A PAJZSMIRIGY DAGANATAIRÓL Dr. Békési Gábor és Dr. Marczell István SE II. sz. Belklinika

Átírás

1 A PAJZSMIRIGY DAGANATAIRÓL Dr. Békési Gábor és Dr. Marczell István SE II. sz. Belklinika

2 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI A tapintható csomók gyakorisága 5-7%, a nem tapinthatókkal együtt 13-40%. Nő-férfi arány 6:1. Lehet szoliter (uninodularis) vagy multiplex (multinodularis). Gyakorisága a korral nő, főleg jódhiányos területen. Struma nodosa euthyreoides: Normális működés, nagyobb szerv, tapintható vagy UH-gal kimutatható göbök 2mm-20 cm között. Kiváltó okok: 1.idült thyreoiditis gócos formája 2.műtét után visszamaradó rész hyperplasiája 3.radiojód kezelés után megmaradó szövet hyperplasiája 4.jóindulatú adenoma v. rosszindulatú tumor 5.pajzsmirigy, parathyreoidea és ductus thyreoglossus cystái 6.teratoma, lypoma, haemangioma 7.involúciós elváltozások: necrosis, vérzés, fibrosis 8.nyak, fej, mellkas besugárzását követően (16-30%)

3 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Jódhiány miatt elvesztett életminőség korrigált életévek (DALY) száma lakosra vetítve. (2009) -wikipedia

4 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Kóreredet: A follicularis sejtek biológiailag sokfélék, jódanyagcseréjük és növekedési rátájuk különböző. A nagyobb növekedési rátájú és működésű sejtek helyi növekedése okoz göböt. Az új folliculusok jódanyagcseréje nagymértékben különböző hideg, meleg és forró göbök monoclonalis csoportjai képződhetnek. A göb kezdetben TSH függő, évek múltával függetlenné, autonómmá válik. Normál pajzsmirigy szövettani képe Szabálytalanul megnagyobbodott folliculusok multinodularis strumában

5 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Tünetek: A kis göb általában tünetmentes. Nagyobb méretnél kényelmetlenségérzés, nyelési nehézség, száraz köhögés, rekedtség, dyspnoe fordulhatnak elő. hirtelen növekedés, fájdalmas feszülés centrális necrosis v. cystikus göbben történő heveny vérzés feszes, érzékeny göb lázzal szubakut granulomatosus thyreoiditis hypothyreosis egyidejű tünetei chr. thyreoiditis túlműködő, toxikus göb hyperthyreosis

6 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Fizikális vizsgálat: a csomók helyének, nagyságának, tapintatának, nyelés közbeni elmozdulásának, érzékenységének megítélése kemény, egyenetlen felszínű, rögzült csomók malignitási jel A szoliter göbök malignitási esélye nagyobb, mint a multinodularisé. Fontos vizsgálni, hogy van-e megnagyobbodott, tapintható nyaki nyirokcsomó (metastasis).

7 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Ultrahang: Informatív a göbök nagyságát, számát, szolid vagy cystikus voltát illetően, segítség a vékonytű biopszia vezérlésében. Vékonytű aspirációs biopszia: Nélkülözhetetlen a szoliter csomók valamint a multinodularis golyvák domináns göbeinek vizsgálatában. A dignitas megállapítására legtöbbször kezdő lépésként javasolt. Göbös struma és ultrahang képe

8 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Szcintigráfia: A csomók izotópfelvételi aktivitását mutatja. 1.hideg göb: tumorok, cysták, fokális gyulladások, vérzést vagy necrosist követő fibrosis 2.forró göb: A hyperthyreosis esetek %-áért felelősek, elvétve malignusak. normál pajzsmirigy hideg göb a bal alsó lebenyben meleg göb a jobb alsó lebenyben Dr. Györke Tamás anyagából

9 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Hagyományos rtg vizsgálat: nyelési próba, trachea légsáv nyomási tünetek esetén; A tumor terjedése, retrosternalis növekedése MRI v. CT segítségével vizsgálható. 3D renderelt CT angiográfia: a tracheát diszlokáló struma képe

10 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Laboratóriumi vizsgálatok: működés vizsgálata: TSH, ft3, ft4. Hyperfunkciós göb esetén a T3/T4 hányados nő, mert a göb több T3-at termel. Krónikus thyreoiditisben TPO és Tg-antitest vizsgálatok szükségesek. medullaris cc. a családi anamnesisben calcitonin meghatározás

11 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Differenciál diagnózis I: A tapintható göbök 10 %-a carcinoma, ezért alapvetően fontos a jó/rosszindulatúság kérdése. Az életkorral a göbök gyakorisága egyenesen, rosszindulatúságuk fordítottan arányos. Különösen nagy a kockázat a 20 év alatti férfiakban. A kemény, szoliter vagy domináns göb malignus gyanús. A hangszalag részleges bénulása és az azonos oldali, megnagyobbodott nyirokcsomók malignitási jelek.

12 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Differenciál diagnózis II: A follicularis adenomák %-a rosszindulatú. A pontos diagnozis cytologiával nem, csak részletes hisztológiai vizsgálattal lehetséges, műtéti eltávolítást követően. A klasszikus cysta csaknem mindig jóindulatú, ha szolid részeket is tartalmaz, a rosszindulatúság esélye a szolid göbéhez hasonló. A kicsiny (<1 cm) göbökkel aktuális teendő nincs, évenkénti UH kontroll szükséges.

13 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Kezelés I: Ha kizártuk a malignitást, a göbök nem növekednek, és nincsenek nyomási tünetek, akkor az euthyreoid göbös golyvák nem igényelnek kezelést. 3 cm-nél nagyobb göbnél jelentősen megnő a malignizálódás és a hyperfunkcióssá válás esélye, ezért tanácsos mielőbb eltávolítani. A cysták kezelése leszívással történik, ha azonban 2-3-szorra is újratelődik, megpróbálható alkoholos vagy tetraciklines sclerotizálásuk.

14 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Kezelés II: 2 cm-nél kisebb, euthyreoid csomók tömegének csökkentésére TSH szuppressziós kezeléssel próbálkozhatunk: nagy adag levothyroxin 6 hónapon át. Ha a méret %-kal csökken, a kezelés folytatható, ha nem, vagy ha a göb növekszik, a malignitás veszélye miatt műtéti eltávolítás szükséges. Nyomási tünetek esetén műtét, ha ez nem lehetséges, radiojód kezelés végzendő (Egy-két év alatt fokozatosan 30-50%-os csökkenés várható a golyva nagyságában.)

15 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI Kórjóslat: A jóindulatú csomók lassan, két év alatt 15%-kal növekednek. Közben bennük cysticus degeneráció, necrosis, vérzés, fibrosis és meszesedés alakulhat ki. A gyorsan növő göb malignitásra gyanús. A multinodularis, euthyreotikus golyvák évek elteltével hyperfunkcióssá válhatnak.

16 A PAJZSMIRIGY GÖBÖS BETEGSÉGEI A Sztruma folyó Bulgáriában.

17 Számuk 25 év alatt megduplázódott. Papillaris carcinoma Follicularis carcinoma Differenciált pajzsmirigy carcinomák kezelése Medullaris carcinoma és kezelése Anaplasticus carcinoma és kezelése A betegek gondozása és követése

18 A pajzsmirigy malignomái az összes rosszindulatú daganat 1-2 %-át teszik ki. Formái: 1. papillaris cc. (70-75%), 2. follicularis cc. (16-20%), 3. medullaris cc. (5%), 4. anaplasticus cc. (3%), 5. egyéb malignomák /lymphoma, fibrosarcoma, laphámsejtes cc., egyéb tumorok áttétei/ (1%) A papillaris és follicularis formák jól differenciált rákok, a pajzsmirigy malignomáinak 85%-t képezik. lassú lefolyás, szegényes tünetek A radiojódot felveszik, de nem tárolják hideg göbök. okkult daganatok: <1 cm v. mikroszkópikus, nincs invázió és metastasis

19

20 Papillaris carcinoma

21 Papillaris carcinoma I: A follicularis sejtekből indul ki. Főleg éves kor táján jelentkezik. Gyakran multicentrikus és kétoldali. Formái: tiszta és kevert (papillaris-follicularis) Kóreredet: Kialakulásában elsősorban a Ret onkogén, a trk gén és a p53 tumorszuppresszor gén mutációinak van szerepe. A jód túlsúly növeli a kockázatát. BRAF mutáció, fokozott CYP 24A1 (calcitriol neutralizáló enzim) expresszió, az FNAB-ben RAS mutáció: agresszívabb tumor

22 Papillaris carcinoma II: Tünetek: gyakori panaszmentesség, a n. recurrens érintettsége esetén rekedtség, tapintata sokszor azonos az adenomáéval, a nagyobb göbök már kemény tapintatúak. Áttét intraglandularisan és a helyi nyirokcsomókba, lassú növekedés, idős korban agresszívabb, távoli áttét a tüdőbe és a csontokba, hosszabb fennállás után gyorsan növekvő anaplasticus carcinomává dedifferenciálódhat. Kórisme: aspirációs vékonytű biopszia, UH, CT, MRI (kiterjedés, nyirokcsomó met., nyomási tünetek megítélése) kórlefolyás követése: Tg-szint meghatározás, teljes test szcintigráfia

23 Follicularis carcinoma

24 Follicularis carcinoma I: A follicularis epithelből indul ki. Variánsa a Hürthle-sejtes carcinoma, mely nem veszi fel a radiojódot, agresszívabb, nehezebben kezelhető. Kóreredet: Kialakulásában a ras onkogén és a p53 tumorszuppreszor gén mutációjának van szerepe. Jódhiányos területeken gyakoribb. BRAF, RAS mutáció, fokozott CYP24A1 expresszió: agresszívabb lefolyás Karl Hürthle ( ) Hürtl-sejtek (rózsaszín)

25 Follicularis carcinoma II: Tünetek: lassú, tünetszegény, éveken át tartó növekedés Gyakran régebben fennálló, multinodularis struma domináns göbében alakul ki. A gyors növekedés és a kemény tapintat rosszindulatúság jele. A papillaris cc.-nál agresszívabb, beszűri a környéki nyirokcsomókat és ereket, távoli áttéteket ad a csontokba, tüdőbe. Általában megőrzi jódfelvevő és viszonylagos koncentráló képességét, néha T3-at és T4-et is termel. Anaplasticus carcinomává dedifferenciálódhat (late anaplastic shift).

26 Follicularis carcinoma III: Kórisme: A vékonytű aspirációs citológia az adenomától való elkülönítésre nem alkalmas. Az érinvázió és tok áttörés igazolása csak műtéti anyag hisztológiai vizsgálatával lehetséges. Áttétek kimutatása : CT, MRI, radiojóddal végzett egésztest szcintigráfia, szükség esetén PET és 99mTc-MIBI

27 A differenciált sejtes pajzsmirigyrákok kezelése I: Kis kockázatú csoport: < 45 év, a göb < 2 cm, nincs sem intra- sem extraglandularis terjedés Az összes többi eset fokozott kockázatúnak számít. Sebészeti kezelés: kis kockázatú csoport elegendő a lobectomia, minden egyéb esetben total vagy near total thyreoidectomia, sz. e. nyaki nyirokcsomó dissectio. BRAF, RAS mutáció esetén total thyreoidectomia.

28 A differenciált sejtes pajzsmirigyrákok kezelése

29 A differenciált sejtes pajzsmirigyrákok kezelése II: Radiojód ablatio: a residuális, kicsiny és mikroszkopikus tumor szövet elpusztítása a fokozott kockázatú csoportban mci 131J adásával TSH szuppresszió: 2,2 μg/kg/nap tiroxin adása; A TSH legyen <0,1; a T3-T4 a normális érték felső határa körül alakuljon, azt csak kissé haladhatja meg. Ezzel a differenciált sejtes carcinomák legfőbb serkentő tényezőjét iktatjuk ki. Kis rizikójú csoportban elegendő a szubsztitúciós dózis.

30 A differenciált sejtes pajzsmirigyrákok kezelése III: Kemoterápia: jódfelvételt nem mutató, metastaticus, differenciált pajzsmirigy cc. esetén doxorubicin, bortezomib (58%-ban állította meg a daganat növekedését), sorafenib-multi kináz gátló, a RAS útvonal célzott gátlása (Nexavar); statinok: angiogenesis gátlása, apoptosis fokozása tumor ellenes hatás Dedifferenciálódás, redifferenciáció: megszűnik a TSH receptor funkció, nincs jódfelvétel, romló prognózis; redifferenciációs kezelés a génexpresszió különböző módszerekkel történő módosításával Kórjóslat: A kezelés megkezdésekor a TNM rendszer 1. és 2. stádiumában lévők 90 %-a 30 év múltán is él, a 3. stádiumban levőknek 50%-a van életben 20 év után, a 4. stádiumban 10 év múlva csak a betegek <1%-a él.

31 Medullaris carcinoma

32 Medullaris carcinoma I: A parafollicularis C-sejtekből indul ki, a pajzsmirigy carcinomák 5%-áért felelős. Biogén aminokat és peptideket termel: calcitonin, carcinoembryonalis antigén (CEA), szerotonin, prosztaglandin, hisztamináz. Klinikai formái: 80%-a sporadikus, 20%-a örökletes (MEN-2A, -2B, önállóan jelentkező, családi /familiaris/ medullaris cc. A sporadikus esetek többsége szoliter, egyoldali, a herediterek gyakrabban többszörösek, kétoldaliak, öröklődésmenetük autoszomális domináns.

33 Molekuláris biológiai vizsgálati eredmény C 634 Heterozigóta TGC CGC csere a ret protoonkogén 634 es kodonjában Készítette: Gergics Péter (SE II. Belkl. Molekuláris Biológiai Laboratórium)

34 Medullaris carcinoma II: Tünetek: A sporadikus formára gyors növekedés és a differenciált formáknál tömöttebb tapintat jellemző. Leggyakoribb az évtizedben. Már az első észleléskor 50%-ban vannak nyaki nyirokcsomó áttétek. nyelési nehézség, rekedtség, trachea diszlokáció és összenyomás, a nyirokutak és az erek infiltrációja áttétek (tüdő, egyéb szervek) a familiaris formában színes tünet együttes a szekretált biogén aminok (szerotonin) és a társuló egyéb tumorok miatt (phaeochromocytoma, parathyreoidea adenoma)

35 Medullaris carcinoma III: Kórisme: A szérum kalcitonin szint növekedés alkalmas a betegség felismerésére, a recidivák és áttétek kimutatására illetve a beteg követésére. Fontos részei a diagnózisnak a CEA és a vékonytű aspirációs cytologia. A családtagokat szűrni kell a Ret onkogén és a szérum kalcitonin vizsgálatával! Pozitív esetben preventív, totalis thyreoidectomia már akár kisgyerek korban. Rejtett áttétek: CT, MRI, PET scan, octreotid vagy sesta-mibi szcintigráfia

36 Medullaris carcinoma IV: Kezelés: Radiojóddal nem kezelhető, a kemoterápiára rosszul reagál. A lehető legkorábban végzett totalis thyreoidectomia, nyirokcsomó érintettség esetén nyaki block-dissectio és gócos áttétek meglétekor külső fokális irradiáció (a nyirokcsomók helyét is ) szükséges. Frakcionált besugárzás, Gy összdózisú, percutan radioterápia jav. A távoli áttét a műtétet ellenjavallja. Inoperabilis esetben citotoxicus kezelés: anthracyclin, cisplatin, actinomycin, cyclophosphamid, dacarbasin, vindesin 20%-os, 10 hónapon keresztül fennálló javulás VEGF gátlók, EGFR blokkolók 20-30%-os remissiós eredmény fokozás

37 Medullaris carcinoma V: Prognózis: agresszivitási sorrend: MEN-2B-ben, sporadikus, MEN-2A-ban, familiáris típus Sporadikus esetben, 40 év felett a 10 éves túlélés 75%, 40 év alatt 50%. Távoli áttét meglétekor az 1 éves túlélés 50%, a 10 éves pedig 10%. Az örökletes formák várható 5 éves túlélése 50-70%. Gondozás: áttétek hiányában 6 majd 12 havonta, áttétek esetén 3-6 havonta kontroll

38 Anaplasticus carcinoma

39 Anaplasticus carcinoma I: Kifejezetten agresszív, rosszindulatú forma, a pajzsmirigy carcinomák 2-4 %- át adja. Rendszerint 60 év felett jelentkezik. Az esetek felében a differenciált pajzsmirigy carcinomák dedifferenciálódása következtében vagy évek óta fennálló euthyreoid golyvában alakul ki. Tünetek: Gyorsan, invazívan növő, kemény, nagy, rögzült, nyeléskor nem elmozduló elváltozás. A nyakon megnagyobbodott, kemény nyirokcsomók tapinthatók. Nyomási tünetek: száraz köhögés, rekedtség, nyelészavar, légzési nehezítettség, stridor Áttétek: tüdő, csontok, agy, vese, máj

40 Anaplasticus carcinoma II: Kórisme: vékonytű aspirációs cytológia tumor jellege, UH a daganat nagysága, CT, MRI környéki szövetek beszűrtsége, nyomási tünetek mértéke, távoli áttétek Kezelés I: A környező képletek helyi beszűrtsége miatt radikális műtétre nincs lehetőség. Isthmusectomia trachea összenyomásának gátlása. A daganat nem vesz részt a jódkörforgásban jódizotóp kezelés nem jön szóba.

41 Anaplasticus carcinoma III: Kezelés II.: Palliatív külső besugárzás kezdeti regresszió, gyors kiújulás Besugárzás+kemoterápia(methotrexat, actinomycin-d, anthracyclin): szerény eredmények Gemcytabine+docetaxel: minimális hatékonyság Vascularis Endothelialis Growth Factor gátló (bevacizumab), Epidermal Growth Factor receptor blokkolók 5%-os átmeneti eredmény növekedés Kórjóslat: A környezeti beszűrődés és a távoli áttétek miatt 6-24 hónapon belül kevés kivétellel halálos.

42 A betegek gondozása, nyomonkövetése

43 Gondozás, nyomonkövetés I: Differenciált pajzsmirigy rák, kis rizikójú csoport: total thyreoidectomia és izotópos abláció,< 45 év, tu. <4 cm, ny.cs. és met. nincsenek. Nagy rizikójú csoport: T3, T4-es tumor, bármelyik tu. ny.cs.-val vagy távoli met.-sal, perzisztáló betegség, recidiva A thyreoglobulin megbízható markere a differenciált pajzsmirigy ráknak. Sikeres műtétet követően eltűnik a vérből. Ha tartósan kimutathatatlan, és az UH neg. betegségmentesség. Ha ismét megjelenik, vagy az ATG emelkedik recidíva. Kis nyirokcsomó áttétek esetén álnegativitás lehet. Távoli metastasisoknál 94%-ban emelkedett. A thyreoglobulin értéke és a tumor nagysága között összefüggés állapítható meg, jelzi a műtét kiterjedtségét. Praeablációs thyreoglobulin: 2-10 ng/ml 5-8%-ban recidíva; >10 ng/ml 37%-ban recidíva

44 Gondozás, nyomonkövetés II: 3 hónap után a kis rizikójú csoportban a thyroxin kezelés ellenőrzése: TSH, FT4, FT3; a szuppresszió fenntartandó (T4 on) 6-12 hónap között: exogén vagy endogén stimulált thyreoglobulin vizsgálat + UH Ha a thyreoglobulin kimutathatatlan, és az UH neg. betegség mentesség (a két vizsgálat negativitásának együttes negatív prediktív értéke 99,5%); a terápiát szubsztitúciós kezeléssé alakítjuk, évente ellenőrzés. Ha a stimulált thyreoglobulin: < 10 ng/ml (kezelési határérték) -> várakozás ha > 10 ng/ml -> negatív képalkotó lelet mellett is nagy dózisú radiojód kezelés

45 Gondozás, nyomonkövetés III: Ha a szuppresszió mellett vizsgált thyreoglobulin nem detektálható, 20%- ban előfordul, hogy TSH után vagy T4 off állapotban a TG > 2 vagy tumor perzisztálás, vagy normalizálódni fog; egy év múlva ismételt stimulálás: 5-10 ng/ml nagy valószínűséggel perzisztáló betegség műtét vagy radiojód

46 Gondozás, nyomonkövetés IV: TG pozitív, scan negatív esetek: a kis daganat góc a rendelkezésre álló módszerrel nem azonosítható. Egyszeri nagy adagú (3,7 GBq) kezelés szükséges, és a posztterápiás scan kimutathatja a TG termelés helyét. Ha ez nyirokcsomó, akkor rezekálni kell. Ha a scan negatív: egyéb képalkotó eljárások szükségesek (PET-CT).

47 Gondozás, nyomonkövetés V: Az egésztest szcintigráfia alkalmazási területe beszűkült (precizitási problémák). Ablációt megelőzően végzett vizsgálatnál a remnant nagyságára és a szükséges radiojód dózisra következtethetünk. Nagy rizikójú esetekben a diagnosztikus egésztest szcintigráfia megtartotta jelentőségét. Egésztest (I 131 ) scintigráfia egy magas thyreoglobulin szintet mutató, recidív pajzsmirigy carcinomás betegnél. Fokozott jódfelvétel az alsó gerincszakaszon (piros nyíl). (Az alsó, igen erős jel egy katéterzsák.)

48 Gondozás, nyomonkövetés VI: Nagy rizikójú esetekben locoregionális recidíva 20%-ban fordul elő %-ban a nyaki nyirokcsomókban, 15-20%-ban a pajzsmirigy ágyban, néhány %-ban a nyaki lágyrész szövetekben. Ok: elégtelen elsődleges ellátás, atípusos szövettan, agresszív tumor viselkedés A recidíva kezelése elsősorban műtét, jódfelvétel esetén nagy dózisú radiojód terápia (3,7-7,4 GBq). Ha nincs jódfelvétel, és nagy a reziduális tumor, külső besugárzás is szóba jön.

49 Gondozás, nyomonkövetés VII: Távoli áttétek: 2/3 a tüdőben, 25% a csontokban, 10% a tüdőben és a csontokban, ritkán májban, agyban, bőrben <1 cm-es tüdőáttétek: micronodularis met., főleg fiataloknál papillaris cc.- ban, jól reagál jód kezelésre, nagy dózis (3,7-7,4 GBq) esetén a komplett remissio 60%. Macronodularis tüdőáttétek: a évtizeden túl, kezelés radiojóddal, ha van jódfelvétel; 1-2 év lehet a túlélés. Csontáttétek: idős korban follicularis cc.-ban; egygócú met.: műtéti resectio, v. radiojód,v. külső besugárzás Multifocalis áttéteknél külső besugárzás, ez a prognózist nem javítja, de csökkenti a fájdalmat.

50 Köszönöm a figyelmet!