A GENOMIKAI KUTATÁSOK HASZNOSÍTÁSA A NÉPEGÉSZSÉGÜGYBEN

Átírás

1 209 A GENOMIKAI KUTATÁSOK HASZNOSÍTÁSA A NÉPEGÉSZSÉGÜGYBEN Ádány Róza (Debreceni Egyetem Népegészségügyi Kar) Vezetõi összefoglaló A Genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben projekt célkitûzése alapvetõen arra irányult, hogy megvizsgálja a genomikai kutatási eredmények hasznosításának lehetõségeit a magyar népegészségügyi szolgáltatások szintjén, illetve tisztázza, hogy ez milyen szakmai, jogi, etikai normák betartásával valósulhat meg. A projekt keretében sor került egyrészt az eddigi vizsgálatok eredményeinek összegzésével strukturált irodalom áttekintésére, lehetõvé téve a legnagyobb népegészségügyi súlyú betegségekkel szmbeni fogékonyságot jelentõ mutációk eloszlásának tisztázását, ami nélkülözhetetlen a genomikai ismeretek hasznosításához; másrészt létrejött a hiányzó vizsgálatok elvégzéséhez nélkülözhetetlen, a magyar populációra reprezentatív DNSmintabank, valamint kidolgozták a genomikai kutatások eredményeinek hasznosítására képes népegészségügyi szakembergárda képzéséhez adekvát kurrikulumot és magyar nyelvû tankönyvet. I. A NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SZEMPONTBÓL JELENTÕS BETEGSÉGEKRE HAJLAMOSÍTÓ GENETIKAI MUTÁCIÓK ELÕFORDULÁSA A MAGYAR PO- PULÁCIÓBAN A vizsgálat keretében elkészült egy összefoglaló epidemiológiai tanulmány, amely a népegészségügyi szempontból jelentõs genetikai mutációk elõfordulását jellemzi a magyar populációban. A fogékonysággal kapcsolatba hozható génváltozatok gyakorisága különbözõ népcsoportokban igen eltérõ. Kérdés, hogy egy bizonyos populációban rizikóallélként szereplõ génváltozat felelõs lehet-e adott betegségre való fogékonyságért egy másik populációban is. A magyar lakosság esetében egyrészt a szakmai szempontból korrekt epidemiológiai tanulmányok száma alacsony, másrészt az ismeretanyag strukturált áttekintésére eddig nem került sor. A projekt keretében célkitûzés volt azoknak a kutatási eredményeknek összegyûjtése és elemzõ áttekintése, amelyek a népegészségügyi szempontból jelentõs betegségekre hajlamosító genetikai mutációknak a magyar populációban való elõfordulását jellemzik. MÓDSZEREK A releváns szakirodalom összegyûjtéséhez strukturált irodalom áttekintését hajtottuk végre a National Library of Medicine által mûködtetett PubMed segítségével, mely széles körben használt orvosbiológiai publikációs adatbázis. A korábbi tapasztalatok alapján

2 210 Ádány Róza a PubMed tartalmazza az Embase/Medline, Embase and Cohrane Library-ben fellelhetõ eredeti közleményeket és összefoglaló tanulmányokat. Az elsõ lépésben a kereséshez felhasznált kulcsszavak genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND) voltak bárhol a szövegben, amelyeket kiegészítettük a tanulmány célja szempontjából releváns krónikus betegségek neveivel (1. táblázat). Az adatgyûjtéshez angolul és magyarul (angol nyelvû absztrakttal) publikált, humán vizsgálatok eredményeit bemutató közleményeket használtunk fel. A keresést március 31-ével zártuk le, kezdeti idõpontját nem korlátoztuk. A PubMed eredményablakban megjelenõ közlemények közül csak azokat választottuk ki az absztrakt szövegének áttekintése után, amelyek valamely génpolimorfizmusnak adott betegségre való fogékonyság kialakulásában betöltött szerepét vizsgálták. 1. táblázat. AZ IRODALOMKERESÉSHEZ FELHASZNÁLT KULCSSZAVAK ÉS AZOK KOMBINÁCIÓI* 1 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (cardiovascular disease OR coronary heart disease OR coronary heart diseases ) 2 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (cancer OR malignant OR tumor OR tumour OR carcinogenesis) 3 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND diabetes 4 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (mental OR mood OR psychiatric OR Alzheimer OR schizophrenia OR dementia OR depression) 5 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (respiratory disease OR asthma OR copd OR emphysema) 6 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (gastrointestinal disease OR liver disease OR liver cirrhosis) *A kereséseket a március 31-ig publikált humán vizsgálatokra szûkítettük le. A fenti szempontok alapján kiválasztott közleményekben elemzett génpolimorfizmusokat és a hozzájuk tartozó allélfrekvenciákat összegyûjtöttük, és betegségek szerint csoportosítottuk. A következõ lépésben szûkítettük az eredményeket azokra a krónikus betegségekre, amelyek a lakosság körében gyakorta elõfordulnak. Abban az esetben, ha egy adott mutáció populációs elõfordulási gyakoriságáról több közleményben is közöltek adatokat, az átlagos allélfrekvenciát a vizsgálatok mintaelemszámának megfelelõ súlyozással becsültük meg. Ahol hiányzott az esetszám, és emiatt nem tudtunk súlyozott átlagot számolni, ott az allélfrekvencia-értékeket nem összevonva, hanem külön-külön szerepeltettük. Azokban az esetekben pedig, ahol genotípus-gyakoriság volt megadva, az ún. gene counting módszert alkalmazva a következõ képlet segítségével számítottuk ki az allélgyakoriságot:

3 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben 211 f(a)=x+y/2 f(a)=z+y/2 ahol f(a) és f(a) a két allél frekvenciája X=f(AA) egyik allélra homozigóták aránya Y=f(Aa) heterozigóták aránya Z=f(aa) másik allélra homozigóták aránya EREDMÉNYEK A kulcsszavak szerinti keresés és a releváns közlemények kiválogatása után 124 publikáció maradt, amelyek közül 112 jelent meg angol, 12 pedig magyar nyelvû szakfolyóiratban. Az absztraktok 100%-ban, a teljes közleményszöveg pedig 66%-ban volt a PubMed-en keresztül elérhetõ. A releváns közlemények közül a legkorábbi 1995-ben jelent meg, de többségük az utolsó 5 évben került közlésre. A 1. ábra mutatja a magyar populáción elvégzett genetikai kutatások betegségcsoportok szerinti megoszlását. A legtöbb vizsgálat kardiovaszkuláris (31 közlemény), gasztrointesztinális (29 közlemény) és pszichiátriai (27 közlemény) betegségek kapcsán került elvégzésre. gasztrointesztinális 23% kardiovaszkuláris 25% légzõszervi 3% pszichiátriai 22% diabetes mellitus 12% tumoros 15% 1. ábra. A MAGYAR POPULÁCIÓN 1995 ÉS 2009 KÖZÖTT VÉGZETT GENETIKAI KUTATÁSOK BETEGSÉGCSOPORTOK SZERINTI MEGOSZLÁSA A publikációk túlnyomó többségben a kandidáns gén megközelítést használták, azt vizsgálva, hogy bizonyos génpolimorfizmusok milyen szerepet töltenek be a betegségre való fogékonyság kialakulásában. A magyar populáción elvégzett genetikai epidemiológiai vizsgálatok az eset-kontroll elrendezést alkalmazva jellemzõen ún. asszociációs vizsgálatok, amelyek alapvetõen a két vizsgálati csoportban elõforduló mutáns allél frekvenciájának összehasonlítására épülnek. Ritkán, de elõfordulnak ún. kapcsoltsági (linkage) és transzmissziós analízisek (transmission disequilibrium test) is. A vizs-

