Tézisek. Kísérletes menopauza és a hormonpótló kezelés hatásai perifériás kis. artéria biomechanikai tulajdonságaira. Dr.
|
|
- Kinga Kocsis
- 8 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 Tézisek Kísérletes menopauza és a hormonpótló kezelés hatásai perifériás kis artéria biomechanikai tulajdonságaira Dr. Ács Nándor Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Budapest 2000.
2 TARTALOMJEGYZÉK Rövidítések jegyzéke 3. Magyar nyelvű összefoglaló 4. Angol nyelvű összefoglaló Bevezetés Irodalmi áttekintés Célkitűzések Anyag és módszer Eredmények Megbeszélés Új megállapítások és konklúziók 39. Irodalomjegyzék 42. Saját közlemények jegyzéke 56. 2
3 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AD analóg-digitális ANOVA analysis of variance GnRH gonadotrophin releasing hormone HDL high density lipoprotein HERS Heart and Estrogen Replacement Study LDL low density lipoprotein MPA medroxiprogeszteron-acetát NO nitrogén-monoxid PgH prosztaglandin szintáz H RIA radioimmunoassay SERM selective estrogen receptor modulator 3
4 Kísérletes menopauza és a hormonpótló kezelés hatásai perifériás kis artéria biomechanikai tulajdonságaira Szerző: Dr. Ács Nándor Témavezető: Dr. Székács Béla Budapest, Célkitűzések: A vizsgálat célja a menopauza és a hormonpótló kezelés kis artéria falának biomechanikai tulajdonságaira gyakorolt hatásainak meghatározása volt nőstény patkányon. Módszer: 50 nem terhes, felnőtt, nőstény Sprague-Dawley patkánynál farmakológiai kasztrációt végeztünk 4 hetente im. adott 750 µg/kg triptorelinnel. 10 állat heti 450 µg/kg ösztradiol propionátot kapott im. 10 további állatnak 15 mg/kg medroxiprogeszteron acetátot adtunk im. két hetente. Tíz állat kombinált hormonpótló kezelést kapott. Tíz kontroll kasztrált állat a nemi hormonok vivőanyagát kapta. Tíz további állatot tartottunk párhuzamosan, amelyek csak vivőanyagokat kaptak (kontroll állatok). 12 heti kezelés után az arteria saphena-ból cilindrikus szakaszokat izoláltunk, az erek mindkét végét kanüláltuk, majd in vitro mikroarteriográfiás vizsgálatot végeztünk azokon Hgmm tartományban az érszakaszokon nyomás-átmérő görbéket regisztráltunk normál Krebs-Ringer oldatban, noradrenalinnal történt kontrakció, majd papaverinnel kiváltott relaxáció után. A biomechanikai paramétereket a nyomás-átmérő görbék alapján számítottuk. Eredmények: Az ösztrogén kezelés és a kombinált hormonpótlás az ovariektomizált, de hormonpótlásban nem részesült állatokhoz viszonyíítva szignifikánsan növelte a kis artériák passzív átmérőjét. A medroxiprogeszteron monoterápia nem változtatta az érátmérőt. Az érfal reaktivitása noradrenlinra és papaverinre a kasztrált kontrollokhoz viszonyítva ösztrogén monoterápia után szignifikánsan javult, de nem mutatott változást sem medroxiprogeszteron monoterápia, sem kombinált hormonpótlás hatására. Konklúziók: Az eredmények alapján úgy tűnik, hogy az ösztrogén pótlás a kis perifériás artériák passzív átmérőjét növeli, reaktivitását javítja. Az ösztrogén által kiváltott vazodilatációt a kezelés kiegészítése medroxiprogeszteronnal nem befolyásolja, azonban kombinált hormonpótló kezelés után az érfal reaktivitása nem javul. A progeszteron monoterápia nem okozott változást sem az érátmérőben, sem az érfal reaktivitásában. 4
5 The effects of experimental menopause and hormone replacement therapy on the biomechanical properties of a small artery Author: Nándor Ács, MD. Tutor: Béla Székács MD, PhD. Budapest, Objectives: The purpose of this study was to determine the effects of menopause and sexual hormone replacement therapy on the biomechanical properties of the small artery wall in female rats. Methods: 50 non-pregnant mature female Sprague-Dawley rats th were pharmacologically ovariectomized with 750 µg/kg triptorelin im. every 4 week. Ten of them received 450 µg/kg estradiol propionate im. once a week. Ten other were given 15 mg/kg medroxyprogesterone acetate im. every two weeks. Ten animals received combined hormone replacement. Ten control castrated animals were given the vehicles of these steroids. Ten other animals were kept parallelly, receiving the vehicles of all drugs (control animals). After 12 weeks of treatment cylindrical segments of the saphenous artery were isolated and cannulated at both ends and subjected to in vitro microarteriographic test. Pressure-diameter curves, in the range of mmhg, were recorded from segments in normal Krebs-Ringer solution, in contraction with norepinephrine and then in relaxation with papaverine. Biomechanical parameters were calculated based on the pressure-diameter curves. Results: Estrogen treatment and combined hormone replacement therapy significantly increased the passive diameter of small arteries, as compared to those from ovariectomized animals without hormone replacement. MPA monotherapy did not alter the vessel diameter. The vascular reactivity to norepinephrine or papaverine was improved significantly after estrogen monotherapy, but was not changed either by combined hormone replacement or by MPA monotherapy when compared with ovariectomized controls Conclusions: These results suggest that estrogen replacement increases the passive diameter and enhances the reactivity of small peripheral arteries. The vasodilatation induced by estrogen is not affected by the addition of medroxyprogesterone to the regimen. However, vascular reactivity is not improved after combined hormone replacement. Progesterone monotherapy did not induce changes either in vessel diameter or in vessel wall reactivity. 5
6 1. BEVEZETÉS Nagy populációt vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eredményei alapján jól ismert tény, hogy a fertilis korú nők relatív kardiovaszkuláris védettséget élveznek a férfiakkal szemben, illetve, hogy ez a védettség az életkor előrehaladtával csökken, majd megszűnik (57,76,167). A szív-érrendszeri megbetegedések incidenciájának növekedése a menopauza után eltelt idővel korrelál, így feltételezhető volt, hogy a női szexuálszteroidok szérumszintjének csökkenése növeli a kardiovaszkuláris rizikót. Posztmenopauzális hormonpótló kezelésben részesülő nőknél igazolták, hogy az ösztrogén jelentős protektív hatást biztosít mind a koronária, mind a cerebrovaszkuláris betegségekkel szemben (1,47,59,60,61,92,122,156,158,179,196). Ezt a megállapítást számos, nagy volumenű epidemiológiai vizsgálat eredménye támasztja alá, bár az ún. HERS Study adatai alapján felmerült, hogy idősebb, már kialakult kardiovaszkuláris betegségben szenvedő nőknél a hormonpótló kezelés eredményessége nem bizonyított (81). Az ösztrogén kedvező hatást gyakorol a lipid, lipoprotein és szénhidrát anyagcserére, csökkenti a szérum össz-koleszterin és LDL-koleszterin, emeli HDLkoleszterin szintjét (30,31,73,136,191,194), gátolja az inzulin rezisztencia és a következményes hiperglikémia, illetve hiperinzulinémia kialakulását (136,207). Gátolja az érfali lipid peroxidációt és lipoprotein lerakódást, a trombocita aggregációt, valamint a miointimális proliferációt (13,18,37,39,138,175,202), így végeredményben az arterioszklerotikus folyamat kialakulását (17,46,64,82,98,135,137). Az ösztrogén csökkenti a miokardiális, illetve cerebrális iszkémia kiterjedését, illetve a következményes szövetkárosodás mértékét (23,68,143,144,149,170,176,193). A kardioprotektív hatás biztosításához hozzájárul az ösztrogénpótló kezelés következtében 6
7 csökkenő plazma viszkozitás is (165). A hormonpótló kezelés által biztosított szívérrendszeri védőhatás azonban nem csupán a fenti metabolikus változások következménye, az ösztrogénnek közvetlen vazorelaxáns hatását is igazolták mind in vitro, mind in vivo (55,91,141,142,168,183). Az ösztrogén direkt érfali hatásait eddig főként nagy ereken (aorta, a. carotis, a. uterina) írták le, a kisebb artériákat érintő legtöbb tanulmány során pedig koronáriákat vizsgáltak. Az irodalomban alig találunk a perifériás kis artériákra, illetve arteriolákra vonatkozó ezirányú vizsgálatot (40,147), holott ezen érszakaszoknak jelentős szerepük van a vaszkuláris tónus meghatározásában, az emelkedett perifériás rezisztencia pedig a kardiovaszkuláris betegségek önálló rizikótényezőjének tekintendő. Az ösztrogén érfali hatásait értékelő korábbi publikációk elsősorban az akut hormonhatást vizsgálták, érpreparátumként pedig legtöbbször izolált artéria gyűrűket használtak, amelyeken a biomechanikai tulajdonságok fiziológiai jellegű változásai nehezen követhetők. Nem ismerünk a krónikus hormonpótló kezelés kiserek biomechanikájára gyakorolt hatását vizsgáló tanulmányt, annak ellenére, hogy a klinikumban előforduló szituációt ez a vizsgálati séma modellezi jobban. A hormonpótló kezelés során ma a legtöbb esetben (nem hiszterektomizált nőknél) kombinált ösztrogén-progesztogén kezelést adunk, az endometrium hiperplázia és karcinóma kialakulásának kockázatát csökkentendő (113). A progeszteron származékokról azonban leírták, hogy az ösztrogén kedvező lipidhatásait ronthatják (például az ösztrogén monoterápia által kiváltott HDL-koleszterin szint emelkedést csökkentve), antiateroszklerotikus, illetve közvetlen vazodilatatív hatását is gátolhatják (14,42,109,130,160,178,204). Felmerült így, hogy az ösztrogénpótló kezelés szükségszerű kiegészítése progesztogénekkel a hormonpótló kezelés szív és érrendszeri 7
8 védőhatását ronthatja, bár a legújabb epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a kombinált kezelés kardiovaszkuláris szempontból még előnyösebb is lehet, mint az ösztrogén monoterápia (60). A progeszteron származékok érhatásaira vonatkozólag jóval kevesebb adat áll rendelkezésünkre az irodalomban, mint az ösztrogénkezelés esetében. Ez igaz mind a metabolikus hatások, mind a direkt érfali hatások tekintetében. A progeszteron származékok közül a világon legelterjedtebben használt medroxiprogeszteron acetát (MPA) esetleges kedvezőtlen kardiovaszkuláris hatását klinikai vizsgálatok alapján vetették fel (14,130). Megállapíthatjuk tehát, hogy a posztmenopauzális hormonpótló kezelés az epidemiológiai adatok alapján a kardiovaszkuláris rizikót csökkenti. Nem tisztázottak azonban kellően az ösztrogén kiserekre gyakorolt hatásai, illetve, hogy a kezelés progesztogénnel való kiegészítése az ösztrogén effektusát hogyan befolyásolja. Vizsgálataink újdonsága abban áll, hogy krónikusan adagolt szexuálszteroidok érhatásait értékelik farmakológiai kasztrációt követően, kis perifériás artériák cilindrikus szakaszain. 8
9 2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS A várható élettartam fokozatos kitolódásával az egészségügy egyik legnagyobb kihívását jelenti az időskorú emberek betegségeinek ellátása. Mintegy száz évvel ezelőtt a fejlett ipari országokban a nők átlagos élettartama 50 év körül volt, szemben a jelenlegi évvel. Ez azt is jelenti, hogy - mivel a menopauza ideje is körülbelül az 50 éves kor idejére esik - korábban a nők gyakorlatilag nem élték meg a posztmenopauzát, illetve annak következményeit. Ezzel szemben ma egy nő átlagosan életének mintegy egyharmadát éli le ösztrogénhiányos állapotban. E tényekből adódik, hogy a menopauza utáni szexuálszteroid hiányállapot morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai az elmúlt évtizedekben kerültek a kutatás előterébe. A posztmenopauzális hormonpótló kezelést kezdetben a szubjektív peri-, és posztmenopauzális panaszok enyhítésére vezették be. Később igazolódott, hogy az ösztrogén, illetve progeszteron pótlás hatékony védelmet jelenthet az oszteoporózis kialakulása ellen is. A hormonpótló kezelés összpopulációs halálozásra gyakorolt egyik legjelentősebb hatása, a kardiovaszkuláris betegségek incidenciájának befolyásolása mintegy 20 éve áll intenzív kutatás alatt. Észak-Amerikában és Európában egyértelműen a szív-érrendszeri megbetegedések jelentik a vezető halálokot (15,32,71). Az értekezés szempontjából kitüntetett szubpopuláció, a posztmenopauzális korú női lakosság mortalitásában az Egyesült Államokban kb. 45 %-os arányban van jelen a kardiovaszkuláris halálozás (15). Sajnálatos, hogy Magyarországon e tekintetben sokkal súlyosabb a helyzet, a klimaktérium utáni magyar női lakosság 56 %-a hal meg szív-érrendszeri ok következtében (12,102,103). Ezen túlmenően, míg a női szív-érrendszeri halálozás 9
10 Nyugat-Európában és az Egyesült Államokban csökkenő tendenciát mutat, Magyarországon éppen ellenkező irányú trend figyelhető meg (32). Fertilis életkorban a nők kardiovaszkuláris morbiditása és mortalitása szignifikánsan, mintegy 50%-kal alacsonyabb, mint a hasonló korú férfiaké, a menopauza után két évvel azonban ez a védettség megszűnik, posztmenopauzában lévő nők és azonos korú férfiak szív-érrendszeri halálozása hasonló értékeket mutat (57,76,167). A hormonpótló kezeléssel kapcsolatban számos obszervációs epidemiológiai vizsgálat igazolta, hogy a kezelésben részesülő nőknél a szív-érrendszeri mortalitás jelentősen csökken (1,47,59,60,61,92,122,156,158,179,196). Iszkémiás szívbetegségek vonatkozásában a halálozás mintegy 50%-os csökkenését igazolták. A cerebrovaszkuláris betegségek tekintetében jóval kevesebb epidemiológiai adat áll rendelkezésünkre, ami részben valószínüleg az agyérbetegségek inhomogén etiológiájával (trombotikus, illetve hemorrhágiás eredet) van összefüggésben. A fenti, egyértelműen pozitív eredményt adó tanulmányok után nagy feltűnést keltett az ban közölt, a posztmenopauzális hormonpótlás kardiovaszkuláris hatásait elemző első randomizált, prospektív, kettős vak vizsgálat, a Heart and Estrogen Replacement Study (HERS) eredménye, miszerint a szexuálszteroid pótlás nem befolyásolná a szívérrendszeri mortalitást (81). Az egyébként valóban gondosan tervezett vizsgálatot azonban megjelenése óta számos kritika érte. A két legfőbb problémát a rövid követési idő jelentette, illetve az, hogy a tanulmányba csak olyan nőket vontak be, akiknél már igazolt koronária betegség állt fenn, valamint életkoruk év között volt, így az eredmények csak az úgynevezett szekunder prevencióra vonatkoznak. A hormonpótló kezelés primer prevenciós hatása, tehát a még nem kialakult érbetegségek időben megkezdett terápia általi megelőzése mindazonáltal a számos egybehangzó 10
11 epidemiológiai eredmény alapján továbbra sem kérdőjelezhető meg. A hormonpótló kezelés kedvező kardiovaszkuláris effektusát kezdetben metabolikus tényezőkkel magyarázták. Az ösztrogénről igazolták, hogy csökkenti a vér össz-koleszterin szintjét, valamint az arterioszklerózis kockázati tényezőjét jelentő magas LDL-koleszterin szintet (73,136,191). Az LDL-lel szemben a HDL-koleszterin protektív hatást fejt ki az érfal károsodásával szemben. Hormonpótló kezelés alkalmazása után a HDL (ezen belül a leginkább előnyös HDL-2 szubfrakció) szintek emelkedését igazolták a vizsgálatok (30,31). A kardiovaszkuláris rizikót szintén fokozó lipoprotein (a) szintje is csökken hormonpótló kezelés alkalmazása esetén (194). Az ösztrogén azonban nem csak a koleszterin és LDL-koleszterin szint csökkentése, valamint a HDL-koleszterin szint emelése révén gátolja az arterioszklerózis kialakulását. Igazolták, hogy hormonpótló kezelés mellett csökken az érfali lipid peroxidáció (39,175,202,207) és a miointimális proliferáció (37). A szexuálszteroid pótlás gátolja az endotél sérülése körüli trombocita aggregációt is (138). A sejtszintű inzulin rezisztencia kialakulása, illetve a következményes hiperglikémia és hiperinzulinémia szintén növeli a kardiovaszkuláris rizikót, az arterioszklerózis kialakulásában játszott sokrétű szerepéből következően. A menopauza után a sejtek inzulin szenzitivitása igazoltan csökken, a hormonpótló kezelés azonban meggátolja az inzulin rezisztencia kialakulását (136,207). A fenti metabolikus hatások eredőjeként az ösztrogénhiányos állapothoz viszonyítva hormonpótló kezelés után az arterioszklerózis szignifikánsan ritkábban, illetve kisebb kiterjedésben alakul ki (17,46,64,82,98,135,137). A hormonpótló kezelés metabolikus hatásainak egyetlen területe jelent még jelentős tisztázatlan problémát, a szexuálszteroidok hatásai a hemosztázisra, illetve epidemiológiai szinten a vénás tromboembóliák előfordulására. A 11
12 munkacsoportunk által elvégzett, az elmúlt 20 év irodalmát áttekintő meta-analízis eredményei alapján a koagulációs faktorok aktivitása hormonpótló kezelés mellett csökken, ezzel szemben azonban az antitrombin-iii, protein C és protein S faktorok működése is romlik (2,3,4). A hatások eredőjeként az arterioszklerózis kialakulása gátolt, azonban a vénás tromboembóliák gyakorisága kis mértékű emelkedést mutat. A posztmenopauzában kialakuló szexuálszteroid hiány, illetve a hormonpótló kezelés azonban nem csak a fenti metabolikus hatások útján befolyásolja a szívérrendszeri betegségek előfordulását. Az elmúlt évtizedben fordult a tudományos érdeklődés az ösztrogén, illetve a progeszteron direkt érfali hatásai felé (55,91,141,142,168,183). Igazolódott, hogy a 17-béta ösztradiol vazorelaxáns hatást fejt ki koronáriákon (85,87,161), perifériás artériákon (121), illetve zsigeri artériákon is (40,147,199). A vazorelaxáns hatást mind endotél függő (26,34,93), mind az endotéltől független módon is leírták (85,117). Az ösztrogén érfali hatásaiban jelentős szerepe van az NO által mediált vazodilatációnak. Igazolták, hogy az ösztrogén potencírozza mind az NO felszabadulását (203), mind szintézisét (199). Az endotél működésétől független vazorelaxáns hatás kialakulásában jelentős szereppel bír az érfali simaizomsejteken belüli kálcium szint csökkenése, részint a kálcium felszabadulásának gátlása útján, részint beáramlásának csökkentésével, illetve kiáramlásának potencírozásával (29,65,157). Az ösztrogén a vaszkuláris simaizomzaton a nifedipinhez hasonló kálcium antagonista hatást gyakorol (84). A közvetlen vazorelaxáns hatás további additív mechanizmusait jelentik a K + -csatornák nyitása (206), illetve a prosztaglandin H dependens vazokonstrikció gátlása (44). Az ösztrogén az endotéliumon stimulálja a vazorelaxáns prosztaciklin szintézisét (124). Az ösztrogén keringési adaptációt befolyásoló mechanizmusai közül említést érdemel még az angiogenetikus faktorok 12
13 expressziójának stimulálása is (166). A magas vérnyomás betegség a kardiovaszkuláris betegségek ismert kockázati tényezőjét jelenti. Igazolt, hogy a diasztolés vérnyomás 1 Hgmm-es emelkedése a szív eredetű halálozás kockázatát 2-3%-kal növeli. A szexuálszteroidok mind az arterioszklerotikus folyamat progressziójának gátlása, mind direkt érfali hatásaik révén befolyást gyakorolhatnak a vérnyomás alakulására, ezen túlmenően ismert, hogy az ösztrogén (béta receptorán keresztül) a vazopresszin szekréció szabályozásában is szerepet játszik (75). A hormonpótló kezelés ezirányú hatását vizsgáló korai tanulmányok az ösztradiolnak inkább hipertenzinogén hatását feltételezték, főként a fogamzásgátló tabletták analógiájából kiindulva. Az elmúlt évek epidemiológiai vizsgálatai igazolták, hogy a menopauza után a nők - korábban a férfiakénál alacsonyabb vérnyomás értékei rapidan emelkedni kezdenek, majd két évvel a menopauza után meg is haladják a férfiaknál mért átlagos értékeket (36,180,181). A közelmúltban közölt klinikai vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a hormonpótló terápia a vérnyomás értékeket mind normo-, mind hipertóniás nőknél csökkenteni képes (173,186,188,197). Az ösztrogén kardioprotektív hatásának vizsgálata során jelentős felismerés volt, hogy ha ki is alakul iszkémia a szívizom, vagy a központi idegrendszer területén, a következményes szövetkárosodás mértéke ösztrogén jelenlétében szignifikánsan kisebb, a szívizom esetében akár reverzibilis is lehet (23,68,143,144,149,170,176,193). Az ösztrogén hatásainak elemzésekor mindenképp meg kell említenünk azt, a néhány éve felfedezett tényt, hogy a korábbi feltételezéssel szemben az ösztrogén receptornak is több variánsa létezik. A klasszikus ösztrogén receptort alfának, az újonnan leírt variánst béta receptornak nevezzük (63). A két ösztrogén receptor típus 13
14 eloszlása a különböző szövetekben jelentős eltéréseket mutat, az e téren folyó intenzív kutatás hozzájárulhat az ösztrogén sokrétű hatásprofiljának pontosabb megértéséhez. Szintén nagy jelentősége van mind a klinikai gyakorlat, mind a kutatás vonatkozásában a szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM) felfedezésének, illetve gyógyszerként történő alkalmazásának. Ezek a vegyületek (mint például a raloxifen) ösztrogén hatást fejtenek ki a csontszöveten, és kardiovaszkuláris hatásaik is hasonlóak az ösztradioléhoz. Ezzel szemben az emlőn és az endometriumon antiösztrogén tulajdonságot mutatnak (129). Hátrányos tulajdonságuk azonban, hogy a szubjektív perimenopauzális panaszokra nem jelentenek megoldást. A posztmenopauzális hormonhiány következményeként kialakuló tünetek és hosszútávú szövődmények hátterében lényegében az ösztrogén deficit áll, ennek megfelelően a hormonpótló kezelés is megoldható lenne ösztradiol tartalmú készítményekkel. Az ösztrogén azonban az endometriumon mitogén hatást fejt ki, progeszteronnal nem antagonizált túlsúlya következtében így az endometrium hiperplázia és endometrium karcinóma kockázata jelentősen fokozott, amint az a klinikumban jól ismert tény. Ebből következik, hogy ösztrogén monoterápia csak olyan nőknél alkalmazható, akiknél korábban valamilyen ok miatt méheltávolítást végeztek. Intakt uterusszal rendelkező asszonyoknál az ösztradiol kezelést a szakma szabályai szerint ki kell egészíteni progesztogénnel, az endometrium karcinóma kialakulásának kockázatát minimalizálandó (113). A progeszteron származékok vonatkozásában azonban felmerült, hogy az ösztradiol szív-érrendszeri védőhatását ronthatják. Az ösztrogén monoterápia kiegészítése progesztinnel csökkenti az előbbi által indukált HDL (ezen belül a kifejezetten kardioprotektív HDL-2) szint emelkedést (94,191). Az ösztradiol, mint korábban említettük, javítja a sejtszintű inzulin szenzitivitást, így 14
15 gátolja a hiperglikémia és hiperinzulinémia, illetve ezek révén az arterioszklerózis kialakulását és progresszióját. Ha a kezelést progeszteron származékkal kiegészítették, az inzulin szenzitivitás romlott (201). Ismertek arra utaló adatok is, hogy a progeszteron származékok gátolhatják az ösztradiol arterioszklerózis elleni védőhatásait (14,109). A metabolikus hatásokon túlmenően felmerült, hogy az ösztradiol korábban részletezett kedvező közvetlen érfali hatásai is romlanak, ha a terápiát progesztinnel egészítjük ki, az irodalmi adatok ebben a vonatkozásban meglehetősen ellentmondásosak. A fogamzásgátló tabletták komponenseként adott progeszteron származékokról leírták, hogy endotélsérülés esetén helyi vazospazmust okozhatnak (99). Arterioszkerotikus koronáriákon medroxiprogeszteron adása gátolta az ösztradiol kezelés értágító hatását (211). Egy, a szexuálszteroidok direkt érfali hatásait vizsgáló tanulmány adatai alapján a progeszteron gátolja az ösztrogén endotélfüggő vazorelaxáns hatását (126). Klinikai vizsgálatok alapján felmerült az a lehetőség is, hogy a progesztinek ronthatják az ösztrogén kedvező effektusát az artériák falának elaszticitására (111,115,119). Ezzel szemben ismerünk olyan adatokat is, amelyek a progeszteron származékok direkt vazorelaxáns hatását igazolják, mind endotél dependens, mind az endotéltől független módon (27,86,155). Az arterioszklerotikus folyamat progressziójának gátlásában a progesztinek az ösztradiol hatását potencírozhatják (21), részben az artériák falában a simaizomsejt proliferáció gátlása útján (106,133). Mind klinikai, mind kísérletes adatok utalnak arra, hogy a progeszteron származékok nem befolyásolják károsan az ösztradiol kedvező hemodinamikai hatásait (22,72). A vérnyomás vonatkozásában is ismertek olyan eredmények, amelyek a progeszteron kedvező befolyását igazolják (148,162). A progeszteron származékok a koronáriák reaktivitását is kedvező irányban módosíthatják (128,208,209). Korábbi vizsgálataink során magunk is igazoltuk a progeszteron 15
16 dózisfüggő vazoelaxáns hatását in vitro (88-90,187). A szexuálszteroidok az érfal adrenerg regulációjára is hatást gyakorolnak. Elsősorban állatkísérletes eredmények utalnak arra, hogy az ösztradiol csökkenti a noradrenalinra adott presszor választ (53,110,123,174), azonban ugyanezt a hatást leírták perimenopauzális korú nők esetén is (185). Ezzel szemben ismerünk olyan adatokat is, amelyek szerint az ösztradiol fokozza a noradrenalinra adott vazokonstrikciót, mind perifériás, mind szplanchnikus érszakaszokon (125,198). Progeszteron adásakor a szimpatikus tónus csökkenését igazolták (192). Érdekes különbség adódott a szexuálszteroidok akut és krónikus hatása között (70). Az akut ösztradiol adás a noradrenalinra adott válaszkészséget csökkenti, ezzel szemben krónikus kezelés esetén a reaktivitás nő (116). Az érfal miogén tónusa a korábban publikált irodalmi adatok alapján ösztrogén jelenlétében csökken (54,79), az ösztradiol hatása a miogén tónusra endotélfüggő, főként az NO szintézis által mediált válasz (80,177). Az irodalmi adatokat áttekintve megállapíthatjuk tehát, hogy a szexuálszteroidok kardioprotektív epidemiológiai hatása igazoltnak tekinthető, és jórészt tisztázottak a nemi hormonok metabolikus hatásai is. Ezzel szemben az ösztrogén és progeszteron származékok direkt érfali hatásairól jóval kevesebb adat áll rendelkezésünkre, illetve a fellelhető adatok számos ellentmondást rejtenek magukban. 16
17 3. CÉLKITŰZÉSEK Vizsgálataink során a szexuálszteroid-hiány, illetve a krónikus hormonpótló kezelés hatásait elemeztük izolált arteria saphena cilindrikus érszakaszain in vitro. Tisztázni kívántuk, hogy: 3.1. Hogyan befolyásolja a hormonhiányos állapot az artériák passzív átmérőjét? Hogyan változik a noradrenalinra adott érkontrakció, illetve a kiserek miogén tónusa hormonhiányos állapotban? Hogyan változnak a vizsgált kis artériák egyéb, meghatározott biomechanikai tulajdonságai hormonhiányos állapotban? 3.2. A hormonhiányos állapothoz viszonyítva az ösztradiol monoterápia hogyan befolyásolja az artériák passzív átmérőjét? A hormonhiányos állapothoz viszonyítva hogyan változik a noradrenalinra adott érkontrakció, illetve a kiserek miogén tónusa ösztradiol monoterápia után. A hormonhiányos állapothoz viszonyítva ösztradiol monoterápia után hogyan változnak a vizsgált kis artériák egyéb, meghatározott biomechanikai tulajdonságai? 3.3. A hormonhiányos állapothoz viszonyítva medroxiprogeszteron monoterápia hogyan befolyásolja az artériák passzív átmérőjét? A hormonhiányos állapothoz viszonyítva hogyan változik a noradrenalinra adott érkontrakció, illetve a kiserek miogén tónusa medroxiprogeszteron monoterápia hatására? A hormonhiányos állapothoz viszonyítva medroxiprogeszteron monoterápia után hogyan változnak a vizsgált kis artériák egyéb, meghatározott biomechanikai tulajdonságai? 3.4. A kombinált ösztradiol - medroxiprogeszteron kezelés hogyan befolyásolja az artériák passzív átmérőjét a hormonhiányos állapothoz, illetve az ösztradiol monoterápiához viszonyítva? Hogyan változik a noradrenalinra adott érkontrakció, 17
18 illetve a kiserek miogén tónusa kombinált ösztradiol - medroxiprogeszteron kezelés után a hormonhiányos állapothoz, illetve az ösztradiol monoterápiához viszonyítva? A hormonhiányos állapothoz illetve az ösztradiol monoterápiához viszonyítva kombinált ösztradiol - medroxiprogeszteron kezelés után hogyan változnak a vizsgált kis artériák egyéb, meghatározott biomechanikai tulajdonságai? 18
19 4. ANYAG ÉS MÓDSZER 4.1. A vizsgálati modell A menopauza után beálló szexuálszteroid hiányállapot, illetve a hormonpótló kezelés hatásainak modellezésére állatkísérletes vizsgálati rendszert dolgoztunk ki. Ivarérett, nullipara, nem terhes nőstény Sprague-Dawley patkányokat (testtömeg a kísérlet kezdetekor: g) 5 csoportba osztottunk (10-10 állatot mindegyik csoportba). Az első 4 csoportban (A-D csoport) a farmakológiai kasztráció eléréséhez az állatok 4 hetente 750 µg/ttkg GnRH analóg triptorelin acetátot (Decapeptyl depot, Ferring) kaptak intramuszkulárisan. A GnRH analógok a fiziológiás pulzatilis szekréciótól eltérő, folyamatos szérumszintet biztosító adagolás esetén a sebészi kasztrációval megegyező szexuálszteroid szérumszinteket eredményezően blokkolják az ovariumok működését (146). A Decapeptyl depot injekció 28 napon át biztosítja a kívánt hatás elérését. Az ovariumok műtéti eltávolítása helyett annak érdekében alkalmaztunk farmakológiai kasztrációt, hogy elkerülhető legyen a műtét során fellépő kortikoszteroid szint emelkedés, illetve az esetleges peritonitisz kialakulása, amely szövődmények hatást gyakorolhattak volna a vizsgálni kívánt kiserek biomechanikájára. Az A csoportban az állatokat intramuszkulárisan adott heti 450 µg/ttkg ösztradiol propionáttal (Akrofollin, Richter) kezeltük az ösztrogén monoterápiát alkalmazó hormonpótlás modelljeként. A B csoportban az állatoknak 2 hetente 15 mg/ttkg medroxiprogeszteron acetátot (Depo-Provera, Upjohn) adtunk intramuszkulárisan, az önmagában adott medroxiprogeszteron esetleges érfali hatásait vizsgálandó. A C csoportban az állatok heti 450 µg/ttkg ösztradiol propionátot (Akrofollin, Richter), illetve 2 hetente 15 mg/ttkg medroxiprogeszteron acetátot (Depo-Provera, Upjohn) 19
20 kaptak intramuszkulárisan, a kombinált ösztrogén - progeszteron hormonpótló kezelést modellezve. A D csoportban az állatok a fentiekkel megegyezően adagolt triptorelin mellett két hetente 0,1 ml aqua destillatat, ill. hetente 0,1 ml oleum helianthit kaptak intramuszkulárisan, a medroxiprogeszteron és az ösztradiol vivőanyagaként (kasztrált, hormonpótlásban nem részesülő állatok). Kontroll csoportként ( E csoport) a triptorelin, a medroxiprogeszteron, illetve az ösztradiol vivőanyagával kezelt állatokat alkalmaztunk A mérési eljárás A 12 hetes kezelési periódus végén az állatok testtömegét megmértük, majd a patkányokat intraperitoneálisan adott 50 mg/ttkg nátrium pentobarbitallal (Nembutal) elaltattuk. A kísérlet során az altatást szükség esetén az eredeti dózis 1/10-ének további beadásával biztosítottuk. A jobb oldali arteria femoralist kanülálva az állatok vérnyomását direkt módon mértük Gould-Statham P23 ID (Viggo Spectramed, USA) nyomásmérőt alkalmazva. A bal oldali arteria saphenaból (a vena saphenát követő kis muszkulokután artéria) mikroszkóp alatt 6-10 mm hosszú cilindrikus szakaszt preparáltunk és vágtunk ki. Az érszegmentumot mindkét végén kanüláltuk (speciális, munkacsoportunk által készített µm átmérőjű üvegkanülökkel), majd eredeti axiális hosszát mikrométer csavarral beállítottuk. A preparátumot normál Krebs-Ringer oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyeztük. Az oldat összetétele mmol/l-ben: NaCl: 119, KCl: 4,7, NaH 2 PO 4 : 0,89, MgSO 4 : 1,17, NaHCO 3 : 24,0, CaCl 2 : 2,5, glükóz: 5,0 és EDTA: 0,026 volt. Az oldat hőmérsékletét 37 C-n tartottuk, a fiziológiás ph (~7,4) fenntartásához pedig 95% O 2 -t és 5% CO 2 -t tartalmazó gázkeverékkel buborékoltattuk át. Az intraluminális nyomást fokozatosan változtattuk, infúziós pumpa és egy rezervoár 20
21 edény segítségével. Az érlumenbe előmelegített Krebs-Ringer oldatot áramoltattunk. Az intraluminális nyomást az érszegmentum mindkét végén mértük. A szervfürdő kádját mikroszkóp alá helyeztük, amelyhez video kamerát (Philips CCD) és laboratóriumunkban kifejlesztett, az érátmérőt regisztráló elektronikus mikroangiométert csatlakoztattunk. Az érpreparátumról monitoron nyert videojelet speciális, laboratóriumunkban e célra kifejlesztett számítógép elemezte harántmetszet mentén, videojellel jelölve az érszakasz kontúrját, mérve annak külső átmérőjét. A módszer részleteit illetően az irodalomra utalunk (132). A nyomásváltoztatás hatására fellépő érátmérő változásokat a mikroangiométer segítségével, az intraluminális nyomást pedig Gould nyomásmérőkkel folyamatosan mértük. Az analóg jeleket AD konverterre vittük, a digitalizált jeleket PC-n rögzítettük, Labtech Notebook szoftvert használva (1. ábra). A mintavételi frekvencia 0,5 sec -1 volt. AD konverter PC Kamera Mikroangiométer Nyomásmérő Vizsgált ér Nyomásmérő Infúziós pumpa Rezervoár edény Szervfürdő 1. ábra. A vizsgálati rendszer sematikus rajza 50 Hgmm intraluminális nyomás mellett 30 percig tartó ekvilibrációs idő után a nyomást 200 Hgmm-ig növeltük, majd 0 Hgmm-ig csökkentettük 1 Hgmm/sec 21
