(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61K 9/20 ( )

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/20 ( ) (72) Feltalálók: Beckert, Thomas Dr., Warthausen-Birkenhard (DE); Braun, Michael, 8920 Senden (DE); Neuer, Klaus, Schwendi-Orsenhausen (DE) (73) Jogosultak: RIEMSER Specialty Production GmbH, Laupheim (DE); RIEMSER Arzneimittel AG, Greifswald - Insel Riems (DE) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Parciális gliceridek mint kenõanyagok tieno[3,2-c]piridin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményekhez HU T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány hatóanyagként tieno[3,2¹c]piridin-származékokat, különösen clopidogrel-hidrogén-szulfátot vagy egyéb gyógyszerészetileg elfogadható sót tartalmazó stabil készítményekre vonatkozik. A tieno[3,2¹c]piridin-származékok ismert hatóanyagcsoportot képviselnek, amelyek különösen trombocitaaggregáció gátlóként alkalmazhatók, ezekhez tartozik többek között a clopidogrel és ticlopidin. Ezek a hatóanyagok többek között tablettaként vannak formálva, ahol szükség van megfelelõ kenõ- és formaelválasztó anyagokra. A kenõ- és formaelválasztó anyagok ismert segédanyagok, amelyek csökkentik a részecskék közötti súrlódást a kompresszió során, és csökkentik a tabletta és a formafal közötti súrlódást a kitolás során, valamint a tablettázógép bélyegzõszerszámához való tapadást is gátolni kell, részben a keményzselatinkapszulák töltõanyagában is, ha a betöltésnél komprimálás történik. A gyors felszabadulású tabletta formájú gyógyszerkészítményeknek a nagy szétesési sebesség mellett általában elegendõen nagy törõszilárdsággal is rendelkeznie kell. A megfelelõ mechanikai stabilitás garantálja a problémamentes továbbfeldolgozást, például a konfekcionálásnál, és hozzájárul a gyógyszerbiztonsághoz. Mindkét tulajdonságot részben döntõ módon az alkalmazott kenõ- és formaelválasztó anyagok befolyásolják. A tieno[3,2¹c]piridin-származékok ismertek arról, hogy számos szokásos gyógyszerészeti segédanyaggal, például zselatinnal vagy povidonnal szemben érzékenyen reagálnak, azaz lebomlanak. Mindenekelõtt a magnézium-sztearát bázikusan reagáló standard kenõanyag szignifikáns hatóanyaglebomlást idéz elõ tablettakészítményekben. Ez a probléma ismert, és például az US számú szabadalmi iratban került ismertetésre. A probléma szerves savak hozzáadásával minimalizálható (lásd például az US számú dokumentumot), ez azonban a készítményekben nemkívánatos komplexet alakít ki. Ezenkívül különféle alternatívákat javasoltak a standard kenõanyag magnézium-sztearáttal szemben, hogy a hatóanyag lebomlást gátolják, és ezáltal a készítmény stabilitását biztosítsák. Az US számú szabadalmi irat egy gyógyszerkészítmény stabilizálására vonatkozik, amely tieno[3,2¹c]piridin-származékot, ticlopidin-hidrokloridot tartalmaz. A stabilizálást sztearinsav alkalmazásával érik el, amely kenõanyagként is szolgál. Ezenkívül az US számú szabadalmi irat szerinti gyógyszerkészítmény legalább egy segédanyagot tartalmaz, amely dezintegrálószerek, kötõanyagok és hígítóanyagok közül van megválasztva, amelyek szerves savaktól lényegében mentesek, a sztearinsav kivételével. A WO 200/ számú szabadalmi publikáció stabil gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként clopidogrel-hidrogén-szulfátot tartalmaz. Kenõanyagként különféle alternatívákat javasolnak a magnézium-sztearát standard kenõanyag helyett. Nátrium-karboxil-metil-keményítõk mellett hidrogénezett növényi olajat javasolnak kenõanyagként Az EP számú szabadalmi irat szintén gyógyszerkészítményekre vonatkozik tabletták