4 212 Ádány Róza gált esetszámok néhány százas nagyságrendûek, az esetek mellé választott kontrollcsoport, pedig jellemzõen nem reprezentatív a magyar lakosságra, hanem az adott betegségtõl mentes, epidemiológiai módszertani szempontból nem szabályszerûen képzett csoportot jelent. A kardiovaszkuláris betegségcsoporton belül végzett genetikai vizsgálatok képviselték a vizsgált idõszakon belül elvégzett kutatások közel egynegyedét, melyen belül a koronáriabetegség, valamint az ischaemiás stroke szerepel kiemelt hangsúllyal. Kevesebb figyelmet kapott, de szerepelt még az essentialis hypertonia és a metabolikus szindróma is a vizsgált betegségek között (2. táblázat). A daganatos betegségek közül a colorectalis, az emlõ- és az ovárium carcinoma és a myeloma multiplex genetikai fogékonyságvizsgálata kapott központi szerepet (3. táblázat). Diabetes mellitusszal kapcsolatosan nem csak az 1-es és 2-es fõcsoportok, hanem az elõbbi csoportba tartozó felnõttkori látens e való fogékonyság vizsgálatára is sor került (4. táblázat). Az Alzheimer-kórra és a depresszióra hajlamosító génpolimorfizmusok iránti érdeklõdés volt a leggyakoribb a mentális betegségcsoportban (5. táblázat). Míg a légúti betegségek közül elsõsorban az asthma bronchiale felé fordult az érdeklõdés, addig a gasztrointesztinális rendszert érintõ betegségek közül a colitis ulcerosa genetikai hátterének vizsgálata kapott prioritást.

5 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben táblázat. A LEGNAGYOBB NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SÚLYÚ BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GENE- TIKAI MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN betegség gén mutáció eset:kontroll (n) rizikó allélfrekvenciája referencia koronáriabetegség FXIII-A Val34Leu 302(CC):1146 0,2585:0,259 (Bereczky, Balogh et al. 2008) 619(CS):1146 0,253:0, (MI):1146 0,2485:0,259 C4A és C4B kópiaszám 233:274 33:6 doh+, és 39:37 doh- (Arason, Kramer et al. 2007) GP IIb/IIIa PlA2 158:199 0,59:0,51 (Papp, Havasi et al. 2005) MBL A/O 210:257 0,24:0,25 (Rugonfalvi-Kiss, Endresz et al. 2002) ABCA1 R219K 150:193 0,257:0,308 (Andrikovics, V771M 0,013:0,049 Pongracz et al. 2006) 883M NA essentialis AGT M235T 30:130 0,51:0,5 (Papp, Friedman et al. 2003) hypertonia ACE I/D 0,44:0,5 AT1R A1166C 0,31:0,25 ischemiás LGALS2 3279TT 385:303 0,632:0,627 (Szolnoki, Maasz et al. 2009) stroke LTA 252GG 0,36:0,35 APOA5 C56G 180/124/99:171 0,05/0,109/0,081:0,056 (Maasz, Kisfali et al. 2008) ESR1 PvuII 198:180 0,513:0,511 (Molvarec, Szeplaki XbaI 0,591:0,592 et al. 2007) TNF-alpha -308G/A 336:333 0,115:0,197 (Harcos, Laki et al. 2006) FV Leiden 254:171 0,119:0,072 (Pongracz, Tordai et al. 2003) PG IIb/IIIa PLA2 168/210/167:123 0,23/0,122/0,144:0,117 (Szolnoki, Somogyvari et al. 2003) FV, Leiden, 664:199 0,05:0,04 (Szolnoki, Somogyvari ACE I/D 0,52:0,47 et al. 2001) ABCA1 R219K 244:193 0,287:0,308 (Andrikovics, V771M 0,031:0,049 Pongracz et al. 2006) I883M NA metabolikus APL A5 IVS3+G476A 213:142 0,0805:0,0247 (Kisfali, szindróma T1259C 0,0829:0,0752 Mohas et al. 2008) obesitas 3-BAR Trp64Arg 295:147 0,118:0,0905 (Erhardt, Czako et al. 2005) hyperhomocistenaemia MTHFR C677T 36:143 0,48:0,32 (Szamosi, Roth et al. 2004) rövidítés: NA- nincs adat, CC-klinikai kontroll, CS+: coronaria sclerosis, MI+:myocardialis infarktus

6 214 Ádány Róza 3. táblázat. DAGANATOS BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN betegség gén mutáció eset:kontroll rizikóallél frekvencia referencia colorectalis carcinoma LCT C/T 278:260 0,62:0,59 (Bacsi, Hitre CaSR A986S 0,2:0,15 et al. 2008) TNF-alpha -308 G > A 183:141 0,147:0,1065 (Toth, Kocsis RAGE -429 T > C 0,142:0,159 et al. 2007) HSP A > G 0,3855:0,337 LTA 252 A > G 0,3225:0,284 myeloma mutiplex TNF alfa -308G>A 94:141 0,096:0,213 (Kadar, Kovacs LTalfa +252A>G 0,459:0,511 et al. 2008) HSP A>G 0,635:0,538 RAGE -429T>C 0,261:0,308 gyermekkori ALL MDR1 C3435T és G2677T/A 396:192 0,538:0,492 és 0,501:0,529 (Semsei, Erdelyi BCRP G34A és C421A 0,033:0,04 és 0,094:0,106 et al. 2008) emlõ cc és ovárium BRCA1 185delAG 500 és 90:350 0,002 és 0,056:0 (Van Der Looij, 300T->G 0,018 és 0,044:0 Szabo et al. 2000) 5382insC 0,014 és 0,011:0,003 BRCA2 617delT 0 és 0:0 9326insA 0,002 és 0:0

7 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben táblázat. DIABETES MELLITUSSZAL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN betegség gén mutáció eset:kontrol allélfrekvencia referencia 1-es típusú Gb3 C825T 96:97 0,34:0,37 (Deak, Dobos diabetes et al. 2003) mellitus HLA-DRB1 DRB1*02 147:177 0,653:0,362 (Hermann, DQB1*302 0,564:0,096 Mijovic et al. DQB1*301 0,082:0, ) CCR2 CCR5delta32 115:280 0,117:0,111 (Szalai, Csaszar CCR5 CCR2-64I 0,226:0,114 et al. 1999) felnõttkori 1-es típusú HLA DQB1 HLA DQB1* (a) / 57(b):336 0,42/0,44:0 (Hosszufalusi, diab. mell. Vatay et al. 2003) (a) és1-es HLA DQB1 HLA DQB1*0302 0,34/0,4:0,15 típusú dia- DR3 0,42/0,44:0,25 betes DR4 0,38/0,5:0,18 mellitus (b) TNFalfa G-308A 126: 0,26:0,14 (Krikovszky, Vasarhelyi et al. 2002) VDR Fokl 107:103 0,44:0,43 (Gyorffy, BsmI 0,6:0,58 Vasarhelyi TaqI 0,41:0,45 et al. 2002) ApaI 0,51:0,46 Tru9I 0,1:0,09 HLA-DQB HLA-DQB1*0201, 69 (b) és 41 (a):336 0,369/0,268:0,235 (Endreffy, HLADQB1*04 0,007/0,024:0,014 Laszlo HLADQB1*05 0,174/0,219:0,198 et al. 1997) HLADQB1*06 0,13/0,109/0,165 HLADQB1*0301 0,072/0,134:0,287 HLADQB1*0302 0,23/0,231:0,075 HLADQB1*0303 0,0144/0,012/0,023 HLA-DRB1*01 0,13/0,097:0,062 HLA-DRB1*03 0,297/0,195:0,137 HLA-DRB1*04 0,289/0,268:0,093 HLA-DRB1*07 0,065/0,085:0,117 HLA-DRB1*08 0/0,036:0,023 HLA-DRB1*09 0,007/0:0,004 HLA-DRB1*10 0/0,024:0,013 HLA-DRB1*11 0,021/0,073:0,214 HLA-DRB1*12 0,014/0:0,024 HLA-DRB1*13 0,072/0,06:0,113 HLA-DRB1*14 0/0,036:0,032 HLA-DRB1*15 0,05/0,048:0,081 HLA-DRB1*16 0,05/0,073:0,081 TNFalfa G-308A 69 (b) és 42 (a):138 0,181/0,071:0,178 2-es típusú ApoE ε2,3,4 298:98 0,067:0,061 (Kalina, diabetes (idõs kontroll) Szalai et al. 2002) mellitus 298:101 0,067:0,0134 (fiatal kontroll)

