorokat állítottunk elő. Érdekesnek ígérkezett egy, a gyűrűben nitrogénatomokat tartalmazó áthidalt vegyület szintézise, ezért 4-fenil-2,5-dihidro-1-1,2,4-triazol-3,5-diont használtunk dienofilként. 6c Dihidrofoszfinin-oxidot 1,1-szeres feleslegben alkalmazott triazolin-dionnal reagáltattam 60ûC-on, toluolban. Izomerek (A és B) elegyéből kiindulva a cikloadduktot (10c) is ami tulajdonképpen egy diazafoszfabiciklooktén izomerek (A és B) elegyeként kaptuk oszlopkromatográfiás tisztítás után 84%-os termeléssel. Ráadásul mind 10Aa, mind 10Ba izomerek két-két diasztereomerből álltak. Az izomereket (A 1 (49%), A 2 (31%), B 1 (13%) és 41

42 B 2 (7%)) 31, 13 C és 1 MR, valamint FAB tömegspektrometriás módszerrel jellemeztük. A cikloadduktok (10Aa és 10Ba) C 9 szénatomján detektált sztereospecifikus 3 J C csatolás (11,9 és 10,3 z) arra utalt, hogy ebben az esetben is endo fúzióval kapcsolódik a két gyűrű, csakúgymint a karbociklusos analogonok esetében. 34 Az előbbi szintézismódszert a -metil-származék (10f) előállítására is kiterjesztettük. Ebben az esetben azonban 10Af (60%) és 10Bf (40%) formák amelyek szerkezetét 31, 13 C MR és EI-MS adatokkal igazoltuk egy-egy izomerként képződtek. 6 + = h(a), (f) h A B 2 nap 60 C toluol A 10Af diazafoszfabiciklooktén térszerkezetét röntgendiffrakciós módszerrel is alátámasztottuk (2. ábra). A 96 o -os C 1-2 -C 3 kötésszög megerősítette a karbociklusos analógokhoz viszonyított nagyobb gyűrűfeszültséget. A 2 -C 1-7 -C 11 diéderes szög 160 o, a triazolin gyűrű endo gyűrűfúziójának eredménye h 2. ábra 10Af Térszerkezete: a jellemző kötéstávolságok (Å), kötésszögek ( ) és torziósszögek ( ) a becsült átlagos szórásokkal. 2 C (1), 2 C (1), 7 C (1), (1), 7 C (9), 8 C (2), 8 C (2), 10 C (2), 10 C (1), C 1 C (2), C 3 C (2), C 4 C (1), C 5 C (1); C 13 2 C (5), 12 2 C (6), C 3 2 C (8), 8 7 C 1 115(1), 7 8 C (8), 7 C 1 C 6 109(1), C 4 C (8), 8 C 4 C (9), C 5 C 4 C (7), C 6 C 5 C (9), C 5 C 6 C (8); C 11 7 C (6), C 9 8 C 4 C (8), 2 C 3 C 4 C (6), 2 C 3 C 4 C 5 50(1), 2 C 1 C 6 C (9). 42