formájában, amelyek clopidogrel-hidrogén-szulfátot, valamint kenõanyagot tartalmaznak. A készítmény stabilitásának növelése érdekében a magnézium-sztearát és kalcium-sztearát kenõanyagok alternatívájaként javasolják a cink-sztearát, sztearinsav és nátrium-sztearil-fumarát kenõanyagot. A WO 00/01364 számú szabadalmi publikáció stabil gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely tieno[3,2¹c]piridin-származékot, valamint vízoldható hidrofil kenõanyagként polietilénglikolt és legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmaz. Egy elõnyös tieno[3,2¹c]piridin-származék a ticlopidin vagy ticlopidin-hidroklorid. A gyógyszerészeti készítmények lényegében magnézium-sztearáttól, vízoldható poli(vinil-pirrolidon)-tól és nátrium-keményítõ-glikoláttól mentesek. A WO számú szabadalmi publikációban egy további oldatösszetételt ismertetnek, amelyben poli(vinil-acetát)-tal vagy poli(vinil-alkoholát)-tal bevont hatóanyag-részecskéket, ¹granulákat vagy ¹agglomerátumokat alkalmaznak. A hatóanyag fokozott stabilitásának elérésére kenõanyagként hidrogénezett növényi olajat javasolnak. Hidrogén-szulfát helyett más gyógyszerészetileg megfelelõ sókat, például mezilátot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-kloridot alkalmaznak. További hidrofób komponensek, azaz parciális gliceridek jelen lehetnek. A WO számú szabadalmi publikáció stabil, nemhigroszkópos gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely amorf clopidogrelt tartalmaz. Ezenkívül a készítmény kalcium- vagy magnézium-sztearátot, valamint egy nemhigroszkópos adalék anyagot tartalmaz legalább egy további segédanyaggal. A fentiek ismeretében új, hatékony kenõanyagot kerestünk, amelynek segítségével egyszerû módon elõállíthatók a tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó stabil gyógyszerkészítmények, mimellett az olyan elõnyök is biztosíthatók, mint például a fokozott szétesési sebesség egy gyors felszabadulású tabletta formájú gyógyszerkészítménynél és a megnövekedett törõszilárdság. A találmány feladata az, hogy egy tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó gyógyszerészeti készítményhez olyan kenõanyagot biztosítsunk, hogy a készítmény gyorsabb szétesést és/vagy megnövekedett törõszilárdságot mutasson. A fenti feladatot az 1. és a független igénypontok tárgyával oldjuk meg. Az elõnyös továbbfejlesztések az aligénypontokból kiolvashatók. A találmány értelmében elõnyösen új kenõanyagot alkalmazunk. Parciális glicerideket, különösen glicerinbehenátot vagy glicerin-palmitosztearátot alkalmazunk kenõanyagként. Egy gyógyszerészeti készítmény elõnyösen tartalmaz: egy tieno[3,2¹c]piridin-származékot hatóanyagként és egy parciális gliceridet. A parciális glicerid olvadáspontja 4 C 8 C tartományban, elõnyösen C vagy 3 7 C tartományban lehet. 2

3 A parciális glicerid a gyógyszerkészítményben 0,1 2 tömeg%, elõnyösen 6 17 tömeg%, még elõnyösebben 10 1 tömeg% és legelõnyösebben tömeg% mennyiségben van jelen a gyógyszerkészítmény össztömegére vonatkoztatva. A gyógyszerkészítményekben a parciálisglicerid-tartalom elõnyös alsó határai 0,1, 6, 10 és 12 tömeg%. A gyógyszerészeti készítmények parciálisglicerid-tartalmának elõnyös felsõ határai 2, 17, 1, 13 tömeg%. A parciális glicerid elõnyös módon glicerin-behenát vagy glicerin-palmitosztearát. A gyógyszerkészítmény formája lehet tabletta, kapszula, mikrotabletta, nanotabletta, granulátum, por, kapszulába töltött mikrotabletták, nanotabletták, granulátum és por, vagy tasakba töltött mikrotabletták, nanotabletták, granulátum és por, azonban elõnyös a tabletta. A találmány továbbá