8 216 Ádány Róza 5. táblázat. MENTÁLIS BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN eset: betegség gén mutáció kontroll allélfrekvencia referencia depresszió 5HTTLPR L/S 218 beteg 0,175 (Nagy, Ronai TPH2-703 rs ,175 et al. 2008) BDNF Val66Met 218 0,175 P2RX7 Gln4060Arg 389:178 0,164:0,19 SLC6A4 STin2.9 71:99 0,012:0,033 (Sarosi, Gonda STin2.10 0,42:0,344 et al. 2008) STin2.12 0,56:0,623 migrén 5HTTLPR L/S 47:54 0,45:0,36 (Gonda, Rihmer et al. 2007) Alzheimer CYP46 T/C, 125:102 0,3:0,27 (Juhasz, Rimanoczy demencia et al. 2005) ApoE ε2,3,4 362:380 0,28:0,09 (Kalman, Juhasz et al. 1997; Zsurka, Kalman et al. 1998; Janka, Juhasz et al. 2002; Juhasz, Rimanoczy et al. 2005; Rakonczay, Horvath et al. 2005) BCHE K variáns 64:71 0,37:0,35 (Rakonczay, Horvath et al. 2005) C4 C4AQ0 NA késõiben 0,25:0,139 (Nemeth, Urbanics et al. 1995) Lp(a) F allél NA késõiben 0,305:0,225 (Nemeth, Urbanics et al. 1995) PON2 Cys311Ser 53:55 0,75:0,73 (Janka, Juhasz et al. 2002) vaszkuláris demencia PON2 Cys311Ser 51:55 0,77:0,73 (Janka, Juhasz et al. 2002) APOE ε2,3,4 51:55 0,17:0,08 (Janka, Juhasz et al. 2002) ApoE ε2,3,4 NA 0,19:0,08 (Kalman, Juhasz et al. 1998) 959 (Szantai, Szmola módszertan DRD4 27bp deléció egészséges 0,16 et al. 2005) DRD4-615A6G (Ronai, Szantai et al. 2004) 0,18:0,27 (nem reagálók) (Szekeres, schizophrenia DRD3 Ser9Gly 75:47 0,36:0,27 (reagálók) Keri et al. 2004) 0,34:0,27 (nem reagálók) (Szekeres, DAT VNTR10/9 75:45 0,23:0,27 (reagálók) Keri et al. 2004) BDNF C270T 101:68 0,14:0,03 (Szekeres, Juhasz et al. 2003) NA: nincs adat 6. táblázat. LÉGÚTI BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN betegség eset: allélfrekreferencia kontroll vencia atópiás tünetek és CCR5 CCR5Delta32 118:303 0,114:0,112 (Nagy, Kozma asthma bronchiale 145:303 0,11:0,112 et al. 2002) (gyermek) MCP A/G 160:303 0,34:0,211 (Szalai, Kozma 151:303 0,209:0,211 et al. 2001) RANTES -28C/G 160:304 0,05:0,03 (Szalai, Kozma 151:304 0,053:0,03 et al. 2001) -103G/A 160:305 0,138:0, :305 0,182:0,165

9 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben táblázat. GASZTROINTESZTINÁLIS BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN betegség gén mutáció eset:kontroll allélfrekvencia referencia colitis ulcerosa (Papp 2008) Hp Hp-1 712:384 0,3841:0,3451 és Crohnbetegség IL-10R1 S138G és G330R 185:315 (CU) 0,116:0,175 és 0,283:0,33 (Kocsis, Lakatos 451:315 (CD) 0,162:0,175 és 0,319:0,33 et al. 2008) CARD8 Cys10Te 119:202 (CU) 0,34:0,309 (Buning, Schmidt 149:202 (CD) 0,325:0,309 et al. 2008) IL23R Arg381Gln 118:200 (CU) 0,02:0,05 (Buning, Schmidt 148:200(CD) 0,02:0,05 et al. 2007) MDR1 C3435T és G2677T/A 149:149 (CU) 0,484:0,493 és 0,413:0,448/ 0,043:0,028 (Fischer, Lakatos ABCG2 G34A, C421A 265:149 (CU) 0,04:0,04 0,117:0,94 et al. 2007) MDR1 C3435T és G2677T/A 149:149(CD) 0,52:0,493 0,387:0,448/ 0,026:0,028 ABCG2 G34A, C421A 265:149(CD) 0,05:0,04 0,096:0,094 CTLA4 +49A/G 150:170 (CU) 0,406:0.374 (Magyari, Farago 130:170 (CD) 0,381:0,374 et al. 2007) DLG5 R30Q 134:150(CU) 0,208:0,28 (Lakatos, Fischer 639:150(CD) 0,276:0,28 et al. 2006) TNFalfa :138(CU) 0,09:0,18 és 0,03:0,018 (Vatay, Bene G-308A 74:138(CD) 0,075:0,18 0,04:0,018 et al. 2003) FV Leiden 29:57(CU) 0,2758:0,0526 (Nagy, Nagy 49:57(CD) 0,148:0,0526 et al. 2001) CARD15 R702W 128:208 (UC) 0,031:0,026 (Buning, Molnar G908R, 0,016:0,012 et al. 2005; 1007finsC 0,023:0,022 Lakatos, Lakatos R702W 222:315(CD) 0,0816:0,0331 et al. 2005) G908R, 0,029:0, finsC 0,101:0,022

