Haemopoieticus őssejt

Átírás

1 Haemopathologia

2 Haemopoieticus őssejt Lymphoid őssejt Trilinearis myeloid őssejt Pre-B Pre-NK Pre-T Ba myelo blast Eo myelo blast Myelo (mono) blast Megakaryoblast Pronormoblast B ly-blast T ly-blast B ly NK sejt T ly Ba gr Eo gr Ne gr Mo Megakaryocyta Erythrocyta Granulocyták, lymphocyták, NK sejtek, vvt-k vérlemezkék

3 Vérszegénység (anaemia) A vvt tömeg és a Hb tartalom csökkenése a vérben

4 Az anaemia kivizsgálása Haemoglobin koncentráció (norm. érték: férfi, 2,2-2,8 mmol/l; nő, mmol/l) Haematocrit (norm. érték: férfi, %; nő, %) Vvt-k átlagos térfogata (mean corpuscular volume [MCV]; haematocrit/vvt szám) Reticulocyta szám Perifériás vérkenet

5 Anaemiák a vvt-t nagysága szerint Normocytás Microcytás - kis vvt-k Macrocytás - nagyobb vvt-k

6 Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: fl 1. Heveny vérvesztés 2. képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma

7 Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: fl 1. Heveny vérvesztés 2. képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma 3. pusztulás haemolysis miatt autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb.

8 Sárgaság Haemolysis bizonyítékai Serum: a konjugálatlan bilirubin szint ; a vvt-k rupturája miatt kiszabadul és emelkedetté válik az LDH szint; a haptoglobin szint (a vvt-kből kijutó haemoglobin a haptoglobinhoz kötődik, a complexet a máj kivonja a keringésből) Vizelet: az urobilinogen (a bilirubin lebomlás a bélben )

9 Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: fl 1. Heveny vérvesztés 2. képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma, myelofibrosis 3. pusztulás haemolysis miatt autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb. 4. erythropoietin szintézis kétoldali idült vesebetegségben 5. Anaemia idült betegségben collagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis 6. Hypo/hypermetabolikus állapotok hypothyreosis, hypopituitarismus, mellékvese elégtelenség; hyperthyreosis

10 Microcytás anaemia Kenet: kisebb vvt-k; MCV < 80 fl 1. Vashiány - - occult vérvesztés: tápcsatornai fekély/cc, nőgyógyászati betegség, veserák - fokozott felhasználás terhességben - csökkent felszívódás 2. Anaemia idült betegségben collagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis 3. Thalassaemiák (a globin lánc genetikai defectusai)

11 Macrocytás anaemia Kenet: nagy vvt-k; MCV: >100 fl Megaloblastos csv: B 12, folsav hiány Normoblastos csv: alkoholisták, májbeteg, stb.

12 Reticulocyta A vvs érés egyik stádiuma, a csontvelőben (csv-ben) és a vérben egyaránt jelen lévő sejtalak. Reticulocytosis ( reticulocyta szám): jelentős vérzés után, haemolyticus anaemiákban A csv sms-t küld: üzenem, hogy reagálok a vvt vesztésre. A csv 6x-8x-ra képes fokozni a vvt képzést (erythroid hyperplasia) a vörös csv expandál

13 Anaemia aplastica Nem szerencsés elnevezés A trilinearis myeloid őssejt suppressiója miatt létrejövő csv elégtelenség pancytopenia

14 Haemopoieticus őssejt Lymphoid őssejt Anaemia aplastica: a myeloid őssejtek supprimáltak Pre-B sejt Pre-T sejt Ba myelo blast Eo myelo blast Myelo (mono) blast Megakaryoblast Pronormoblast B ly-blast T ly-blast B ly T ly Ba gr Eo gr Ne gr Mo Megakaryocyta Erythrocyta Granulopenia, thrombopenia, anaemia

15 Pathogenesis Idiopathiás - 65% - őssejtek autoimmun T-sejtes suppressiója - őssejtek intrinsic rendellenessége - a haemopoiesist serkentő mikrokörnyezet károsodása Másodlagos - cytotoxikus szerek (fluorouracil, metotrexát, doxorubicin) - kémiai anyagok (benzén, rovarölő szerek) - vírusfertőzés (hepatitis, HIV, EBV, CMV) - egésztest besugárzás

16 Csv: sejtszegény; a velőűrökben alig vannak, v. hiányzanak a vérképző sejtek, jobbára csak zsírsejtek és néhány ly

17 Klinikum Bármely életkorban előfordul Fokozatosan anaemia gyengeség, a bőr és a kötőhártyák sápadtsága, nehézlégzés + thrombopenia ha <20.000/mm 3, spontán vérzések: petechiák, ecchymosisok, fogínyvérzés + granulopenia bacterialis fertőzések: fekélyes gingivitis/pharyngitis, pneumonia, álhártyás colitis, cystitis

18 Pancytopenia: a halált heveny álhártyás colitis okozta

19 Klinikum Nincs splenomegalia Nincs reticulocyta Kórjóslat: változó; csv átültetés, ill. immunosuppressiv th eredményes lehet Diff. dg.: pancytopenia egyéb okai: - csv-i terekben áttétek - csv-i terekben lymphomás infiltratio - acut aleukaemiás leukaemia - myelodysplasiás sy, stb.

20 Myelophtisis A csontvelői vérképzést kiszorítja - áttét (emlő, tüdő, prostata, stb.) - myelofibrosis Pancytopenia + extramedullaris vérképzés a lépben, a májban

21 Myeloid daganatok Malignus clonalis betegségek, a csv-ben keletkeznek; a másodlagos haemopoietikus szervekre terjednek (lép, máj, nycs-k) Járhatnak leukaemiás vérképpel: az fvs szám > 40000/ul Acut myeloid leukaemia Idült myeloproliferatív betegségek Myelodysplasiás sy-k

22 Acut myeloid leukaemia (AML)

23 Pathogenesis Myeloid őssejt mutáció a vérképző sejtjek között daganatos myeloblastok jelennek meg, melyeket transzlokációk, deléciók, monoszómiák érnek kiérésre nem/alig képes daganatos myeloblastok foglalják el a csv-i tereket

24 A leukaemiás myeloblastok beszűrik a csontvelői tereket és elnyomják a nem-mutálódott myeloid őssejteket A velőűrt a femur diaphysisében normálisan sárga csv tölti ki (alul); leukaemiában a sárga csv helyén tumoros vörös csv jelenik meg (fenn)

25 AML, csv: monoton, myeloperoxidáz-poz. blastos beszűrődés

26 AML Haemopoietikus őssejt Lymphoid őssejt Mutálódott myeloid őssejt Daganatos myeloblastok a infiltrálják a csontvelőt Daganatos myeloblastok árasztják el a vért

27 Következmények Perifériás vér: Több mint fvs/ul (quali: blastok) Anaemia Thrombopenia

28 AML. Vérkenet: nagyszámú blast

29 Következmények Perifériás vér: Több mint fvs/ul (quali: blastok) Anaemia Thrombopenia Lehet pancytopenia (aleukaemiás leukaemia: ilyenkor nincsenek blastok a perifériás vérben)

30 Morfológia és klasszifikáció Csontvelő: blast 20% - 100% 8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján M0 - M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van M4 és M5: monocytás diff. jelei M6: erythroid diff. jelei M7: megakaryocytás diff. jelei

31 Morfológia és klasszifikáció Csontvelő: blast 20% - 100% 8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján M0 - M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van M4 és M5: monocytás diff. jelei M6: erythroid diff. jelei M7: megakaryocytás diff. jelei A leggyakoribbak M1 - AML M2 - AML M4 - acut myelomonocytás leukaemia

32 Prognosztikai csoportok a cytogenetikai eltérések alapján Kedvező Fúziós gén AML t(8;21) AML1/ETO AML inv(16) CBFβ/MYH 11 Köztes AML t(15;17) RARα/PML Kedvezőtlen AML t(11q23) különféle MML gének

33 Epidemiológia Főként középkorú felnőttekben alakul ki Gyermekekben és idősekben is előfordul

34 Klinikum Fáradékonyság, láz, spontán vérzések (gingiva, húgyutak, serosai felszínek, a bőrön petechia, ecchymosis) Fertőzések (fekélyes gingivitis, pneumonia, cystitis, colitis) A máj, a lép és a nycs-k enyhe leukaemiás beszűrődése

35 Klinikum Kezelés nélkül gyorsan halálos Az esetek egy része nehezen kezelhető (chemoth, csv Tx) Halálok: thrombocytopeniás vérzés (KIR, tüdő, tápcsatorna) vagy bakteriális, ill. gombás fertőzés

36 Idült myeloproliferatív betegségek Chronicus myeloid leukaemia (CML) Polycythaemia vera (PV) Essentialis thrombocytosis (ET) Myelofibrosis (MF)

37 Pathogenesis: őssejt károsodás CML: haemopoietikus őssejt CML őssejt A 22. kromoszómán, a q11.2 régióban lévő BCR gén (Breakpoint Cluster Region) a 9. kromoszómán, a q34.1 régióban lévő ABL gén (Abelson leukaemia virus) mellé transzlokálódik t(9;22); a BCR-ABL fúziós gén tirozin kináz aktivitású 210 kda molsúlyú fehérjét állít elő, mely serkenti a sejtproliferációt és gátolja az apoptosist Kumar et al. Pathologic Basis of Disease, Elsevier, 2005

38 Pathogenesis: őssejt károsodás CML: haemopoietikus őssejt CML őssejt A 22. kromoszómán, a q11.2-es régióban lévő BCR gén (Breakpoint Cluster Region) a 9. kromoszómán, a q34.1-es régióban lévő ABL gén (Abelson lekaemia virus) mellé transzlokálódik t(9;22) a BCR-ABL fúziós gén tirozin kináz aktivitású, 210 kda molsúlyú fehérjét állít elő, mely serkenti a sejtproliferációt és gátolja az apoptosist PV, ET és MF: myeloid őssejt JAK2 tirozin kináz mutáció: serkenti a sejtproliferációt

39 Az idült MPB-ek jellegzetességei A daganatos őssejtklón beszűri a csv-t, supprimálja a normális vérképzés őssejtjeit A daganatsejtek képesek a kiérésre haemopoiesis: a vérben a sejtszám A daganatos őssejtek megtelepszenek a másodlagos haemopoieticus szervekben, főként a lépben (splenomegalia) Idővel vagy AML-ba transzformálódnak, vagy kiégnek csv fibrosis, pancytopenia

40 CML Túlnyomórészt a felnőttek betegsége Gyakoriság csúcsa: év Philadelphia kromoszóma pozitivitás [t(9:22)]

41 Morfológia Csv: igen sejtdús; főként a granulopoiesis sejtjei szaporodtak fel; zsírsejtek Ø Vér: fvs/ul (quali: ng-k, metamyelocyták, myelocyták és <10% myeloblast), anaemia Daganatos extramedullaris vérképzés jelentős splenomegalia (vérképzés a vörös pulpában), hepatomegalia (vérképzés a sinusoidokban), + lymphadenomegalia

42 Kórlefolyás Idült fázis (évekig tart): fogyás, fáradékonyság, rossz közérzet, láz, izzadás; splenomegalia (~ 3000 g is lehet; a bal hasfelet kitölti, a kismedencéig ér, benne infarctusok) bal felső kvadránsban fájdalom Akcelerálódás: súlyosbodó anaemia és thrombopenia; a csv-ben és a vérben a myeloblastok Blastos krízis: AML jellegzetességei

43 Kórlefolyás Halál: fertőzés vagy thrombopeniás vérzés miatt Átlagos túlélés kezelés nélkül: 5 év Jó hír: a tirozin kinázt gátló Glivec fordulatot hozott a kezelésben

44 Polycythaemia vera Csv-ben: a vvt-, a granulocyta- és a megakaryocytaképzés elemei A vérben: erythrocytosis (polycythaemia, haematocrit > 60%), granulocytosis, thrombocytosis (> 0.5 M/mm 3 ) A klinikai tünetek többségéért a fokozott vvt-tömeg a felelős

45 Klinikum 60 év körül kezdődik Bőr: lividvörös (plethora); viszketés vérviszkozitás: főfájás, szédülés Splenomegalia Hypertensio (a betegek 70%-ában) Rögösödés veszélye az alsó végtag mélyvénáiban, az agyburki sinusokban, a koszorúerekben Orr- és ínyvérzés Gyakori a peptikus fekély

46 Kórjóslat Átlagos túlélés 10 év Myelofibrosisba vagy AML-ba megy át Szívelégtelenség a hyperviscositas miatt

47 Essentialis thrombocytosis megakaryopoiesis Csv: nagyszámú, kórosan nagy megakaryocyta Vér: thrombocytosis (1-3 M/ul) Évekig tünetmentes Paradox módon vérzéses szövődmények Myelofibrosis-ba torkollhat

48 Crista Bx: kóros megakaryocyták

49 Myelofibrosis Két altípusa van: Idiopathiás: 50 évnél idősebbekben, lappangva kezdődő, idülten zajló forma Másodlagos: PV vagy ET kiégő fázisban

50 Jellegzetességek Daganatos myeloid őssejt klón a csv-i fibroblastokat aktiválja csv fibrosis a fibrotikus velőűrök csontosodnak (osteosclerosis) Klinikai jel: a sternumból nem lehet csv-t aspirálni Crista Bx: változó sejtdússágú velőűrökben reticulinrost szaporulat kollagénlerakódás követi

51 Myelofibrosis: a reticulinrostok

52 Jellegzetességek A vérképzés a lépbe és a májba helyeződik (myeloid metaplasia) splenomegalia és hepatomegalia Vér: Anaemia, kóros vvt-alakok (dacrocyták); Normális vagy csökkent fvs szám (quali: granulocyta és erythroid prekurzorok [leukoerythroblastosis]); Nagy vérlemezkék, később thrombocytopenia

53 Kimenetel Transfusiókkal néhány éves túlélés

54 Myelodysplasiás syndromák (MDS) Mutáns pluripotens őssejt klónból származó sejtek részben vagy egészben elárasztják a csv-t Bár a sejtek képesek vvt, granulocyta és megakaryocyta differenciálódásra, az érési folyamat funkcionálisan nem megfelelő

55 Formái Idiopathiás: 50 év feletti egyéneknél, lappangva alakul ki Therapia utáni (t-mds): myelosuppressiv kezelés vagy besugárzás után 2-8 évvel

56 Morfológia Csv: hypercellularis vagy normocellularis, a sejtek dysplasiásak: -gyűrűs sideroblastok (erythroid sejtek, mitochondriumaikban vas [Berlini-kékkel a sejtmag körül gyűrűszerűen szemcsék]) - a megakaryocytákban egy kerek mag - gyéren szemcsézett, alig szegmentált magvú neutrophilek Vér: pancytopenia

57 Kórlefolyás Pancytopeniás tünetek: gyengeség, fertőzések, vérzések Átlagos túlélés idiopathiás MDS: 9-29 hónap t-mds: 4-8 hónap A betegek 10-40%-ában AML alakul ki, halál: vérzés vagy fertőzés miatt

58 Szőrös sejtes leukaemia Lymphoid daganatok Lymphoma Plasmocytoma Nem-Hodgkin Hodgkin

59 Szőrös sejtes leukaemia Ritka; középkorú fehér férfiakban alakul ki Fáziskontraszt mikroszkóppal a daganatos ly-k felszínén szőrre emlékeztető nyúlványok Beszűri a lépet nagy splenomegalia Ráterjed a csv-re pancytopenia A nycs-kat, a májat nem szokta beszűrni Lassú lefolyású, kemoth-ra kiválóan reagál

60 Szőrössejtes leukaemia: nagy lép

61 Nem-Hodgkin lymphomák (nhl) A nyirokszövet malignus daganatai Létrejönnek nyirokcsomókban (nodalis lymphomák) lymphoid szövetet tartalmazó szervekben: csv, lép, mandula, tápcsatorna, bőr, tüdő, KIR (extranodalis lymphomák)

62 Klinikai megjelenés Nem-specifikus tünetek: láz, éjszakai izzadás, fogyás Nodalis lymphomák - fájdalmatlan nycsnagyobbodás, gyakran > 2 cm A lymphadenomegalia lehet egy v. több anatomiai regiót érintő, ill. generalizált

63 Non-Hodgkin lymphoma: hatalmas paratrachealis és hilusi nycs-k (a betegnek generalizált lymphadenomegaliája volt)

64 A nhl-k eredete A többségük (80-85%) B-sejt eredetű A T-sejt eredetű lymphomák nem gyakoriak Az NK-sejt, ill. a histiocyta eredetű lymphomák igen ritkák

65 A lymphomás B-, ill. T-sejtek a nyirokcsomóban kezdetben a nem-daganatos B-, ill. a T-zónát infiltrálják B-sejtek (CD20 + ) folliculusok (c. germinativum + köpenyzóna) és a marginalis zona T-sejtek (CD3 + ) paracorticalisan

66 CD20 CD3

67 B-sejtes lymphomák 1. Lassú lefolyás 1.1. Chronicus lymphoid leukaemia (CLL) 2. Gyors, agresszív lefolyás 1.2. Köpenyzóna lymphoma 1.3. Follicularis lymphoma 1.4. Marginális zóna lymphoma

68 1.1. CLL A leggyakoribb leukaemia Kicsiny, kerek B-ly-k szűrik be a nycs-kat, a lépet, a májat, a csv-t és a vért Kromoszóma-eltérések: 12-es trisomia, 13q14 deléció, stb.

69 1.1. CLL A betegek többsége 60 év feletti; férfi túlsúly Morf.: az eredeti nycs szerkezet helyén diffúz beszűrődés [kis lymphocytás lymphoma], kis lymphocytás infiltratio a májban a portalis mezőkben, a lépben a fehér pulpában ill. a csv-ben Vérben leukaemiás lymphocytosis (200000/ul)

70 Vérkenet: érett kis ly-k okozta leukaemiás kép

71 Klinikum I Gyakran tünetmentes Fáradékonyság, fogyás, étvágytalanság Lymphocytosis és generalizált nycsnagyobbodás évekig A betegség előrehaladtával gyakran jelentős splenomegalia és hepatomegalia, a csv-re terjedés következményeként anaemia, thrombocytopenia

72 Klinikum II Bakteriális fertőzésekre fogékonyság Hypogammaglobulinaemia, autoantitestek (autoimmun haemolyticus anaemia vagy thrombopenia) Átlagos túlélés 7-10 év

73 CLL/SLL átmehet Prolymphocytás leukaemiába (nagyobb és kevésbé érett ly-k); Halál a dg-t követő 2 éven belül Diffúz nagy B-sejtes lymphomába (Richter sy): immunoblastos átalakulás, láz, hepatosplenomegalia, az összes nycs gyors növekedése Halál a dg-t követő 3 hónapon belül

74 1.2. Köpenyzóna lymphoma Cyclin D-poz. kis és kp. nagy sejtek alkotják, a köpenyzóna lymphocytáira emlékeztetnek A betegek többsége 60 év körüli; férfi túlsúly Mo-on viszonylag gyakori

75 Klinikum Generalizált lymphadenopathia, hepatosplenomegalia A csv-re terjed 50%, leukaemiás vérképet okoz 25% Átlagos túlélés 3-5 év

76 1.3. Follicularis lymphoma A centrum germinativum sejtjeiből indul ki, daganatos folliculusokat képez, melyeket nem övez köpenyzóna t(14;18) transzlokáció bcl-2 gén túlzott kifejeződése apoptosis gátlás hosszú életű lymphomás sejtek Középkorúakban fordul elő; Európában aránylag ritka, az USA-ban gyakori

77 Klinikum Generalizált lymphadenopathiát és splenomegaliát okoz A csv-re terjed az esetek 40-80%-ban Terminálisan nagy B-sejtes lymphomába mehet át

78 1.4. Marginalis zóna lymphoma Jobbára extranodalis (MALT-lymphoma) A parafollicularis zóna (=marginális zóna) sejtjeiből indul ki Felnőttekben jelentkezik; csúcs a 60. év körül

79 Morphologia Kiindulási hely: gyomor, nyálmirigy, pajzsmirigy Megelőző állapotok: - Helicobacter pylori-idült gastritis - Sjögren sy - Hashimoto thyreoiditis A daganatsejtek a reaktív nyiroktüszők mellett, a köpenyzónát megkímélve terjednek, beszűrik a hámot (lymphoepithelialis laesio)

80 Marginalis zóna lymphoma részeként lymphoepithelialis laesio Sjögren sy-s parotisban

81 Klinikai jellegzetességek Lassú lefolyás, sokáig lokalizált Nagy B-sejtes lymphomába alakulhat Sugárérzékeny