gyógyszerkészítmények elõállítására alkalmas parciális gliceridek csoportjából választott kenõanyag gyógyszerkészítmények elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik, ahol a gyógyszerkészítmény tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmaz. A találmány továbbá tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények elõállítására alkalmas eljárásra vonatkozik, ahol kenõ- és formaelválasztó anyagként egy parciális gliceridet alkalmazunk. A tieno[3,2¹c]piridin-származék (a továbbiakban hatóanyagnak nevezve) szabad bázis formájában vagy egy tetszés szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható só formájában lehet. Amennyiben a hatóanyag sóként van jelen, az aniont elõnyös módon szulfát, hidrogén-szulfát, bromid, klorid, jodid, mezilát, karbonát és hidrogénkarbonát által alkotott csoportból választjuk, elõnyösen klorid, hidrogén-szulfát és mezilát közül. A tieno[3,2¹c]piridin-származékot elõnyösen clopidogrel és ticlopidin, valamint ezek keverékei csoportjából választjuk. A találmány célkitûzését parciális gliceridek mint kenõanyagok alkalmazásával oldottuk meg. Ez alatt a glicerin zsírsavakkal (például karbonsavakkal) alkotott mono- és diésztereit értjük, vagy más szavakkal egy olyan glicerinegységet, amely vagy egy zsírsavegységgel (monoglicerid) vagy két zsírsavegységgel (diglicerid) van észterezve. A parciális glicerid mono- vagy diglicerid lehet. A parciális gliceridek zsírsavját elõnyösen hexánsav, heptánsav, kaprilsav, pelargonsav, dekánsav, undekánsav, laurinsav, tridekánsav, tetradekánsav, pentadekánsav, palmitinsav, margarinsav, sztearinsav, nonadekánsav, arachinsav, behensav, lignocerinsav és melisszinsav, valamint ezek keverékei csoportjából választjuk. A zsírsav elõnyösen behensav, palmitinsav vagy sztearinsav. A parciális glicerid elõnyösen glicerin-behenát vagy glicerin-palmitosztearát. Különösen elõnyös a glicerin-behenát, amely a kereskedelemben például Compritol ATO 888 márkanéven kapható. A parciális glicerid a gyógyszerkészítményekben 0,1 2 tömeg%, elõnyösen 6 17 tömeg%, még elõnyösebben 10 1 tömeg% és legelõnyösebben tömeg% mennyiségben van jelen a gyógyszerkészítmény össztömegére vonatkoztatva Elõnyös, ha a parciális glicerid környezeti feltételek között (azaz SATP, amely 100 kpa nyomásnak és 2 C hõmérsékletnek felel meg) szilárd. A parciális glicerid esetleg különféle parciális gliceridek keverékében is lehet, és abban 0 tömeg%, 70 tömeg% és elõnyösen 90 tömeg% feletti mennyiségben van jelen a különféle parciális gliceridek keverékeinek összes tömegére vonatkoztatva. A találmány szerinti kenõ- és formaelválasztó anyagok a kenõanyag-tulajdonságokon és elválasztóanyagtulajdonságokon kívül kötõanyag-tulajdonságokkal is rendelkeznek. A találmány szerinti parciális gliceridek kenõ¹, elválasztó- és kötõanyag-tulajdonságai pozitív hatást fejtenek ki a feldolgozhatóságra, mivel a nagy teljesítményû tablettázógépekben kevesebb tabletta hajlamos a réteges törésre. Másrészt az összepréselt anyag törõszilárdsága és friabilitása javulhat anélkül, hogy a szétesési idõ negatívan befolyásolódna. Ez a jelen esetben különösen fontos, mivel a tieno[3,2¹c]piridin-származékot, például clopidogrelt tartalmazó tablettamagok elõnyösen izoláló filmekkel, például Opadry AMB-vel vagy EUDRA- GIT EPO-val vannak bevonva. A gyógyszerkészítmény elõnyösen egy gyorsan felszabaduló gyógyszerformula. Ez a hatóanyag mellett egy vagy több töltõ- és kötõanyagot, szétesést elõsegítõ anyagot, kenõ- és formaelválasztó anyagot, valamint folyásszabályozó anyagot tartalmazhat. Például mikrokristályos cellulózt mint