10 218 Ádány Róza betegség gén mutáció eset:kontroll allélfrekvencia referencia duodenum fekély IL-8 A-251T 69:47:00 0,5145:0,3723 (Gyulai, Klausz et al. 2004) TNFalfa ,1232:0,2128 CD14 0,47:0,5 primer biliaris VDR BsmI 31:51:00 0,61:0,395 (Halmos, Szalay et al. 2000) cirrhosis Crohn-betegség Hp Hp1 462:384 0,395:0,345 (Papp, Lakatos et al. 2007) 19 gyermek, SLC22A4 1672T 55 felnõtt:49 0,5:0,5 és 0,4:0,5 SLC22A5-207C 0,685:0,531 és 0,464:0,531 CARD15 R702W 0,0263:0,408 és 0,0909:0,0408 G908R 0,184:0,0102 és 0,0182:0, finsC 0,211:0,0306 és 0,118:0,0306 Hsp70-2 A1267G 133:75 0,39:0,37 (Klausz, Molnar et al. 2005) IL-10 G-1082A 0,43:0,39 CD14 C-159T 0,48:0,46 CARD15 R702W,G908R,1007finsC 527:200 NA (Lakatos, Lakatos TLR4 D299G 527:200 0,0515:0,0625 et al. 2005) colitis ulcerosa SLC22A4 1672T 121:110 0,467:0,464 (Magyari, Bene SLC22A5-207C 0,488:0,514 et al. 2007) rövidítés:cu-colitis ulcerosa, CD-Crohn-betegség, NA-nincs adat

11 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben 219 A humán genetika utóbbi évtizedben elért eredményei alapján lehetõvé vált annak elõrejelzése, hogy bizonyos komplex patogenezisû betegségek (genetikai és környezeti tényezõ által együttesen meghatározott) kialakulásának egy egyén, avagy egy populáció esetében mekkora a kockázata. Az utóbbi idõben bevezetésre került genom szintû asszociációs vizsgálatok lehetõvé teszik, hogy egyszerre több ezer/tízezer gén-polimorfizmus szerepét vizsgáljuk olyan komplex betegségekben, mint pl. a 2-es típusú diabetes, a stroke vagy az obesitas. Így az allélfrekvenciák számításához szükséges genotípus-gyakoriságok megoszlása, a genotípus-fenotípus-betegség asszociációk vizsgálata egyre több újonnan felfedezett génlókusz kapcsán valósítható meg. Adott populációban egy-egy rizikóallélhez rendelhetõ járulékos kockázat minden allél esetén más és más, és eltekintve más allélok és környezeti tényezõk hatásától, ez a kockázat az allél populációs prevalenciájának függvényében változik. Ismert tény, hogy az allélgyakoriságok népcsoportról népcsoportra változnak, így tehát az egyik populációban jelen lévõ allélspektrum direkt módon nem alkalmazható rizikóbecslésre egy másik populációban. Így ahhoz, hogy becsülni tudjuk adott betegspecifikus génvariánsok fogékonyságban betöltött szerepét a magyar populációban, elõször meg kell becsüljük a rizikóallélek prevalenciáját. Tanulmányunk azzal a céllal készült, hogy a magyar populációban bizonyos kiemelt népegészségügyi jelentõségû krónikus betegségek kialakulásáért felelõssé tehetõ rizikóallélek populációs elõfordulását jellemezzük. A rizikóallélek magyar lakosságra jellemzõ prevalenciájának becslését számos tényezõ akadályozta. A hazai populáción végzett genetikai epidemiológiai vizsgálatok egy részében nem állt rendelkezésre ingyenesen elérhetõ teljes közlemény, az absztraktok pedig nem minden esetben tartalmazták a szükséges információkat. Általában a rizikóalléleknek adott betegség kialakulásában betöltött szerepét eset-kontroll vizsgálati elrendezésben, asszociációs vizsgálatok segítségével becsülték, ahol a kontroll a betegségtõl mentes egyedek random módon kiválasztott csoportja volt. Az ilyen módszerrel kialakított vizsgálati populációkon a becsült allélfrekvenciák nem az általános magyar lakosságra jellemzõ eloszlást becsülik, s nem alkalmazhatók általában annak eldöntésében, hogy az adott mutáció és a betegség között van-e kapcsolat. A jellemzõen alacsony eset-, s még inkább kontrollszám gátja a biostatisztikai elemzésnek. A jövõben végzett fogékonysági vizsgálatokhoz elengedhetetlen egy olyan DNS mintapopuláció kialakítása, mely a magyar lakosságot megfelelõen reprezentálja, így populációs referenciakontrollként használható fel. Az ily módon kiterjesztett populációs vizsgálatok mellett szükséges lenne azon környezeti tényezõk kvantifikálása is, amelyek interakcióba lépnek, ezáltal módosítják a génvariációk hatását. Az így becsült járulékos kockázaton alapuló intervenciók népegészségügyi hasznossága felbecsülhetetlen. IRODALOM Andrikovics, H., E. Pongracz, et al. (2006). Decreased frequencies of ABCA1 polymorphisms R219K and V771M in Hungarian patients with cerebrovascular and cardiovascular diseases. Cerebrovasc Dis 21(4): Arason, G. J., J. Kramer, et al. (2007). Smoking and a complement gene polymorphism interact in promoting cardiovascular disease morbidity and mortality. Clin Exp Immunol 149(1):

12 220 Ádány Róza Bacsi, K., E. Hitre, et al. (2008). Effects of the lactase C/T and calcium-sensor receptor A986S G/T gene polymorphisms on the incidence and recurrence of colorectal cancer in Hungarian population. BMC Cancer 8: 317. Bereczky, Z., E. Balogh, et al. (2008). Decreased factor XIII levels in factor XIII A subunit Leu34 homozygous patients with coronary artery disease. Thromb Res 121(4): Buning, C., T. Molnar, et al. (2005). NOD2/CARD15 gene polymorphism in patients with inflammatory bowel disease: is Hungary different? World J Gastroenterol 11(3): Buning, C., H. H. Schmidt, et al. (2007). Heterozygosity for IL23R p.arg381gln confers a protective effect not only against Crohn s disease but also ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 26(7): Buning, C., H. H. Schmidt, et al. (2008). No association of the CARD8 (TUCAN) c.30t>a (p.c10x) variant with Crohn s disease: a study in 3 independent European cohorts. Inflamm Bowel Dis 14(3): Deak, B., M. Dobos, et al. (2003). HbA1c levels and erythrocyte transport functions in complication-free type 1 diabetic children and adolescents. Acta Diabetol 40(1): Endreffy, E., Laszlo, et al. (1997). Molecular genetic studies in monogenic and polygenic human diseases. Acta Biol Hung 48(1): Erhardt, E., M. Czako, et al. (2005). The frequency of Trp64Arg polymorphism of the beta3- adrenergic receptor gene in healthy and obese Hungarian children and its association with cardiovascular risk factors. Eur J Clin Nutr 59(8): Fischer, S., P. L. Lakatos, et al. (2007). ATP-binding cassette transporter ABCG2 (BCRP) and ABCB1 (MDR1) variants are not associated with disease susceptibility, disease phenotype response to medical therapy or need for surgeryin Hungarian patients with inflammatory bowel diseases. Scand J Gastroenterol 42(6): Gonda, X., Z. Rihmer, et al. (2007). High anxiety and migraine are associated with the s allele of the 5HTTLPR gene polymorphism. Psychiatry Res 149(1-3): Gyorffy, B., B. Vasarhelyi, et al. (2002). Gender-specific association of vitamin D receptor polymorphism combinations with type 1 diabetes mellitus. Eur J Endocrinol 147(6): Gyulai, Z., G. Klausz, et al. (2004). Genetic polymorphism of interleukin-8 (IL-8) is associated with Helicobacter pylori-induced duodenal ulcer. Eur Cytokine Netw 15(4): Halmos, B., F. Szalay, et al. (2000). Association of primary biliary cirrhosis with vitamin D receptor BsmI genotype polymorphism in a Hungarian population. Dig Dis Sci 45(6): Harcos, P., J. Laki, et al. (2006). Decreased frequency of the TNF2 allele of TNF-alpha -308 promoter polymorphism is associated with lacunar infarction. Cytokine 33(2): Hermann, R., C. H. Mijovic, et al. (2001). HLA alleles and IDDM in children in Hungary: a comparison with Finland. Hum Immunol 62(4): Hosszufalusi, N., A. Vatay, et al. (2003). Similar genetic features and different islet cell autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult-onset type 1 diabetes with rapid progression. Diabetes Care 26(2): Janka, Z., A. Juhasz, et al. (2002). Codon 311 (Cys Ser) polymorphism of paraoxonase-2 gene is associated with apolipoprotein E4 allele in both Alzheimer s and vascular dementias. Mol Psychiatry 7(1): Juhasz, A., A. Rimanoczy, et al. (2005). CYP46 T/C polymorphism is not associated with Alzheimer s dementia in a population from Hungary. Neurochem Res 30(8): Kadar, K., M. Kovacs, et al. (2008). Polymorphisms of TNF-alpha and LT-alpha genes in multiple myeloma. Leuk Res 32(10): Kalina, A., C. Szalai, et al. (2002). Association of plasma lipid levels with apolipoprotein E polymorphism in Type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 56(1): Kalman, J., A. Juhasz, et al. (1997). Apolipoprotein E allele frequencies in patients with lateonset sporadic Alzheimer s dementia in Hungary. Acta Neurol Scand 95(1): 56 9.

13 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben 221 Kalman, J., A. Juhasz, et al. (1998). Increased apolipoprotein E4 allele frequency is associated with vascular dementia in the Hungarian population. Acta Neurol Scand 98(3): Kisfali, P., M. Mohas, et al. (2008). Apolipoprotein A5 IVS3+476A allelic variant associates with increased trigliceride levels and confers risk for development of metabolic syndrome in Hungarians. Circ J 72(1): Klausz, G., T. Molnar, et al. (2005). Polymorphism of the heat-shock protein gene Hsp70-2, but not polymorphisms of the IL-10 and CD14 genes, is associated with the outcome of Crohn s disease. Scand J Gastroenterol 40(10): Kocsis, A. K., P. L. Lakatos, et al. (2008). Association of beta-defensin 1 single nucleotide polymorphisms with Crohn s disease. Scand J Gastroenterol 43(3): Krikovszky, D., B. Vasarhelyi, et al. (2002). Association between G-308A polymorphism of the tumor necrosis factor-alpha gene and 24-hour ambulatory blood pressure values in type 1 diabetic adolescents. Clin Genet 62(6): Lakatos, P. L., S. Fischer, et al. (2006). DLG5 R30Q is not associated with IBD in Hungarian IBD patients but predicts clinical response to steroids in Crohn s disease. Inflamm Bowel Dis 12(5): Lakatos, P. L., L. Lakatos, et al. (2005). Toll-like receptor 4 and NOD2/CARD15 mutations in Hungarian patients with Crohn s disease: phenotype-genotype correlations. World J Gastroenterol 11(10): Maasz, A., P. Kisfali, et al. (2008). Apolipoprotein A5 gene C56G variant confers risk for the development of large-vessel associated ischemic stroke. J Neurol 255(5): Magyari, L., J. Bene, et al. (2007). Prevalence of SLC22A4 1672T and SLC22A5-207C combination defined TC haplotype in Hungarian ulcerative colitis patients. Pathol Oncol Res 13(1): Magyari, L., B. Farago, et al. (2007). No association of the cytotoxic T-lymphocyte associated gene CTLA4 +49A/G polymorphisms with Crohn s disease and ulcerative colitis in Hungarian population samples. World J Gastroenterol 13(15): Molvarec, A., G. Szeplaki, et al. (2007). Estrogen receptor alpha (ESR1) PvuII and XbaI gene polymorphisms in ischemic stroke in a Hungarian population. Clin Chim Acta 382(1-2): Nagy, A., G. T. Kozma, et al. (2002). No association between asthma or allergy and the CCR5Delta 32 mutation. Arch Dis Child 86(6): 426. Nagy, G., Z. Ronai, et al. (2008). P2RX7 Gln460Arg polymorphism is associated with depression among diabetic patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32(8): Nagy, Z., A. Nagy, et al. (2001). Prevalence of the factor V Leiden mutation in human inflammatory bowel disease with different activity. J Physiol Paris 95(1-6): Nemeth, A., K. Urbanics, et al. (1995). [Molecular genetic markers of Alzheimer dementia]. Orv Hetil 136(36): Papp, E., V. Havasi, et al. (2005). Glycoprotein IIIA gene (PlA) polymorphism and aspirin resistance: is there any correlation? Ann Pharmacother 39(6): Papp, F., A. L. Friedman, et al. (2003). Renin-angiotensin gene polymorphism in children with uremia and essential hypertension. Pediatr Nephrol 18(2): Papp, M. (2008). [Possible pathogenic role of vascular, immunologic and genetic factors in certain gastroenterologic disorders]. Orv Hetil 149(48): Papp, M., P. L. Lakatos, et al. (2007). Haptoglobin polymorphisms are associated with Crohn s disease, disease behavior, and extraintestinal manifestations in Hungarian patients. Dig Dis Sci 52(5): Pongracz, E., A. Tordai, et al. (2003). [Significance of Factor V gene A506G mutation (Leiden) in the pathogenesis of ischemic stroke]. Ideggyogy Sz 56(5-6): Rakonczay, Z., Z. Horvath, et al. (2005). Peripheral cholinergic disturbances in Alzheimer s disease. Chem Biol Interact :

14 222 Ádány Róza Ronai, Z., E. Szantai, et al. (2004). A novel A/G SNP in the -615th position of the dopamine D4 receptor promoter region as a source of misgenotyping of the -616 C/G SNP. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 126B(1): Rugonfalvi-Kiss, S., V. Endresz, et al. (2002). Association of Chlamydia pneumoniae with coronary artery disease and its progression is dependent on the modifying effect of mannose-binding lectin. Circulation 106(9): Sarosi, A., X. Gonda, et al. (2008). Association of the STin2 polymorphism of the serotonin transporter gene with a neurocognitive endophenotype in major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32(7): Semsei, A. F., D. J. Erdelyi, et al. (2008). Association of some rare haplotypes and genotype combinations in the MDR1 gene with childhood acute lymphoblastic leukaemia. Leuk Res 32(8): Szalai, C., A. Csaszar, et al. (1999). Chemokine receptor CCR2 and CCR5 polymorphisms in children with insulin-dependent diabetes mellitus. Pediatr Res 46(1): Szalai, C., G. T. Kozma, et al. (2001). Polymorphism in the gene regulatory region of MCP-1 is associated with asthma susceptibility and severity. J Allergy Clin Immunol 108(3): Szamosi, T., E. Roth, et al. (2004). Hyperhomocysteinemia, enzyme polymorphism and thiobarbituric Acid reactive system in children with high coronary risk family history. J Am Coll Nutr 23(5): Szantai, E., R. Szmola, et al. (2005). The polymorphic nature of the human dopamine D4 receptor gene: a comparative analysis of known variants and a novel 27 bp deletion in the promoter region. BMC Genet 6(1): 39. Szekeres, G., A. Juhasz, et al. (2003). The C270T polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated with schizophrenia. Schizophr Res 65(1): Szekeres, G., S. Keri, et al. (2004). Role of dopamine D3 receptor (DRD3) and dopamine transporter (DAT) polymorphism in cognitive dysfunctions and therapeutic response to atypical antipsychotics in patients with schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 124B(1): 1 5. Szolnoki, Z., A. Maasz, et al. (2009). Galectin TT variant protects against the lymphotoxinalpha 252GG genotype associated ischaemic stroke. Clin Neurol Neurosurg 111(3): Szolnoki, Z., F. Somogyvari, et al. (2003). Increased prevalence of platelet glycoprotein IIb/IIIa PLA2 allele in ischaemic stroke associated with large vessel pathology. Thromb Res 109(5-6): Szolnoki, Z., F. Somogyvari, et al. (2001). Evaluation of the roles of the Leiden V mutation and ACE I/D polymorphism in subtypes of ischaemic stroke. J Neurol 248(9): Toth, E. K., J. Kocsis, et al. (2007). The 8.1 ancestral MHC haplotype is strongly associated with colorectal cancer risk. Int J Cancer 121(8): Van Der Looij, M., C. Szabo, et al. (2000). Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary. Int J Cancer 86(5): Vatay, A., L. Bene, et al. (2003). Relationship between the tumor necrosis factor alpha polymorphism and the serum C-reactive protein levels in inflammatory bowel disease. Immunogenetics 55(4): Zsurka, G., J. Kalman, et al. (1998). No mitochondrial haplotype was found to increase risk for Alzheimer s disease. Biol Psychiatry 44(5):

15 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben 223 II. A NÉPEGÉSZSÉGÜGYI GENOMIKA TANKÖNYV A népegészségügyi genomika tantárgyi megjelenítése a népegészségügyi szakemberképzésben csak a releváns multidiszciplináris tananyag kidolgozásával, s az ennek elsajátítását segítõ tankönyv megjelentetésével valósítható meg. Összefogva a Genomikai Nemzeti Technológiai Platform résztvevõ intézeteivel a magyar tudomány e téren legkiválóbb szakembereinek szerzõi, illetve szerkesztõi közremûködésével elkészült a tankönyv kézirata, a szerkesztési munkálatok a befejezéshez közel állnak. Az Ádány Róza és Sándor Judit szerkesztésében a Medicina Könyvkiadó gondozásában megjelenõ könyv az egészségtudományi BSc és MSc szakok, kiemelten a népegészségügyi alap- és mesterképzési, szakirányú továbbképzési szakok, valamint a szakorvosi szakképzés hallgatói számára készült. Az alábbiakban röviden bemutatjuk a könyv egyes fejezeteit. 1. A HUMÁN GENOM SZERKEZETE ÉS MÓDOSULATAI (Nagy László) A tankönyv bevezetõ fejezete az emberi genomról szól. Az 1950-es évek óta a molekuláris biológusok önálló géneket vagy kisebb géncsoportokat tanulmányoztak, és ezen tanulmányok alapján épült fel az a tudás, hogy hogyan mûködnek a gének. De csak az utóbbi tíz év folyamán vált elérhetõvé az a technológia, amely lehetõvé teszi a teljes genomok vizsgálatát. Az egyedi géneket még mindig intenzíven tanulmányozzák, de most az így kapott információkat a genom egészének tükrében értelmezik. Már nem elegendõ az önálló, sejten belüli biokémiai folyamatokat vagy szubcelluláris folyamatokat megérteni. A kihívást jelenleg a rendszerbiológia szolgáltatja, amely megkísérli e folyamatok és útvonalak összekapcsolását hálózatokba, amelyek leírják az élõ sejtek és élõ szervezetek teljes mûködését. Az 1980-as évek elejéig a részletes emberi géntérképet elérhetetlen célnak tartották. Habár a muslicák és néhány más szervezet részletes géntérképe elkészült, az ember származásának elemzésében rejlõ problémák és a polimorfikus genetikai markerek relatív szûkössége azt jelentette, hogy a legtöbb genetikus kétségbe vonta azt, hogy az emberi géntérkép valaha elérhetõ lesz. Az 1980-as évek végén a Humán Genom Projekt genetikusok széles körû, de szervezett kollaborációjaként indult el az egész világon. A Projekt egyik célkitûzéseként a géntérkép megalkotását fogalmazták meg. Egy egész emberi kromoszóma (22-es számú) elsõ szekvenciáját 1999 decemberében tették közzé, és a 21-es kromoszóma elsõ változata is elkészült. Végül június 26- án, az USA elnökének társaságában Francis Collins (NIH) és Craig Venter (Celera Genomics) bejelentette az elsõ változat elkészültét, amely nyomtatásban is megjelent nyolc hónappal késõbb. Az elsõ teljes kromoszómaszekvenciák 2004-ben kezdtek feltûnni, míg az elsõ teljes genomszekvenciát egy évvel késõbb nyilvánították késznek. A fejezet szerzõje Nagy László egyetemi tanár, az MTA Biológiai Osztályának levelezõ tagja az alfejezetekben áttekinti: a Genom Projektek technikai hátterét, a Humán Genom Projekt elõkészítõ szakaszát, a humán genom szekvenálását, a humán géntérképet, hány génnel rendelkezünk, és melyek azok funkciói,

16 224 Ádány Róza a gének tanulmányozásának eredményeit különféle populációkban, majd elemzi a humán genom projektek jövõjét, s hogy a várható fejlõdés milyen perspektívát jelent a mai populációk vizsgálatában? 2. GENOMIKAI VIZSGÁLÓMÓDSZEREK (Balázs Margit) A klasszikus genetikai módszerek mellett a 80-as években jelentek meg azok a molekuláris biológiai technikák, amelyek segítségével a genetikai kutatások forradalmi átalakuláson mentek keresztül. A genomikai vizsgálómódszerek közül a népegészségügyi genomikában leginkább azok alkalmazhatók, amelyek szignifikánsan hozzájárulhatnak a betegségek iránti fogékonyság korai kimutatásához és a káros egészség-hatások kontrollálásához. Idetartoznak a genom eltéréseit kutató módszerek, melyek segítségével új, betegségspecifikus génpolimorfizmusok/ génvariánsok ismerhetõk meg, gének funkcionális vizsgálatai, melyek alkalmazásával különbözõ expozíciók pl. karcinogének, toxinok mértékét jellemzõ transzkriptum-mintázatokat lehet meghatározni, valamint olyan géneket lehet azonosítani, amelyek differenciáltan, a normálistól eltérõ szövet- vagy állapotspecifikusan fejezõdnek ki sok esetben különbözõ mutációk, genomrendellenességek eredményeként. A fejezet szerzõje Balázs Margit egyetemi tanár, az MTA doktora a következõ területeket tekinti át: a molekuláris genetika alapvetõ módszereit (polimeráz láncreakció, DNS szekvenálás) a legújabb, nagyhatékonyságú (high through-put) mikro-array technikákat a komparatív genom hibridizáció módszerét a fluoreszcencia in situ hibridizációs eljárást, mely jelentõsen hozzájárul a betegségek pontos, molekuláris szintû diagnózisához, a betegségre specifikus célzott terápia kiválasztásához és a terápia hatékonyságának monitorozásához is. 3. A BIOBANKOK SZERVEZÕDÉSE ÉS ÉRTÉKESÍTÉSE (Falus András) Eredményes, szignifikáns, megbízható eredményeket szolgáltató genomikai kutatás napjainkban kizárólag nagyszámú vizsgálaton és betegen, valamint egészséges személyen végzett kutatások során valósítható meg. Ezért jelentek meg a sok biológiai mintát tartalmazó biobankok, illetve az ezekhez kapcsolódó adatbankok. Napjainkban már hatalmas adattömeg áll rendelkezésre a biológiai anyaggyûjtemények (biobankok) és a webrõl letölthetõ adatbankok révén. Ide tartoznak a klinikai, laboratóriumi adatbázisok is. Mára a biobankok a biomedicinális kutatás alapvetõ, nélkülözhetetlen kellékeivé váltak. A humán biobankok a mintagyûjtés és a késõbbi hasznosítás céljai szerint két nagy csoportba oszthatók, melyek között nyilvánvalóan jelentõs átfedések vannak: Orvosi, kifejezetten gyógyítási céllal létrehozott biobankok Ezek legismertebb fajtái a vérbankok és szövetbankok: így például számos Szem Biobank létezik világszerte, amelyek a szaruhártya átültetésekhez szükséges szaru-

17 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben 225 hártyák gyûjtését, megfelelõ tárolását és a kórházakhoz-orvosokhoz történõ továbbítását végzik. A gyógyítási tevékenység során melléktermékként keletkezõ mintagyûjteményekben található mintákat a laboratóriumi/szövettani diagnosztika céljaira veszik a betegektõl, és a törvényi szabályozásnak megfelelõen a diagnózis kiadása után a kórházak-klinikák meghatározott ideig tárolják õket. Így például minden csecsemõtõl születése után vesznek egy csepp vért, melynek vizsgálata alapján bizonyos örökletes anyagcsere-betegségek megléte kizárható vagy igazolható ezek az ún. Guthrie-kártyák, melyekbõl minden országban hatalmas gyûjtemények léteznek. Tudományos kutatási céllal létrehozott mintagyûjtemények Bizonyos betegségek és biológiai jelenségek tudományos vizsgálatához, tanulmányozásához elengedhetetlenek a nagy körültekintéssel létrehozott tudományos biobankok. A szövetminták, és a belõlük kivont DNS, RNS vagy proteinek beható vizsgálata és az így keletkezett adatbázisok, adatbankok lehetõvé teszik a betegség hatásmechanizmusának megértését, a gyógyszerfejlesztést, a gyógyszerek hatásainak vizsgálatát, diagnosztikai vizsgálatok kifejlesztését. Mivel a mintákon tervezett vizsgálatok nem tartoznak a szorosan vett gyógyítási célú vizsgálatok közé, illetve adott esetben külön mintavételre is szükség lehet, a tudományos célú biobankokat kizárólag külön etikai engedély (hazánkban az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága ETT TUKEB engedélye) megszerzése után lehet létrehozni. A modern biobankhoz a szövetmintákat igyekeznek többféleképpen is feldolgozni, tartósítani, hogy a kutatók minél többféle analízist végezhessenek, és az adott rendellenességrõl a legmodernebb technikák segítségével minél teljesebb képet kaphassanak. A tudományos biobankok integráns része a klinikai adatbank. A donorok adatainak védelme érdekében a tudományos biobankok önmagukban mindig anonimok, azaz a mintákat és a hozzájuk kapcsolt klinikai adatokat csak megfelelõ kódszám (nem személyi azonosító) segítségével tartják nyilván és kapcsolják össze azok a kutatók, akik számára ez, a betegek érdekeit szem elõtt tartva, engedélyezett. A fejezet szerzõje Falus András egyetemi tanár, a MTA Biológiai Osztályának rendes tagja behatóan elemzi az alábbi kérdésköröket is: A hazai biobankrendszer Nemzetközi biobankhálózat, az európai BBMRI Mit adnak a biobankhálózatok a tudománynak és az iparnak A biobankokkal és a biomolekuláris erõforrásokkal kapcsolatos páneurópai kutatóinfrastruktúra-elképzelés fejlõdésének bizonyos kritikus kérdései Az emberi biológiai minták és adatok nemzetközi cseréjének lehetséges erkölcsi és törvényes korlátjai Közös szabványok és minõségellenõrzés-rendelkezések A hozzáférési szabályok definiálása és harmonizálása Haszonelosztás-ösztönzõ rendszerek a minta- és forrás szolgáltatóinak, és megfelelõ ösztönzõ rendszerek Fenntartott finanszírozás és költségvetési megoldások jelenlegi elégtelensége A biobankok és a személyiségi jogok kérdése

18 226 Ádány Róza 4. GENETIKAI ALAPÚ ÚJSZÜLÖTTKORI SZÛRÕVIZSGÁLATOK (Kosztolányi György) Az általános értelemben vett népegészségügyi populációszûrés célja, hogy további vizsgálatok vagy közvetlen megelõzõ intézkedések alkalmazása érdekében azonosításra kerüljenek bizonyos kórállapot kialakulására fokozott kockázatú egyének azok közül, akik egyébként nem fordulnának orvoshoz az adott rendellenességre utaló tünetek hiánya miatt. A genetikai szûrés sajátos vonása, hogy a cél nem kizárólag a kiszûrt egyén betegségének megelõzése és kezelése; a genetikai szûrés hasznos tájékoztatást nyújthat egészséggel kapcsolatos reprodukciós és életmódbeli döntések meghozatalában, és családi vonatkozásai vannak. A rendellenességek, betegségek kialakulásában szerepet játszó genetikai faktorok feltárásával növekszik azoknak a kórállapotoknak a száma, amelyek genetikai populációszûrés célpontjait jelenthetik. A genetikai populációszûrés legfontosabb céljának megvalósulása leginkább az újszülöttek szûrésétõl várható. Ekkor a legjobbak a lehetõségek arra, hogy olyan kórállapotokban, amelyekben a tünetek csak késõbbi életkorban kezdõdnek, s megszületéskor az egyed még tünetmentes, megfelelõ intézkedésekkel megelõzzük a klinikai tünetek megjelenését és a kóros elváltozások kialakulását. A genetikai eredetû anyagcsere betegségek ilyen kórállapotok: az újszülöttnek szervi, morfológiai elváltozásai nincsenek, de a kiváltó ok veleszületett lévén, elõbb vagy utóbb meg fognak jelenni a tünetek, amint a csecsemõ találkozik azzal az anyaggal, amivel szemben szervezete az adott anyagcserehiba miatt nem tud megfelelõen reagálni. Újszülöttkorban foganatosított genetikai tömegszûrés további elõnye, hogy viszonylag egyszerû a szûrésbe bevonható egyének meghatározása és elérése; egy jól szervezett egészségügyi ellátórendszerben különösen olyan országokban, ahol a szülések döntõ többsége intézetekben történik elhanyagolható a szûrésbõl kimaradtak száma. A 80-as évek közepe óta történik hazánkban újszülöttkori tömegszûrés. A NM LXXXIII. Törvényének 87.. a és b pontja kötelezõen elõírja minden újszülött fenilketonúria, hypothyreosis, galactosaemia és biotinidase-hiány szûrését. A program államilag finanszírozott. Tájékoztatáson alapuló beleegyezõ nyilatkozattétel birtokában gyakorlatilag valamennyi Magyarországon született újszülöttõl a 3-4. életnapon Guthrie-lapra vérvétel történik, a beszárított vérfoltokat a szülészeti vagy gyermekgyógyászati intézetek, bizonyos esetekben a házi gyermekorvosok az országos központokba küldik. A közelmúltban Magyarországon a módszertani potenciálok jelentõs fokozódásának köszönhetõen az újszülöttkori szûrés bõvítésre került. Az Eü. Min. 44/ 2007 (IX.29.) rendelete minden magyar újszülött kiterjesztett anyagcsere szûrõvizsgálatát írja elõ. A kötelezõ jellegû, kiterjesztett szûrés a fent felsorolt négy betegségen kívül, további 22 betegség szûrésére terjed ki. Ezek közt további aminosav-anyagcsere, zsírsav oxidációs zavarok, organikus savak metabolizmusának zavarai szerepelnek. A fejezet szerzõje Kosztolányi György, a MTA Orvosi Osztályának rendes tagja behatóan elemzi az alábbi kérdésköröket: Újszülöttkori tömegszûrés a gyakorlatban, ezen belül a fenilketonúria, a veleszületett hypothyreosis, galactosaemia, biotinidase-hiány és a hemoglobinopathiák szûrése

