Hemodializált betegekben a szérum

Átírás

1 Hemodializált betegekben a szérum karboximetil-lizin-szint a mortalitás független prediktora Hemodializált betegekben különösen magas az elõrehaladott glikációs végtermékek (advanced glycation end-product, AGE), köztük a karboximetil-lizin (CML) szérumszintje. Az urémiás toxinoknak is tartott AGE-k fontos szerepet játszanak az ateroszklerózis kialakulásában. Ennek ellenére mindmáig nem sikerült igazolni a szérum AGE-szint prediktív értékét a halálozás szempontjából. Jelen tanulmányunkban arra kerestük a választ, hogy a szérum CML-szint összefügg-e a hemodializált betegek kardiovaszkuláris vagy összhalálozásával. Molnár Gergõ Attila, Tamaskó Mónika, Laczy Boglárka, Wagner László, Nagy Judit, Wittmann István PTE OEC ÁOK, II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum Molnár Márta Fresenius Medical Care, Dialízis Centrum, Szigetvár Csiky Botond Fresenius Medical Care, Dialízis Centrum, Pécs A szérum CML-szintet 154 krónikus hemodialízis-programban kezelt betegben enzimhez kötött immunoszorbens teszttel határoztuk meg. Betegeinket medián (23,8 ng/mg fehérje) feletti CML-szinttel rendelkezők és medián alatti CML-szinttel rendelkezők csoportjára osztottuk. A betegeket 51 hónapig követtük, regisztráltuk az összhalálozást és a kardiovaszkuláris halálozást. A szérum CML-szint és a halálozás összefüggését Kaplan-Meier és Cox regressziós vizsgálatokkal elemeztük. Az alacsony CML-szinttel rendelkezők csoportjában a betegek 23%-a hunyt el kardiovaszkuláris betegségben, az összmortalitás 38% volt. A magas CMLszinttel rendelkezők között 36% volt a kardiovaszkuláris mortalitás (p<0,05), és 58% volt az összhalálozás (p<0,01). Cox regressziós vizsgálattal az alábbi tényezők bizonyultak az összhalálozás független rizikófaktorának: életkor (relatív kockázat, HR=1,056, p<0,001), vaszkuláris betegség az anamnézisben (HR=2,53, p<0,05), dohányzás (HR=3,03, p<0,005), medián feletti szérum CML-szint (HR=1,776, p<0,05) és C-reaktív protein (HR=1,017, p<0,001). Konklúziónk az, hogy az urémiás betegek fokozott mortalitásában a keringő AGE-termékek magas szérumszintjének is szerepe lehet. BEVEZETÉS Az utóbbi években számos tanulmányban számoltak be arról, hogy az előrehaladott glikációs végtermékek (advanced glycation end product, AGE) szérumszintje végállapotú veseelégtelenségben különösen magas. [1 3] Feltételezhető, hogy az AGE-knak, mint urémiás toxinoknak fontos szerepük van abban, hogy a végstádiumú vesebetegségben szenvedők kardiovaszkuláris kockázata rendkívül magas. [4,5] Ezt a koncepciót támogatják azok a tanulmányok, melyek az AGE-k szerepét vizsgálják az ateroszklerózis kialakulásában. [6,7] In vitro tanulmányok igazolták, hogy az AGE-k olyan citokinek, növekedési faktorok és adhéziós molekulák elválasztását fokozzák, melyek a vaszkuláris simaizomsejt proliferációért, illetve a mononukleáris sejtek aktivációjáért és transzendoteliális migrációjáért felelősek. Károsítják a vazodilatációt a nitrogén-monoxid közömbösítése révén és fokozzák a vazokonstrikciót az endotelin-1 elválasztásának serkentésén keresztül. Ráadásul az AGE-k prokoaguláns hatással is rendelkeznek, mivel növelik a szöveti faktor szintet és csökkentik a trombomodulin expresszióját. [6,7] Annak ellenére, hogy egyre több a közvetett bizonyíték az AGE-k toxikus hatását illetően, klinikai adat nem támogatja a keringő AGE-k és a kardiovaszkuláris betegségek kialakulása közötti kapcsolatot. [8 11] Meg kell azonban jegyezni, hogy a Schwedler és