nagyon jó képlékeny formálhatóságot mutató szokásos töltõanyagot alkalmazhatunk a szárazkötõanyag kopovidonnal együtt, mimellett jó törõszilárdságot és kopási értékeket érünk el. A mannit mint oldható cukoralkohol a hatásos szétesést elõsegítõ kroszpovidonnal együtt a tabletta gyors duzzadását és oldódását biztosítja, hogy a hatóanyag gyorsan felszabaduljon. Azonban összehasonlítható tulajdonságokkal rendelkezõ egyéb töltõ- és kötõanyagok vagy szétesést elõsegítõ anyagok is alkalmazhatók. A találmány szerinti kenõ- és formaelválasztó anyag lehetõvé teszi tieno[3,2¹c]piridin-származékokat tartalmazó stabil tablettakészítmények egyszerû elõállítását, mimellett a hidrofób kenõanyagok gyakran megfigyelhetõ hátrányai, mint a tabletta lassabb szétesése és/vagy a tabletta csökkent törõszilárdsága, kevésbé kifejezettek. Meglepõ módon megállapítottuk, hogy a kenõanyagként parciális gliceridet tartalmazó tabletták sokkal stabilabbak, mint az ekvivalens mennyiségû magnézium-sztearátot tartalmazó tabletták. A hatóanyag lebomlása közel ugyanolyan lassan megy végbe, mint a kenõ- és formaleválasztó anyagként hidrogénezett növényi olajat tartalmazó tablettáknál, mégis az említett hátrányokat elkerüljük. A magnézium-sztearáttal és a hidrogénezett növényi olajokkal szemben a tablettamagok a késõbbi filmbevonáshoz megkívánt nagyobb törõ- és koptatási szilárdságot mutatnak anélkül, hogy a hatóanyag fokozott degradálódása (azaz lebomlása) jelentkezne. A találmány szerinti kenõanyag fenti elõnyös tulajdonságait a példákban mutatjuk be. 3

4 A következõkben a találmányt részletesen ismertetjük példák segítségével. Emellett a találmány további jellemzõit is bemutatjuk, amelyek egymással kombinálhatók. Példák 1. példa 111,8 g clopidogrel-hidrogén-szulfát, 41,2 g mannitol DC, 79,9 g MCC 102, 37,1 g MCC 200, 4,3 g kopovidon, 10,3 g kroszpovidon, 14,3 g glicerin-behenát, 1,1 g nagy diszperzitású szilícium-dioxid A komponenseket laboratóriumi szabadesés elvû keverõben összekeverjük, és a keveréket ezután 9 mm átmérõjû kerek tablettákká préseljük. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban glicerin-behenát helyett magnézium-sztearátot alkalmazunk. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban glicerin-behenát helyett hidrogénezett növényi olajat alkalmazunk. Az 1 3. példák szerint elõállított tablettákat összefoglalóan az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Komponensek Mennyiség (mg/df) Mennyiség (mg/df) Mennyiség (mg/df) Funkció 1. példa 2. példa 3. példa Clopidogrel-hidrogén-szulfát 111,8 111,8 111,8 hatóanyag Mannitol DC 41,2 41,2 41,2 töltõanyag/kötõanyag MCC ,9 79,9 79,9 töltõanyag/kötõanyag MCC ,1 37,1 37,1 töltõanyag/kötõanyag Kopovidon 4,3 4,3 4,3 száraz kötõanyag Kroszpovidon 10,3 10,3 10,3 szétesést elõsegítõ anyag Glicerin-behenát 14,3 kenõ- és elválasztóanyag Magnézium-sztearát pfl. 14,3 kenõ- és elválasztóanyag Hidrogénezett növényi olaj 14,3 kenõ- és elválasztóanyag Szilícium-dioxid, nagy diszperzitású 1,1 1,1 1,1 folyásszabályozó anyag Összesen Fizikai jellemzés A tabletták diametrális törõszilárdságát és szétesési idejét az Európai Gyógyszerkönyv megfelelõ készülékeivel és módszereivel összhangban határoztuk meg. 0 A 2. táblázat mutatja az 1 3. példákban leírtak szerint elõállított tablettakészítmények törõszilárdságát és szétesési sebességét. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti kenõanyaggal lényegesen nagyobb törõszilárdság érhetõ el összemérhetõ szétesési sebességek mellett. 2. táblázat Tulajdonság 1. példa 2. példa 3. példa Törõszilárdság [N] (n=10) ~120 ~10 ~80 Szétesés [min.]