19 A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben 227 Szórványos kezdeményezések további tömegszûrésre, ezen belül a cystás fibrosis, Duchenne-Becker izomdystrophia, tárolási (lizoszomális) betegségek, veleszületett mellékvesekéreg-elégtelenség, fragilis X szindróma, halláskárosodás szûrése A tömegszûrés bõvítésének érvei pro és kontra Újszülöttkori genetikai szûrés a genomika korszakában: realitás vagy utópia? Milyen betegségek szûrése jöhetne szóba a genomika korában? A genetikai hajlamot jellemzõ teszteredmények prediktív jelentéstartalma Az újszülöttkori szûrések esetleges kiterjesztésének egyéb feltételei 5. A NÉPBETEGSÉGEK GENETIKAI MEGHATÁROZOTTSÁGA Daganatos betegségek (Oláh Edit) Szív-érrendszeri betegségek (Muszbek László) Anyagcsere-betegségek (Paragh György) Ma már a krónikus nem fertõzõ betegségek esetében is általánosan elfogadott az a kóroktani közelítés, hogy kialakulásukban genetikai és környezeti tényezõk egyaránt szerepet játszanak, a betegség ezek együtthatásának következményeként, ill. eredõjeként jön létre. Az egyes szív-érrendszeri, anyagcsere- és daganatos betegségek (úgy is mint nozológiai entitások, s úgy is mint egyedi kóresetek) létrejöttében a genetikai és környezeti tényezõk súlya/részesedése igen eltérõ, a szélsõségek között variálódik (pl. az örökletes familiáris colon polyposis talaján kialakuló vastagbélrák hátterében szinte kizárólag genetikai tényezõk, míg a cukorbetegség hátterében elsõsorban környezeti tényezõk állnak). Már a XX. század elején számos közlemény hívta fel a figyelmet egyes nem fertõzõ betegségek (pl. emlõrák, petefészekrák stb.) családi halmozódására, az esetek familiáris aggregációját az öröklött fogékonyság jeleként értelmezve. A genetikai kutatások nagyarányú fejlõdése, ill. a betegségek keletkezésével, progressziójával (általában meghatározottságával) kapcsolatos genetikai ismeretek exponenciális halmozódása következtében mára általánosan elfogadottá vált, hogy a genetikai meghatározottság nemcsak ritka, jellemzõen veleszületett betegségek esetében jelent kóroki tényezõt, de az igen magas incidenciával jellemezhetõ klasszikus népbetegségek esetében is. Az 1980-as évek eleje óta egyre nagyobb számban kerülnek azonosításra olyan genetikai mutációk, melyek fennállása különbözõ betegségekkel szemben kifejezett hajlamot, ill. fogékonyságot jelent. A fejezet szerzõi Oláh Edit, a MTA Orvosi Osztályának levelezõ tagja, Muszbek László, a MTA Orvosi Osztályának rendes tagja, valamint Paragh György, a MTA doktora behatóan elemzik az alábbi kérdésköröket: családi halmozódást mutató, örökletes daganatszindrómák aktivált onkogének örökletes daganatszindrómákban tumor szupresszorgének örökletes daganatszindrómákban astabilitás gének örökletes daganatszindrómákban örökölt fogékonyság emlõrákra a szív-érrendszeri betegségek (ezen belül kiemelten a magas vérnyomás és az artherosclerosis genetikai meghatározottsága) a lipidháztartási rendellenességek genetikai héttere diabetes genetikai fogékonyság

20 228 Ádány Róza 6. AZ EGÉSZSÉGMAGATARTÁS GENETIKAI HÁTTERE (Ádány Róza) Az egészségi állapotot meghatározó tényezõk az ún. egészségdeterminánsok között a genetikai tényezõk mellett az életmódtényezõk kiemelt jelentõséggel bírnak. Az életmódtényezõk súlya lényegesen felülmúlja a napjainkban általánosan elfogadott népegészségügyi, etiológiai közelítés szerint a genetikai tényezõk súlyát. Ugyanakkor az elmúlt két évtizedben egyre szaporodott azon közlemények száma, melyek az életmód, illetve az egészségmagatartás legjelentõsebb tényezõihez részleges genetikai meghatározottságot rendelnek. A fejezet szerzõje Ádány Róza, a MTA doktora behatóan elemzi az alábbi kérdésköröket: a dohányzás, az alkoholizmus, a táplálkozás genetikai meghatározottsága genetikai tényezõk a szexuális magatartás hátterében mentális betegségek genetikai meghatározottsága 7. A FERTÕZÕ BETEGSÉGEKKEL SZEMBENI FOGÉKONYSÁG GENETIKAI MEGHATÁROZOTTSÁGA (Nagy Károly) A XIX. század elején a tudósok felfigyeltek rá, de magyarázni nem tudták, hogy egyes emberek megfertõzõdtek ugyan betegségokozó mikrobákkal, de nem lettek betegek. Ma már tudjuk, hogy vannak, akik olyan géneket örökölnek, amelyek védetté teszik õket bizonyos fertõzõ betegségekkel szemben. A fejezet szerzõje Nagy Károly egyetemi tanár, a MTA doktora behatóan elemzi azokat a fertõzõ betegségeket, amelyekben már ismeretes az irántuk való fogékonyságot vagy ellenkezõleg, a velük szembeni ellenálló képességet meghatározó specifikus gének hatása. Humán herpeszvírus iránti fogékonyság genetikai kapcsolatai A herpes simplex encephalitis genetikai meghatározottsága Toll-like receptorok és a HSV-fertõzés A hepatitisfertõzés genetikai meghatározottsága Influenzafertõzések genetikai meghatározottsága A HIV-fertõzés és az AIDS-progresszió genetikai háttere A maláriafertõzés iránti fogékonyság genetikai meghatározottsága 8. A GENOMIKAI KUTATÁSOK NÉPEGÉSZSÉGÜGYI HASZNOSÍTÁSÁNAK ETIKAI ASPEKTUSAI (Kakuk Péter) A Humán Genom Projekt etikai kérdésekkel foglalkozó részének az Etikai, Jogi és Társadalmi Ügyeknek (Ethical, Legal and Social Issues, ELSI) alapvetõ törekvése a következõ kérdésbe sûríthetõ össze: Hogyan biztosítható a várt társadalmi haszon az egyének védelme mellett és a potenciális társadalmi károk bekövetkezése nélkül? A fejezet célja, hogy a leghangsúlyosabb etikai ügyekrõl olyan áttekintést nyújtson, mely segíti a genetikai kutatások különféle résztvevõinek tájékozódását és a genetika körüli vitákban használt fogalmak elsajátítását. Bár a fejezet az etikai aspektusra összpontosít, számos kérdésben és témában érinti a jogi és közpolitikai konzekvenciákat is.