munkacsoportja [9] által leírt megfigyelés, miszerint az AGEtermék karboximetil-lizin (CML) a mortalitásnak nem prediktora, abból a körülményből is fakadhat, hogy tanulmányukban a magas CML-szinttel rendelkező betegek jobb tápláltsági állapotnak (magasabb albumin-, kreatinin- és karbamidszint) örvendtek. Jelen tanulmányunkban azt vizsgáltuk, hogy a szérum CML-szint előrejelzi-e 154 krónikus hemodialízis-programban kezelt beteg kardiovaszkuláris és összhalálozását. MÓDSZEREK Betegek: A Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar II. számú Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum Fresenius Medical Care Dialízis Osztályán 154 végállapotú veseelégtelenségben szenvedő (köztük 35 diabéteszes), krónikus hemodialízisprogramban kezelt beteget vizsgáltunk meg és követtünk 51 hónapon át 2000 áprilisától 2004 júliusáig. Az átlagos dialízistartam a vizsgálat kezdetén 42,3 hónap (1-től 211 hónapig) volt. A követés során a dialízistartam minden betegben elérte vagy meghaladta a 9 hónapot. A betegek 75%-ában a művesekezelés low-flux poliszulfon (F5-, F6- és F8-HPS, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Németország), 25%-ában pedig high-flux poliszulfon membránokkal (F50-S, F60-S és HF80-S, Fresenius Medical Care) történt. Tartós centrális vénás 36 I MAGYAR ORVOS

2 1. táblázat. A hemodializált betegek és az egészséges kontrollszemélyek klinikai jellemzõi Megjegyzés: Az adatokat átlag ± SD formában adtuk meg. a p<0,001. Beteg (N=154) Kontroll (N=65) Kor (év) 59,4 ± 15,8 41,8 ± 14,0 a Nem (férfi/nõ, %) 46/54 55/45 Testsúly (kg) 64,2 ± 13,8 73,2 ± 13,5 a Kreatinin (µmol/l) 822 ± ,24 ± 17,68 a Albumin (g/l) 38 ± 3 47 ± 2 a C-reaktív protein (mg/l) 18 ± 26 2 ± 2 a Szérum CML-szint (ng/mg protein) 24,8 ± 9,7 5,0 ± 1.8 a 1. ábra. Bármilyen okból bekövetkezõ halálesetek kumulatív incidenciája a szérum CML-szint függvényében (p<0,01). kanül szolgált vérnyerésre 23 betegben, míg négy beteget ideiglenes katéteren keresztül kezeltünk a vizsgálat kezdetén. A legtöbb beteg a krónikus veseelégtelenségben általánosan alkalmazott gyógyszeres kezelésben részesült: foszfát- és káliumkötők, vas, eritropoetin, B-, C- és D-vitaminok, furosemid és vérnyomáscsökkentők. A kardiovaszkuláris betegség jelenlétét a betegek dokumentációjának áttanulmányozásával állapítottuk meg. A koronáriabetegek közé soroltuk azokat, akiknek terheléses EKG-vizsgálatuk, vagy koronarográfiás leletük pozitív volt, illetve akik szívinfarktuson, perkután koronária-intervención vagy koronária bypassműtéten estek át. Perifériás verőérbetegséget állapítottunk meg abban az esetben, ha a beteg klaudikációs panaszokról számolt be, és boka/ kar-indexe kóros volt, vagy ha rekonstrukciós érműtéten, illetve verőérbetegség miatt amputáción esett át. Cerebrovaszkuláris betegséget diagnosztizáltunk azon betegeinknél, akik stroke-on, tranziens ischaemiás attakon, vagy carotis-rekonstrukciós műtéten estek át, és akiknél a carotis duplex ultrahangvizsgálat szignifikáns szűkületet igazolt. A vizsgálat kezdetén 100 betegnek (65%) szerepelt legalább 1 kardiovaszkuláris betegség az előzményében. Betegeink közül 47-en (31%) dohányoztak. Fizikális vizsgálattal akut infekcióra utaló jelet egy betegben sem találtunk. Betegeink kiindulási adatait egészséges kontrollok adataival vetettük össze. Az egészséges önkéntesek nem vettek részt a követéses vizsgálatban. Minden részvevő teljes körű tájékoztatást követően adta írásos beleegyezését a vizsgálatba, melynek protokollját a helyi etikai bizottság