5 Stabilitási eredmények Az 1 3. példákban elõállított tablettákat PVC-alufólia hólyagcsomagolással láttuk el, és 60 C¹on klímaszekrényben tároltuk. Mindenkor kettõ és négy hét után a megfelelõ mintákat arra alkalmas HPLC módszerrel megvizsgáltuk. Összehasonlítás céljára megvizsgáltuk a hasonló körülmények között tárolt tiszta hatóanyagot is a megfelelõ vizsgálati idõpontokban. A keletkezett bomlástermékeket összegzetten a 3. táblázatban százalékban adjuk meg a kezdeti hatóanyag-tartalomra vonatkoztatva. 3. táblázat Vizsgálat idõpontja Clopidogrel-hidrogénszulfát tiszta hatóanyag 1. példa szerinti készítmény 2. példa szerinti készítmény 3. példa szerinti készítmény Kiindulási érték 0,92% 1,2% 1,20% 1,18% 2 hét 0,99% 1,0% 3,10% 1,44% 4 hét 1,19% 1,66% 4,19% 1,6% A táblázatból egyértelmûen látható, hogy kenõanyagként glicerin-behenát alkalmazásakor a magnézium-sztearáttal szemben lényegesen jobb, és a hidrogénezett növényi olajjal szemben összehasonlítható eredményeket kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz a) egy tieno[3,2¹c]piridin-származékot hatóanyagként és b) egy parciális gliceridet, ahol a parciális glicerid 0,1 2 tömeg% mennyiségben van jelen a gyógyszerkészítmény össztömegére vonatkoztatva. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a parciális glicerid olvadáspontja 4 C 8 C tartományban van, elõnyösen C vagy 3 7 C tartományban van. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a parciális glicerid egy szilárd parciális glicerid. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a parciális glicerid különbözõ parciális gliceridek keverékének formájában van, és abban 0 tömeg%, 70 tömeg% és elõnyösen 90 tömeg% feletti mennyiségben van jelen Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a parciális glicerid egy mono- vagy diglicerid. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a parciális glicerid elõnyösen 6 17 tömeg%, még elõnyösebben 10 1 tömeg% és legelõnyösebben tömeg% mennyiségben van jelen a gyógyszerkészítmény össztömegére vonatkoztatva. 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a parciális glicerid glicerin-behenát és glicerinpalmitosztearát, valamint ezek keverékei közül van megválasztva. 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a gyógyszerkészítmény tabletta, kapszula, mikrotabletta, nanotabletta, granulátum, por; vagy kapszulába töltött mikrotabletták, nanotabletták, granulátum és por; vagy tasakba töltött mikrotabletták, nanotabletták, granulátum és por formájában, elõnyösen tabletta formában van. 9. Parciális glicerid alkalmazása kenõanyagként legalább egy tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény elõállítására. 10. Parciális gliceridek közül megválasztott kenõanyag alkalmazása egy az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény elõállítására. 11. Eljárás tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény elõállítására, ahol kenõanyagként egy parciális gliceridet alkalmazunk.

6 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest