B-sejtes lymphomák. 1. Lassú lefolyás. 2. Gyors, agresszív lefolyás

Átírás

1 B-sejtes lymphomák 1. Lassú lefolyás 1.1. Chronicus lymphoid leukaemia (CLL) 1.2. Köpenyzóna lymphoma 1.3. Follicularis lymphoma 1.4. Marginális zóna lymphoma 2. Gyors, agresszív lefolyás 2.1. Acut lymphoid leukaemia - B-ALL 2.2. Diffúz nagy B-sejtes lymphoma 2.3. Burkitt lymphoma

2 1.1. Acut lymphoid leukaemia (B-ALL) Éretlen, prekurzor B-ly-k burjánzása, morf.: lymphoblastok A blastok TdT-pozitívak (terminalis deoxinukleotidiltranzferáz; DNS polimeráz); elkülöníti az AML blastjaitól >90%-ban kromoszómális elváltozások: hyperdiploidia, polyploidia, transzlokáció, stb.

3 Az ALL-k 85%-a B-ALL Gyermekkorban, csúcs 4. éves kor A lymphoblastok a csv-ben elnyomják a vérképzést anaemia, neutropenia, thrombopenia Leukaemiás lymphocytosis

4 B-ALL: lymphoblastok a vérkenetben

5 B-ALL A lymphoblastok megtelepszenek a másodlagos vérképző szervekben generalizált nycs-, lép- és májnagyobbodás + Blastos beszűrődés - subperiosteum csontfájdalom - lágyagyhártya főfájás, hányás, idegbénulás - herék lymphomás herenagyobbdás

6 B-ALL: a lágyagyhártyai térben lymphoblastos infiltrátum

7 Kórlefolyás Hirtelen, viharos kezdet, kezelés nélkül 2 hónap alatt halálos Agresszív chemoth: 60% -os gyógyulás

8 Kórlefolyást befolyásoló tényezők Kedvező t(12;21) Kedvezőtlen - Philadelphia chromosoma + [t(9;22)] - 2 év alatti, ill. serdülőkori, fiatal felnőttkor megjelenés; feletti leukaemiás lymphocytosis

9 2.2. Diffúz nagy B-sejtes lymphoma Daganatos nagy B-sejtek diffúz proliferációja, a sejtmag 4-5x nagyobb mint egy érett ly-é Az egyik leggyakoribb felnőttkori nhl, kialakulhat kevésbé agresszív lymphomából Átlagéletkor: 70 év

10 Diffúz nagy B-sejtes lymphoma nycs-ban; a daganatsejtek magja jóval nagyobb

11 Follicularis lymphomából transzformálódott DNBL

12 Jellegzetességek Gyorsan növő, nyomási tüneteket okozó tumor egy nycs regióban vagy extranodalisan (tápcsatorna, Waldeyergyűrű, máj, lép, agy, stb.) Csv-re későn terjed, járhat leukaemiás vérképpel Ha nem kezelik, gyorsan halálos Agresszív chemoth esetén 60-80%-os remisszió

13 2.3. Burkitt lymphoma (BL) Viszonylagosan érett B-sejtekből indul ki c-myc gen t(8;14) transzlokáció Klinikai formái: - Afrikai (endémiás) BL, a daganatsejtekben EBV genom - Sporadikus BL

14 FM Kp nagy B-sejtek diffúz beszűrődése Gyakori a mitosis és az apoptosis Az apoptotikus tumorsejteket macrophagok phagocytálják a kép gyenge nagyításon a csillagos égbolt -ra emlékezet

15 BL: apoptotikus testek macrophagokban

16 Jellegzetességek Gyermekekben és fiatal felnőttekben jelentkezik, gyakran extranodalis Endémiás: főként a mandibulában és más arccsontban Sporadikus: többnyire az ileocoecalis régiót és a peritoneumot magába vonó hasi tumor Igen agresszív; jól reagál a chemoth-ra

17 T-sejtes leukaemiák/lymphomák Keletkezhetnek 1) Prekurzor T-sejtekből 2) Érett T-sejtekből és NK-sejtekből

18 1) Acut T-lymphoid leukaemia (T-ALL) Az ALL-k 15%-a Prekurzor T-sejtekből indul ki Serdülőkorú fiúkat betegít meg

19 T-ALL A csv lymphoblastos beszűrődése anaemia, neutropenia, thrombopenia A thymus lymphomás nagyobbodása + pleurális folyadékgyülem mellhártyai lymphomás beszűrődés miatt (pleuritis lymphomatosa) Agresszív; chemoth-ra jól reagál

20 2) Érett (perifériás) T-sejtes és NK sejtes lymphomák Érett, post-thymicus T-sejtekből indulnak ki Felnőttekben jelentkeznek 2.1. Perifériás T-sejtes lymphoma: agresszív nodalis lymphoma, rossz kórjóslatú

21 2) Érett (perifériás) T-sejtes és NK sejtes lymphomák Érett, post-thymicus T-sejtekből indulnak ki Felnőttekben jelentkeznek 2.1. Perifériás T-sejtes lymphoma: agresszív nodalis lymphoma, rossz kórjóslatú 2.2. Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma: az orr, a nasopharynx és a környező szövetek kiterjedt lymphomás destrukciója, gyors disseminatio; EBV-fertőzéssel szoros kapcsolat Halálos

22 Érett (perifériás) T-sejtes és NK sejtes lymphomák 2.3. Enteropathia-típusú T-sejtes lymphoma: coeliakiás betegekben alakul ki; az éhbélben és a csípőbélben kifekélyesedő lymphomás gócok; a kórjóslat rossz 2.4. Mycosis fungoides/sézary sy: cutan T-sejtes lymphomák

23 2.4.1.Mycosis fungoides A CD4 + helper T-sejtekből indul ki Időskori Trifázisos: éveken keresztül fennálló hámló eruptiók a törzsön (gyulladásos fázis) majd generalizált plakkok lymphomás csomók

24 Mycosis fungoides FM: Az epidermist és a dermist daganatos T-lymphocyták szűrik be, a maghártya betüremkedik, cerebriform kontúrú Progressio: a nycs-kra, a májra, a lépre, a tüdőre terjed és megjelenik a vérben Terminálisan nagy T-sejtes lymphoma

25 Sézary sy Mycosis fungoides variáns Generalizálódott exfoliativ erythroderma jelentkezik, melyet az epidermis és a dermis cerebriform T-sejtes beszűrődése hoz létre

26 Sézary sy Generalizálódott nycsnagyobbodás Sézary-sejtes leukaemiás vérkép A Sézary sejtek nagy cerebriform magvú tumorsejtek Agresszív betegség, az 5-éves túlélés: 10-20%

27 Lymphoid daganatok Szőrös sejtes leukaemia Lymphoma Plasmasejtes daganatok Nem-Hodgkin Gyakorisága Hodgkin Gyakorisága nem változik

28 Hodgkin lymphoma (HL) Jobbára a fiatal felnőttek betegsége A lymphomák 30%-a HL Egyes altípusaiban az EBV fertőzés pathogenetikai tényező

29 HL stádiumai (egyszerűsített séma) I - HL 1 nycs régióban (leggyakrabban a nyakon) II - HL 2 vagy több nycs régióban, de csak a rekesz egyik oldalán

30 HL stádiumai (egyszerűsített séma) I - HL 1 nycs régióban (leggyakrabban a nyakon) II - HL 2 vagy több nycs régióban, de csak a rekesz egyik oldalán III - HL a rekesz mindkét oldalán levő nycs régiókban + a lépben IV - HL a nycs-kban és 2 vagy több extralymphaticus szervben: májban, csvben, tüdőben, stb.

31 B-sejt eredetűek 4 morfológiai típus: A HL daganatos sejtjei CD30 + : lacunaris sejtek, Hodgkin sejtek, Reed-Sternberg óriássejtek; CD30 - : popcorn sejtek A tumorsejt kevés; nagyszámú gyulladásos sejttet vonzanak, ezekkel együtt képezik a lymphomás beszűrődést

32 HL altípusai CD30 + Nodularis sclerosis Kevert sejtes Ly-kban gazdag Ly-depléciós CD30 - Ly-predominanciás

33 Nodularis sclerosis A leggyakoribb HL-típus A daganatos szövetet fibrotikus kötegek nodulusokra tagolják A lacunaris sejtek a tumorsejtek Leggyakrabban I. vagy II. stádiumú Mediastinalis nycs érintettség gyakori EBV fertőzésnek nincs pathogenetikai szerepe

34 Nodularis sclerosis Vaskos kötőszövetes sövények nodulusokat választanak le

35 Lacunaris sejtek A sejtmembrán erős retractiója (műtermék) miatt a tu-sejtek mintha lacunákban lennének

36 Kevert sejtdússág A nycs-ban Reed-Sternberg óriássejtekből, Hodgkin sejtekből, kis lykból, eo gr-kból, plasmasejtekből és histiocytákból álló diffúz beszűrődés III. vagy IV. stádiumú az esetek több mint fele Két csúcs: fiatal, ill. 55 évnél idősebb felnőttek EBV +

37 Nagy mononuclearis Hodgkin sejtek Hodgkin sejtek és egy Reed-Sternberg óriássejt nem-daganatos gyulladásos sejtek között

38 Ly-predominanciás HL A nycs-t nodulusokat képző lymphomás infiltratum foglalja el, popcorn sejtekből (betüremkedett vagy lebenyezett magvú sejtek), nagy számú ly-ból, ill. histiocytából áll Fiatal férfiakban nyaki vagy hónalji nycs nagyobbodás Lassú lefolyás, kedvező kórjóslat

39 Klinikai jellegzetességek I és II stádiumban szisztémás tünetek Ø Alkoholfogyasztás hatására az addig fájdalmatlan nycs-ban fájdalom III és IV stádiumban, ill. kevert sejtdússágú vagy ly-depletiós HL-ban szisztémás tünetek: láz, éjszakai izzadás, fogyás

40 IV. stádiumú HL: a csv beszűrődése (a beteg 3 hónappal később meghalt)

41 Kórjóslat Elsősorban a stádium (azaz a daganattömeg) szabja meg A betegek jelentős része gyógyítható

42 Therapia Korai stádiumok: rövid ideig adott chemoth után a régió célzott sugarazása Előrehaladott stádium: kombinált chemoth több ciklusban + besugárzás

43 A kezelés késői szövődményei Radiatiós vasculitis és fibrosis pm, tüdő, nyelőcső Malignus daganatok Chemoth: myelodysplasiás sy, AML Besugárzás: tüdő-, ill. pmrák

44 Klinikai különbségek HL és nhl között Hodgkin Gyakran csak egy nycs régióban van jelen (nyaki, mediastinalis, paraaorticus) Regióról regióra folyamatosan terjed A mesentericus nycs-k és a Waldeyer gyűrű ritkán érintettek Nem-Hodgkin Számos nycs régióban egyidejűleg van jelen Nem folyamatos terjedés A mesentericus nycs-kra és a Waldeyer gyűrűre rendszerint ráterjed Extranodaiis érintettség ritka Extranodalis érintettség gyakori

45 Lymphoid daganatok Lymphoma Nem- Hodgkin gyakoriság Hodgkin Stagnáló gyakoriság Plasmasejtes daganatok gyakoriság

46 Plasmasejtes daganatok Fő típusok: Myeloma multiplex Waldenström macroglobulinaemia

47 Általános jellegzetességek Egy pls, vagy egy lymphoplasmocytoid sejt klónjából származnak Ugyanazt a monoclonalis Ig molekulát vagy annak egy részét szekretálják (szérum elfo: a γ- régióban M- komponens)

48 Myeloma multiplex Csontokban multifocalisan kialakuló, a csontot destruáló plasmasejtes daganat M-protein molekula: IgG 55%, IgA 20%, csak könnyűlánc 20%, IgD 5%

49 Könnyűlánc termelés szövődményei A tumoros pls-ek által termelt szabad könnyűlánc-molekulák kis molsúlyúak, a GBM-on átjutnak Bence Jones proteinuria (előfordul, hogy a BJP nephrotoxikus, kicsapódik a tubulusokban és tubulointerstitialis nephritis-t indukál) Máskor a szabad könnyűlánc-molekulák a szövetek basalis membranjában fibrillaris anyagként lerakódnak (ALamyloidosis)

50 Myeloma multiplex Gyakori, csúcsa: évesekben A férfiakban gyakoribb A daganatsejtek cytokineket termelnek (IL-6: túlélésükhöz szükséges; osteoclast-aktiváló faktor, stb.) A daganatos gócok a velőűrben keletkeznek erodálják a szivacsos állományt roncsolják a corticalis csontot

51 Makro: cm-es, puha, myelomás gócok a gerincoszlopban, a bordákban, a koponyaés a medencecsontokban, a claviculában és a scapulában

52 Rtg: éles határú osteolyticus góc Dr. Morvay Zita, Radiologia Kl.

53 Cristabiopsia FM képe Vagy κ- vagy λ-pozitív pls-ek (CD20 -, CD36 + ) a vérképző sejtek helyén A csontgerendákban osteoclastos aktivitás

54 A cs-i sejtek helyén κ-pozitiv plasmasejtek tömege

55 Klinikum Csontfájdalmak és/vagy pathologiás törések Hypercalcaemia az osteoclastos csontresorptio miatt; ha 3.5 mmol/l feletti (norm: mmol/l): zavartság, gyengeség, aluszékonyság, székrekedés, polyuria

56 Klinikum Ig-szint bakteriális fertőzések (Str. pneumoniae, St. aureus, ill. E. coli) A csv-t elfoglaló gócok miatt anaemia + granulopenia és thrombopenia Gyakori a vese megbetegedése

57 Myeloma és a vese Heveny veseelégtelenség: Cylinder NP nephrotoxikus könnyűláncprecipitatio miatt és/v. hypercalcaemiás NP Nephrosis sy: AL-amyloidosis Idült veseelégtelenség: cylinder NP v. AL-amyloidosis

58 Cylinder NP: kicsapódott BJ cylinderek körül gyull. óriássejtes reakció (*); IS fibrosis (kék) *

59 Kórjóslat Kezelés nélkül rossz MM számos lyticus góccal: a túlélés 6-12 hónap Indolens myeloma: több éves lefolyás

60 Kórjóslat Kezelés nélkül rossz MM számos lyticus góccal: a túlélés 6-12 hónap Indolens myeloma: több éves lefolyás Osteoclast aktivitás blokkolása + supportiv th + chemoth + csv-i őssejt átültetés átlagos túlélés 5 év Halál: daganatos progresszió, fertőzés, vesebetegség miatt

61 Myelomára kell gondolni 50 évnél idősebb embernél gerincoszlopi fájdalom We: 100 mm/h veseelégtelenség (se-creat 180 umol/l felett) anaemia + hypercalcaemia esetén

62 Myeloma kórisméje Ha a 3 jellegzetesség közül 2 fennáll M-protein v. Bence Jones proteinuria Lyticus csontlaesiók radiológiailag A csv-ben plasmocytosis

63 Waldenström macroglobulinaemia Középkorú vagy idős egyénben lymphoplasmocytás lymphoma generalizált nycs-nagyobbodás, hepatosplenomegalia, csv-i érintettség Indolens lymphoma: átlagos túlélés 5 év A daganatsejtek olyan nagy mennyiségben termelnek monoclonalis IgM-et, hogy hyperviscositas sy alakul ki

64 Látászavar Jellegzetességek Neurologiai tünetek (főfájás, szédülés, hallászavar, kábulat) Vérzés: az IgM és a véralvadási faktorok komplexet képeznek; megváltozott vérlemezke funkció Cryoglobulinaemia, Raynaud-jelenség és hideg urticaria

65 Lymphadenitis A nyirokcsomó gyulladása Fertőző ágens vagy annak toxikus terméke miatt Sejttörmelék miatt Bőrbe (tetoválás: dermatopathiás lymphadenitis), sebbe, ill. keringésbe jutott idegen anyag hatására

66 Heveny Idült Granulomatosus Lymphadenitis

67 Acut lymphadenitis Pyogen baktériumok: follicularis hyperplasia, a sinusokat ngr-k szűrik be; abscedálhat Klinikum: a nycs fájdalmas, megnagyobbodott, felette a bőr hyperaemiás

68 Acut lymphadenitis Pyogen baktériumok: follicularis hyperplasia, a sinusokat ngr-k szűrik be; abscedálhat Klinikum: a nycs fájdalmas, megnagyobbodott, felette a bőr hyperaemiás Nyaki lymphadenitis: a fogak és a mandulák fertőzésekor Hónalji/lágyéki lymphadenitis: a végtag gyulladásos elváltozásaihoz társul Lymphadenitis mesenterialis - appendicitis tüneteit utánozza

69 Idült lymphadenitis Gyakori a nagy testfelszínt drenáló lágyéki és a hónalji nycs-kban Kissé megnagyobbodott, fájdalmatlan nycs-k (lymphoma gyanújakor a sebész ne ezeket vegye ki, mert a pathologus csupán idült lymphadenitist kórisméz) 3 morfológiai típus:

70 Follicularis hyperplasia (B-sejtes válasz): bakteriális fertőzések során, rheumatoid arthritisben, HIV-fertőzés kezdetén Paracorticalis lymphoid hyperplasia (T-sejtes válasz): gyógyszerek, vírusfertőzés (mononucleosis infectiosa), virusbetegséggel szembeni védőoltás hozzák létre Sinus histiocytosis (ma-sejtes válasz): idült fertőzéskor, vagy carcinomát drenáló nycs-ban

71 Follicularis hyperplasia: a nycs szerkezete megtartott, változó nagyságú folliculusok, a csíracentrumokban erős fagocita-tevékenység

72 Granulomatosus lymphadenitis Elsajtosodó granuloma: tbc El nem sajtosodó epitheloid sejtes granuloma: sarcoidosis, Crohn-betegség Csillag alakú granuloma, közepén abscessus: macskakarmolási betegség, lymphogranuloma venereum (Chlamydia), yersiniosis, brucellosis

73 Granulomatosus lymphadenitis Follicularis hyperplasia + reticulohistiocytás granulomák + tályogok: toxoplasma fertőzés Gyakran a macska ürüléke fertőz Fiatal nőkben (mi a teendő ha korai terhes?) Legtöbbször a nyak hátsó nycs-iban

74 Toxoplasma lymphadenitis: follicularis hyperplasia, histiocytoid B-sejtekből és epitheloid sejtekből felépülő granuloma

75 Mononucleosis infectiosa 2-3 hét alatt önmagától gyógyuló heveny virális betegség Előfordulás csúcsa: év közöttieknél Kórokozó: a nyálban lévő Epstein-Barr virus (EBV), célsejtek: B-lymphocyták A vírus a csókolózás során először az oropharyngealis hámsejteket fertőzi, majd a Waldeyergyűrű lymphoid szövetére terjed a B-sejtek szelektíven fertőződnek a fertőzés disszeminálódik

76 A fertőzés lefolyása A fertőződés 2 típusa: produktív a B-ly-k lysise, virionok nem-productív a viralis DNS a B-ly-kban perzisztál a fertőzött sejtek polyclonalis aktivációja, proliferációja, IgM típusú heterophil és (auto)antitestek képzése

77 A fertőzés lefolyása A fertőződés 2 típusa: produktív a B-ly-k lysise, virionok nem-productív a viralis DNS a B-ly-kban perzisztál a fertőzött sejtek polyclonalis aktivációja, proliferációja, IgM típusú heterophil és (auto)antitestek képzése A fertőzés fékentartása: virus-specifikus cytotoxikus T-sejtekkel, NK-sejtekkel és virus-specifikus antitestekkel Sajnos a szervezet az esetek egy részében nem tud megszabadulni a vírustól; a tüneteket az immunválasz hozza létre

78 Morfológia A virus-specifikus cytotoxikus T-sejtek nagy atípusos lymphocytáknak felelnek meg, beszűrődést hoznak létre a nyirokcsomók paracorticalis területein, a vérben, a lépben, a máj portális mezőiben Az EBV-kiváltotta lymphadenitis emlékeztethet Hodgkin-lymphomára

79 Klinikai kép a) Klasszikus: elhúzódó magas láz, fájdalmas torokés mandulagyulladás, generalizált nycsnagyobbodás, atypusos ly-k okozta lymphocytosis ( /μL); heterophil antitestek képződése a 3. hétre; splenomegalia ( g), hepatomegalia hepatitis-szerű tünetekkel; b)

80 Klinikai kép a) Klasszikus: elhúzódó magas láz, fájdalmas torokés mandulagyulladás, generalizált nycsnagyobbodás, atypusos ly-k okozta lymphocytosis ( /μL); heterophil antitestek képződése a 3. hétre; splenomegalia ( g), hepatomegalia hepatitis-szerű tünetekkel; b) Eltérő megnyilvánulások: - leukaemia/lymphoma-szerű: nincs láz, csak rossz közérzet, gyengeség, lymphadenomegalia; - ismeretlen eredetű láz lymphadenomegalia nélkül; - hepatitis

81 Késői következmények A perzisztáló EBV fertőzés egyes B-sejtes lymphomák, valamint a posttransplantatiós lymphoproliferativ betegség kialakulásában játszik szerepet

82 Splenomegalia Okai ( SPLENIC ) S - splenitis sepsis miatt P - portalis hypertensio (pangásos lépnagyobbodás) L - leukaemia/lymphoma E - erythrocyta betegségek (sphaerocytosis, malaria) N - neonatalis betegségek, pl. Gaucher-kór I - immun betegségek (rheumatoid arthritis, Felty sy) C - cardialis elégtelenség (idült jobbszívfél, pangásos lépnagyobbodás)

83 Igen nagy lép felnőttkorban CML CLL Szőrös sejtes leukaemia Myelofibrosis Malaria

84 Thymoma A thymus hámsejtjeiből indul ki Felnőttekben keletkezik véletlenül fedezik fel nyomási tüneteket okoz myasthenia gravist idéz elő - acetilkolin receptor ellenes antitestek a motoros véglemezben az acetilkolin receptorhoz kötődnek és így az acetilkolin nem tud az izomsejthez kötődni izomgyengeség

85 Thymoma típusai Benignus thymoma (75%) - tokos Malignus thymoma (25%) a) Invazív thymoma: cytologiailag atypia-mentes, lokálisan infiltrál b) Thymus carcinoma: cytologiailag atypusos, agresszív tumor

86 Langerhans-sejtes histiocytosis Antigént bemutató dendriticus sejtek clonalis burjánzása, körülöttük reaktív pls-ek, ma-k, eo-k Dg.: a Langerhans-sejtek CD1a-poz. -ak; EM: a cytoplasmában Birbeck-granulum 3 típus

87 1) Letterer-Siwe betegség Ritka 2 évnél fiatalabb kisgyermekekben jelentkezik Langerhans-sejtek szűrik be a bőrt, a májat, a lépet (hepatosplenomegalia), a csv-t, a tüdőt Többnyire halálos

88 2) Eosinophil granuloma Idősebb gyermekeken, fiatal felnőtteken Főleg fiúkon A csontokban (calvaria, bordák, femur) erosiv góc(ok) Tünetmentes vagy fájdalmas lehet, előfordul pathologiás törés Th.: sebészi eltávolítás vagy besugárzás

89 Eosinophil granuloma. A Langerhans histiocyták magja ovalis v. behúzott

90 Eosinophil granuloma. Diagnosztikus a CD1a-pozitivitás

91 3) Hand-Schüller-Christian betegség 2-5 év közötti gyermekeknél Bőrérintettség (eruptiók a hajas fejbőrön, a hallójáratokban), csont-laesiók, hepatosplenomegalia, fájdalmatlan lympadenomegalia, hypothalamus-laesio Klasszikus triász: defektusok a calvariában + exophtalmus + diabetes insipidus Th: chemoth