elfogadta. Vérvétel és laboratóriumi vizsgálat: A vizsgálat kezdetén dialíziskezelés előtti vérmintákat vettünk a heparin adását megelőzően. Az albumin, a ß2-mikroglobulin-, a karbamid-, a kreatinin-, a C-reaktív protein (CRP)-, a hemoglobin A1c-, az összkoleszterin- és a trigliceridszint mérése friss mintákon történt rutin laboratóriumi módszerrel. A CML-méréshez a szérummintákat összegyűjtöttük és 70 C-on tároltuk. A testsúly, a testmagaság és a 24 óra alatt ürített vizelet mennyisége is rögzítésre került. CML meghatározás: A szérum CML-koncentrációt enzimhez kötött immunoszorbens 2. ábra. Kardiovaszkuláris eredetû halálesetek kumulatív incidenciája a szérum CML-szint függvényében (p<0,05). 3. ábra. Bármely okból bekövetkezõ halálesetek életkorra, nemre, dohányzásra szérum CRP-szintre, szérumalbumin-szintre, szérumkreatinin-szintre, az elõzményben szereplõ kardiovaszkuláris betegségre, a cukorbetegség és az oligoanuria jelenlétére korrigált kumulatív kockázata (többváltozós Cox regressziós modell, p<0,05). teszttel (Roche Diagnostics, Penzberg, Németország) határoztuk meg a korábbi közlésünknek megfelelő módon [12], az eredményeket három mérés átlagolásával nyertük. Röviden, a szérummintákat proteináz K-val hidrolizáltuk és 20-szorosra hígítottuk a CML-meghatározáshoz. Az abszolút CML-koncentráció kiszámításához standardként N-(karboximetil-)amino-kapronsavat (Alteon Inc., New York, NY) használtunk. Az emésztett és hígított szérummintákat és a CML-standardokat 1 órán át inkubáltuk AGE bovin szérumalbuminnal preinkubált 96-os lemezekben peroxidázzal konjugált monoclonális anti-cml antiszérummal. A színreakciót 2,2 -azino-di- 3-ethylbenzthiazoline-sulfonsavat tartalmazó pufferrel váltottuk ki. Az abszorbanciát mikrotiter olvasóban (Multiskan Ascent, Labsystems, Helsinki, Finnország) 405 nm-nél mértük (referencia: 603 nm-nél). A mérést szobahőmérsékleten végeztük. Mivel a keringő CML túlnyomórészt fehérjéhez kötötten fordul elő [13], a serum CML szintet ng/mg proteinben adtuk meg. Követéses vizsgálat: A 2000 áprilisában beválasztott betegeket elhalálozásukig, vagy vesetranszplantációra kerülésükig, illetve a vizsgálat lezárásáig (2004. július) követtük. A haláleseteket kardiovaszkuláris (szívinfarktus, szívelégtelenség, stroke) és nem-kardiovaszkuláris (infekció, malignitás, ismeretlen) eredetű mortalitásként osztályoztuk. A 40 hónapos medián követési idő (1-től 51 hónapig) alatt 17 beteg esetében került sor vesetranszplantációra. A transzplantált betegek adatait a transzplantáció bekövetkeztéig használtuk a statisztikai analízishez. Statisztikai analízis: Az eredményeket átlag ± standard deviáció formájában adtuk meg. A változók normális eloszlástól való eltérését Kolmogorov Smirnov-teszttel vizsgáltuk meg a Lilliefors szignifikancia-korrekció alkalmazásával. A változók a szérumkreatinin kivételével nem normális eloszlásúak voltak, emiatt a szérumkreatinin-szint esetében a Student féle t-tesztet, a többi változó esetében a Mann-Whitney U-tesztet használtuk. A nominális változók összehasonlításához khi-négyzet próbát alkalmaztunk. A kétváltozós korrelációs analíziseket Spearmanteszttel végeztük el. A túlélést Kaplan Meieranalízissel, valamint egyváltozós és többváltozós Cox regressziós analízissel vizsgáltuk. A többváltozós modellbe a túlélést ismerten befolyásoló tényezőket (cukorbetegség jelenléte, férfi nem, dohányzás, maradék vizeletmennyiség) és azokat a változókat foglaltuk bele, melyek az egyváltozós modellekben 0,05 alatti P-értéket értek el. MAGYAR ORVOS I 37

3 EREDMÉNYEK Az átlagos CML-szint a hemodializált betegekben 5-ször magasabb volt a kontrollokhoz képest. (1. táblázat) Az összes hemodializált betegnek magasabb volt a szérum CML-koncentrációja 8,8 ng/mg proteinnél, az egészségesek 95 percentilis értékénél. A hemodializált betegek idősebbek voltak, magasabb kreatinin- és CRP-szintjük volt, és alacsonyabb albuminszinttel és testsúllyal rendelkeztek, mint az egészséges személyek. (1. táblázat) A nemek aránya hasonló volt a két csoportban. Sem a dializált betegekben, sem az egészséges személyekben nem találtunk nemi különbséget a szérum CML-szint vonatkozásában (ábrán nem mutatott eredmények). A diabéteszes betegek (n=35) szérum CML-szintje (22,5 ± 8,3 ng/mg protein) nem különbözött jelentősen a nem diabéteszes betegekétől (25,5 ± 10,0 ng/mg protein). A diabéteszes betegek szérum CML-szintje és hemoglobin A1c-értéke között nem találtunk összefüggést. A kardiovaszkuláris betegségben szenvedőkben (n=100) nem volt jelentősen magasabb a szérum CML-szint (25,8 ± 10,2 ng/ mg protein) a vaszkuláris betegségtől mentesekhez képest (23,0 ± 8,3 ng/mg protein). A szérum CML-szint inverz relációban állt a maradék vizelet mennyiségével (rho=-0,279; p<0,001), ugyanakkor pozitív korrelációt mutatott a ß2-mikroglobulin-szinttel (rho=0,196; p<0,05) és a dialíziskezelés tartamával (rho=0,158; p<0,05). A ß2-mikroglobulinszint és a maradék vizelet mennyisége között szignifikáns negatív (rho=-0,394, p<0,001), a ß2-mikroglobulin-szint és a dialíziskezelés tartama között pedig szignifikáns pozitív korrelációt találtunk (rho=0,309; p<0,001). A maradék vizeletmennyiség szignifikáns negatív korrelációban állt a dialízis tartamával (rho=- 0,416; p<0,001). Nem találtunk kapcsolatot a szérum CML-szint és az életkor, a BMI-, a CRP-, az albumin-, a karbamid- és a kreatininszint között dializált betegeinkben. A követés 51 hónapja alatt 74 beteg (48%) hunyt el. Kardiovaszkuláris eredetű volt a halálozás az esetek 62%-ában. A vizsgálat elején várható átlagos élettartam 37 hónapnak adódott. A túlélést szignifikánsan csökkentette az előzményben szereplő kardiovaszkuláris betegség (33 versus 46 hónap; p<0,001), a cukorbetegség jelenléte (34 versus 38 hónap, p<0,05), és a 10 mg/l feletti CRP-szint (33 versus 41 hónap; p<0,05), valamint a medián (23,8 ng/ mg protein) feletti szérum CML-szint (34 versus 40 hónap; p<0,01). A szérum CML-szint mediánját határértékként használva betegeinket két azonos esetszámú csoportra osztottuk. (2. táblázat) A medián feletti CML-szinttel rendelkező betegek összmortalitása (0,58 versus 0,38; p<0,01; 1. ábra) és kardiovaszkuláris mortalitása (0,36 versus 0,23; p<0,05; 2. ábra) szignifikánsan magasabb volt az alacsony CML-szinttel rendelkezőkhöz viszonyítva. Az alacsony CMLszinttel rendelkezők közül 10 beteg, a magas CML-szinttel rendelkezők közül pedig 9 esett át vesetranszplantáción. Az alacsony és a magas CML-szinttel rendelkező betegek között nem volt szignifikáns különbség az életkor, a nem, a BMI-, a szérumalbumin-, karbamid-, kreatinin-, CRP- és lipidszintek, a dializáló membrán típusa, a vérnyerés módja, a dohányzás, az előzményben szereplő kardiovaszkuláris betegség és a cukorbetegség vonatkozásában. A magas CML-szinttel rendelkezők csoportjában a dialízistartam és a ß2-mikroglobulinszint szignifikánsan magasabb, míg a maradék vizelet mennyisége szignifikánsan alacsonyabb volt az alacsony CML-szinttel rendelkezőkhöz képest. Az egyváltozós Cox regressziós analízis szerint az életkor, a cukorbetegség, az előzményben szereplő kardiovaszkuláris betegség, a szérumkreatinin-, a szérumalbumin- és a szérum CRP-szint, továbbá a magas szérum CML-koncentráció mutatott összefüggést az összhalálozással. (3. táblázat) A többváltozós modellben az életkor, az előzményben szereplő kardiovaszkuláris betegség, a dohányzás, a szérumalbumin- és a szérum CRP-szint, továbbá a magas szérum CML-koncentráció bizonyult az összmortalitás független prediktorának. (3. táblázat) A bármilyen eredetű halálozás életkorra, kardiovaszkuláris betegségre, dohányzásra, szérumalbumin- és CRP-szintre korrigált kockázati aránya a magas CMLszinttel rendelkezők csoportjában 1,78 (95% konfidencia-intervallum: 1,05 3,01; p<0,05) volt. (3. ábra) A többváltozós Cox regressziós analízis szerint a kardiovaszkuláris mortalitást befolyásoló tényezők az életkor, az előzményben szereplő kardiovaszkuláris betegség és a szérumalbumin-szint, ugyanakkor a szérum CML-szint hatása ebben a vonatkozásban nem bizonyult szignifikánsnak. 2. táblázat. A magas és alacsony CML-szinttel rendelkezõ hemodializált betegek klinikai jellemzõi Szérum CML medián (N = 77) Szérum CML > medián (N = 77) Kor (év) 58,3 ± 15,5 60,6 ± 16,1 Nem (férfi/nõ, %) 47/53 46/54 Testtömeg index (kg/m 2 ) 24,3 ± 4,8 23,5 ± 3,8 Szérumalbumin (g/l) 38 ± 4 38 ± 3 Szérumkreatinin (µmol/l) 796 ± ± 230 Szérumkarbamid (mmol/l) 21 ± 6 22 ± 6 C-reaktív protein (mg/l) 17 ± ± 26 Összkoleszterin (µmol/l) 4,5 ± 1,0 4,4 ± 1,1 Triglicerid (mmol/l) 2,0 ± 1,2 1,9 ± 1,1 High flux membrán (%) 27,3 23,4 Centrális kanül a vérnyerés módja (%) 18,2 16,9 Dohányzás (%) 27,3 33,8 Diabetes mellitus (%) 26,0 19,5 Kardiovaszkuláris betegség az elõzményben (%) 58,4 71,4 Dialízistartam (hónap) 34,8 ± 33,4 49,7 ± 41,3 a Maradék vizelet mennyisége (ml/nap) 749 ± ± 453 b ß2-mikroglobulin (mg/l) 19 ± ± 15 c Szérum CML-szint (ng/mg protein) 17,8 ± ,8 ± 8,5 b Megjegyzés: Az adatokat átlag ± SD formában adtuk meg. a p<0,05, b p<0,001, c p<0, táblázat. Egyváltozós és többváltozós Cox regressziós vizsgálat az összhalálozást befolyásoló tényezõk azonosítására Egyváltozós analízis Kockázati arány 95% konfidencia intervallum P Többváltozós analízis Kockázati arány 95% konfidencia intervallum Kor (/év) 1,043 1,024 1,061 <0,001 1,056 1,026 1,088 <0,001 Kardiovaszkuláris betegség 4,235 2,172 8,257 <0,001 2,533 1,217 5,272 <0,05 az elõzményben Szérum CRP (/mg/l) 1,010 1,003 1,016 <0,005 1,017 1,008 1,025 <0,001 Magas CML 1,868 1,170 2,982 <0,01 1,776 1,051 3,001 <0,05 Szérumalbumin (/g/l) 0,910 0,856 0,967 <0,005 0,917 0,850 0,989 <0,05 Szérumkreatinin (/µmol/l) 0,998 0,997 1,000 <0,05 1,000 0,999 1,002 NS Diabetes mellitus 1,724 1,053 2,822 <0,05 1,284 0,739 2,232 NS Dohányzás 0,857 0,517 1,420 NS 3,03 1,483 6,191 <0,005 Férfi nem 1,391 0,880 2,197 NS 1,413 0,806 2,476 NS Oligoanuria 0,916 0,579 1,449 NS 0,574 0,320 1,031 NS Megjegyzés: a magas CML-szint a medián feletti CML-szintet jelöli; az oligoanuria az 50 ml/napnál kisebb vizeletmennyiséget jelöli; NS: nem szignifikáns; CRP: C-reaktív protein. P 38 I MAGYAR ORVOS

4 DISZKUSSZIÓ Az AGE-k szerepét az érkárosodás patogenezisében több tanulmány is igazolja. Immunhisztokémiai vizsgálatokkal AGE-akkumulációt mutattak ki diabéteszes és nem diabéteszes betegek, illetve végállapotú veseelégtelenségben szenvedők ateroszklerotikus elváltozásaiban. [14,15] Hemodializált betegekben a balkamra-hipertrófia szoros összefüggést mutatott a szérum CML [10] és az AGE pentozidinszinttel [10,16], és szignifikáns korrelációt írtak le a plazma pentozidin-szint és az aorta kalcifikációs index között. [17] Mindezek ellenére a keringő AGE-k szérumszintje nem tekinthető az AGE indukálta szöveti károsodás elfogadott paraméterének a végállapotú vesebetegség kimenetelének szempontjából. [18] Busch és munkatársai [11] szerint a magas szérum AGEszint nem járt a kardiovaszkuláris események rizikójának növekedésével krónikus veseelégtelenségben szenvedők (n=99), hemodialízis-kezelésben részesülők (n=84) és vesetranszplantáción átesett betegek (n=49) között. Suliman és munkatársai [8] nem találtak összefüggést a vesepótló kezelés megkezdése előtt mért plazmapentozidin-koncentráció és a túlélés között 191 végállapotú veseelégtelenségben szenvedő betegben. Érdemes megjegyezni, hogy az említett vizsgálatban a vesepótló kezelésre kerülés előtt meghatározott AGE-szintek nem reprezentálják a művesekezelés mellett várható AGEszinteket, hisz maga a művesekezelés is hatással van a szérum AGE-szintre. [19, 20] Schwedler és munkatársai [9] arról számoltak be, hogy 312 stabil, hemodialízis-kezelésben részesülő betegükben a magas szérum AGE-koncentráció a 32 hónapos követési időszak alatt kedvező túléléssel párosult. Jól ismert, hogy dializált betegekben a malnutríció a halálozás fokozott rizikójával jár. [21] A Schwedler és munkatársai [9] által publikált tanulmányban a magas AGE-szinttel rendelkezők magasabb albumin-, kreatinin- és karbamidszintje (jobb tápláltsági állapota) lehet tehát felelős a körükben megfigyelt hosszabb túlélésért. Ugyanebben a tanulmányban [9] a magas CML-szinttel rendelkezők előzményében kisebb számban szerepelt kardiovaszkuláris betegség, ami ugyancsak hozzájárulhatott az említett betegcsoport kedvezőbb túlélési adataihoz. Korábbi tanulmányokkal [3,22] összhangban jelentősen magasabb szérum CML-szintet találtunk hemodializált betegekben egészséges személyekhez képest. A diabeteszes betegek nem különböztek szignifikánsan a nem diabeteszesektől a szérum CML-szint vonatkozásában. Még lényegesebb a szérum CMLkoncentrációnak a mortalitásra kifejtett hatása 154 hemodializált betegünk 51 hónapos követése során. A többváltozós Cox regressziós modell szerint a szérum CML-szint a halálozás független rizikófaktora. Magas CML-szinttel rendelkező betegeink albumin-, karbamid- és kreatininértéke nem különbözött az alacsony CML-szinttel rendelkező betegekétől. Feltételezhetjük, hogy betegeink tápláltsági állapota hasonló volt a két csoportban, bár vizsgálatunkban nem készítettünk részletes felmérést a betegek tápláltsági állapotára vonatkozóan. Tanulmányunkban az életkor és az előzményben szereplő kardiovaszkuláris betegség mortalitásra gyakorolt hatása megfelelt a korábban más kutatócsoportok által leírtaknak. [8,9,23] Ezzel ellentétben a gyulladás hatása a Suliman és munkatársai [8] által közölt tanulmányban nem volt szignifikáns, míg másik két közleményben [9,23] a CRP szorosabb összefüggést mutatott a mortalitással (a kockázati arány 1,13 volt az előbbi és 1,16 az utóbbi esetében), a saját anyagunkban tapasztaltnál (kockázati arány: 1,017). A kardiovaszkuláris betegség prevalenciája betegeinkben viszonylag magas volt, ami a magyar átlagpopuláció kedvezőtlenebb kardiovaszkuláris morbiditási adataival magyarázható. Magyarországon a kardiovaszkuláris mortalitás gyakorisága a nyugat-európai országokban mért gyakoriság kétszerese. [24] A Kaplan Meier-analízis magasabb kardiovaszkuláris halálozást igazolt a magas CMLszinttel rendelkezők körében. Ugyanakkor a többváltozós Cox regressziós analízis szerint a szérum CML-szint nem volt a kardiovaszkuláris mortalitás független prediktora. Az irodalmi adatokkal megegyezően tanulmányunkban mind a szérum ß2-mikroglobulin-szint [25] mind pedig a szérum AGE-szint [19] negatív korrelációt mutatott a maradék vizelet mennyiségével, ami megmagyarázhatja e két szubsztancia szérumszintje közötti pozitív korrelációt. Nem mond ellent ennek a megfigyelésnek az a tény sem, hogy az AGE-k főleg magas molekulasúlyú, fehérjéhez kötött formában találhatók a keringésben, ugyanis mind a ß2-mikroglobulin-, mind pedig a szérum AGE-szint kialakításában fontos AGE prekurzorok a közép-molekulasúlyú fehérjék közé tartoznak, és szérumszintjükre a maradék diurézis hasonló hatással lehet. Ennek alapján a szérum CML-szint és a dialíziskezelés tartama közötti pozitív korreláció abból adódhat, hogy dialízisprogramban eltöltött idő előrehaladtával csökken a maradék vizelet mennyisége. Összegezve elmondhatjuk, hogy olyan jól ismert rizikófaktorok, mint az életkor, a pozitív kardiovaszkuláris anamnézis, a dohányzás és a gyulladásos paraméterek mellett a keringő Háromnyelvű oktatási intézmény! A SEK óvodában, általános iskolában és hatosztályos gimnáziumban gyermeke az angol és a spanyol nyelvet egyaránt elsajátíthatja. Nagy hangsúlyt fektetünk a számítástechnikára, a sportra és megszerettetjük a gyermekekkel a tudományt, a művészetet és a kultúrát. A 2005/2006-os tanévtől Nemzetközi Érettségi (Diploma Program) Várjuk a beiratkozókat! Gimnáziumi diákjainknak külföldi tanulmányutakat szervezünk (USA, Spanyolország, Nagy-Britannia). A legjobb ajándék gyermekének egy jó iskola! Cím: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 131., Tel.: , fax: internet: sekbudapest@sekmail.com

5 AGE-termékek is hozzájárulhatnak a hemodializált betegekben megfigyelt fokozott mortalitáshoz. Megfigyelésünk egybevág azzal az egyre elfogadottabb hipotézissel, miszerint az előrehaladott glikációs végtermékeket, mint urémiás toxinokat kell számon tartanunk. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzők köszönetüket fejezik ki prof. dr. August Heidlandnak és dr. Reinhard Schinzelnek a dolgozat elkészítéséhez nyújtott értékes tanácsaikért, és dr. Rosemarie Kientsch- Engelnek, amiért a CML ELISA-kiteket rendelkezésünkre bocsátotta. Jelen tanulmány az Egészségügyi Tudományos Tanács (ETT 562/2003, NJ), a Magyar Tudományos Akadémia (OTKA T , WI), a Fresenius Medical Care P5 kutatási pályázata (MM), a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János Kutatói Ösztöndíja (WL) és az International Exchange Programme for Young Nephrologists (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Németország, Dr. Jörg Vienken, WZ) támogatásával készült. IRODALOMJEGYZÉK 1. Makita Z., Radoff S., Rayfield E. J. et al.: Advanced glycosylation end products in patients with diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1991;325: Dawnay A., Millar D. J.: The pathogenesis and consequences of AGE formation in uraemia and its treatment. Cell Mol Biol. 1998;44: Schinzel R., Münch G., Heidland A., Sebekova K.: Advanced glycation end products in end-stage renal disease and their removal. Nephron. 2001;87: Ritz E., Deppisch R., Nawroth P. P.: Toxicity of uraemia does it come of AGE? Nephrol Dial Transplant. 1994;9: Vlassara H.: Serum advanced glycosylation end products: A new class of uremic toxins? Blood Purif. 1994;12: Bierhaus A., Hofmann M. A., Ziegler R., Nawroth P. P.: AGEs and their interaction with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept. Cardiovasc Res. 1998;37: Raj D. S. C., Choudhury D., Welbourne T. C., Levi M.: Advanced glycation end products: A nephrologists perspective. Am J Kidney Dis. 2000;35: Suliman M. E., Heimbürger O., Bárány P. et al.: Plasma pentosidine is associated with inflammation and malnutrition in end-stage renal disease patients starting on dialysis therapy. J Am Soc Nephrol. 2003;14: Schwedler S. B., Metzger T., Schinzel R., Wanner C.: Advanced glycation end products and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002;62: Stein G., Busch M., Müller A. et al.: Are advanced glycation end products cardiovascular risk factors in patients with CRF? Am J Kidney Dis. 2003;41(Suppl.1):S52 S Busch M., Franke S., Müller A. et al.: Potential cardiovascular risk factors in chronic kidney disease: AGEs, total homocysteine and metabolites, and the C-reactive protein. Kidney Int. 2004;66: Wagner Z., Wittmann I., Mazák I. et al.: N ε -(carboxymethyl)lysine levels in type 2 diabetic patients: Role of renal function. Am J Kidney Dis. 2001;38: Gerdemann A., Lemke H. D., Nothdurft A. et al.: Low-molecular but not high-molecular advanced glycation end products (AGEs) are removed by high-flux dialysis. Clin Nephrol. 2000;54: Massy Z. A.: Importance of homocysteine, lipoprotein (a) and non-classical cardiovascular risk factors (fibrinogen and advanced glycation end-products) for atherogenesis in uraemic patients. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(Suppl.5): Sakata N., Imanaga Y., Meng J. et al.: Increased advanced glycation end products in atherosclerotic lesions of patients with end-stage renal disease. Atherosclerosis. 1999;142: Zocalli C., Mallamaci F., Asahia K. et al.: Pentosidine, carotid atherosclerosis and alterations in left ventricular geometry in hemodialysis patients. J Nephrol. 2001;14: Kitauchi T., Yoshida K., Yoneda T. et al.: Association between pentosidine and arteriosclerosis in patients receiving hemodialysis. Clin Exp Nephrol. 2004;8: Locatelli F., Canaud B., Eckardt K., Stenvinkel P., Wanner C., Zocalli C.: Oxidative stress in end-stage renal disease: an emerging threat to patient outcome. Nephrol Dial Transplant. 2003;18: Jadoul M., Ueda Y., Yasuda Y. et al.: Influence of hemodialysis membrane type on pentosidine plasma level, a marker of carbonyl stress. Kidney Int. 1999;53: Gerdemann A., Wagner Z., Solf A. et al.: Plasma levels of advanced glycation end products during haemodialysis, haemodiafiltration and haemofiltration: potential importance of dialysate quality. Nephrol Dial Transplant. 2002;17: Pupim L. B., Caglar K., Hakim R. M., Shyr Y., Ikizler T. A.: Uremic malnutrition is a predictor of death independent of inflammatory status. Kidney Int. 2004;66: Degenhardt T., Grass L., Reddy S., Thorpe S., Diamandis E., Baynes J. W.: The serum concentration of N-(carboxymethyl)lysine is increased in uremia. Kidney Int. 1997;52: Zimmermann J., Herrlinger S., Pruy A., Metzger T., Wanner C.: Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 1999;55: World Health Organization, Regional Office for Europe: The health situation in the European Region. In: The European health report 2002, edited by Nosikov A., Jardel J. P., Copenhagen, WHO regional publications, 2002, pp Catizone L., Cocchi R., Fusaroli M., Zucchelli P.: Relationship between plasma beta 2-microglobulin and residual diuresis in continuous ambulatory peritoneal dialysis and hemodialysis patients. Perit Dial Int. 1993;13(Suppl.2):S523 S I MAGYAR ORVOS