22 sebességgel. 3 nyomásciklust rögzítettünk kontroll görbeként, majd a szervfürdőhöz noradrenalint (Arterenol, Hoechst) adtunk 1,6x10-5 mol/l koncentrációban. A stabil kontrakció beállta után ismét három, a fentivel megegyező ciklust rögzítettünk. A gyógyszert a szervfürdőből kimostuk, majd az oldathoz papaverint (Papaverinum hydrochloricum, Chinoin) adtunk 2, mol/l koncentrációban. Az inkubáció körülményeit, illetve az alkalmazott hormondózisokat a laboratóriumunk által elvégzett előzetes kísérletek eredményei alapján allítottuk be. Az ekvilibráció után újabb három görbét vettünk fel. A mérések befejezése után a vizsgált érszegmentum extendált in vitro hosszát (L e ) megmértük, tömegét (W) Cahn C-31 ultramikromérleg segítségével meghatároztuk. E két adat alapján számítottuk ki az érfal vastagságát, illetve a később részletezett biomechanikai paramétereket. A vizsgálat befejezésekor a vena cava inferior punkciója útján kb 3 ml vérmintát vettünk, amelyből RIA alkalmazásával meghatároztuk az ösztradiol, progeszteron és kortizol szinteket. A medroxiprogeszteron-acetát in vivo számos biológiailag aktív progesztogénné metabolizálódik, amelyek RIA során a progeszteronnal keresztreakciót adnak, így az általunk mért értékeket progeszteron szerű immunokémiai aktivitásként értékeljük (184). A vizsgálat befejezése után a kipreparált érszegmentum melletti érszakaszon morfológiai vizsgálat történt. Aformalinban történő fixálás után 5 µm vastag metszeteket készítettünk, amelyeket hematoxilin-eozinnal, orceinnel, illetve picrosirius red-del megfestve vizsgáltunk. Értékeltük a külső átmérőt, a falvastagságot, az endotél morfológiáját, az elastica interna folytonosságát, illetve szemikvantitativen meghatároztuk a fal kollagén rostozatának mennyiségét A biomechanikai jellemzők számítása A biomechanikai jellemzőket a harmadik ciklusban a hiszterézis görbe felszálló szára 22
23 alapján felvett nyomás-átmérőgörbék és az érminta nedves tömege alapján számítottuk ki. Az intraluminális nyomás függvényében ábrázoltuk a külső és belső átmérőt, a falvastagságot, a disztenzibilitást, az elasztikus modulust, a noradrenalin által indukált tónust, a miogén tónust és a tangenciális falfeszültséget. A számítások részletezését illetően utalunk az irodalomra (131). Röviden, a külső sugár (R e ): R e = mért külső átmérő/2 Az érfal térfogatát (V w ) az ér tömegéből (W) és állandónak tekintett sűrűségéből (ρ=1,06 g/cm 3 ) számítottuk (41): V w =W/ρ A belső sugarat a következő egyenlet szerint számítottuk: 2 e 2 i V w = (R π - R π ) L, Ez alapján a belső sugár (R i ): e e 2 w R i = R V π L e A falvastagságot (h) a külső és belső sugár különbsége adja: h = Re - Ri A tangenciális falfeszültséget (SΘ) a Laplace-Frank egyenlet alapján számítottuk: S Θ = P R i h ahol P az intraluminális nyomás. Az inkrementális disztenzibilitás (D): D= V P V ahol V az értérfogat változását jelenti egységnyi hosszra, egységnyi 23
24 nyomásváltoztatás esetén. Az inkrementális elasztikus modulus (E): E= P R e 2 i R R 2 2 R -R e 2 i e Az inkrementális disztenzibilitás és elasztikus modulus az érfal anyagára és geometriai szerkezetére jellemző paraméterek. A noradrenalin által indukált tónus (ε a ): ε a = R e - noradrenalin R - R e-ringer e - Ringer 100 A papaverin relaxáns hatását jellemző miogén tónus (T): T= R e-ringer R - R e-papaverin e-papaverin Az adatok elemzése A korábban leírtak alapján minden állat esetén az intraluminális nyomás függvényében rögzítettük a külső átmérő görbéket. A kalibrációt mikrométer etalon és higanyos manométer segítségével végeztük el. Az automatikusan rögzített nyomás átmérő-görbék mérési hibából eredő egyenetlenségeinek csökkentésére a görbék polinomiális közelítését alkalmaztuk Cricket Graph 3.1 szoftver segítségével. A polinomokat adatból számítottuk. A közelítést akkor fogadtuk el, ha az r értéke 0,95 felett volt. A nyomás-átmérő adatokat ezekből a közelített görbékből nyertük, táblázatokba rendeztük, a további számításokat e táblázatok alapján végeztük. A vizsgált csoportok megfelelő értékeinek összehasonlításához kéttényezős variancia analízist (ANOVA) használtunk. Az átlagok közötti eltérések értékeléséhez Scheffé tesztet alkalmaztunk, StatView 1.01 szoftver felhasználásával. A változásokat p<0,05 értéknél tekintettük szignifikánsnak. Az adatokat átlag ± SEM-ként adjuk meg. 24
25 25
26 5. EREDMÉNYEK 5.1. Élettani jellemzők A 12. héten az állatok átlagos testtömege a kontroll csoportban 306,5±8,4 g, a kasztrált csoportban 335,8±8,0 g, az ösztradiollal kezelt csoportban 308,9±6,8 g a medroxiprogeszteronnal kezelt csoportban 334,1±6,9 g, a kombinált kezelést kapott csoportban 317,8±6,6 g volt, az eltérések nem szignifikánsak (a vizsgálat kezdetekor a testtömeg adatai a fenti csoportokban: 190,5±1,9 g, 191,4±1,9 g, 189,7±1,7 g, 190,1±1,8 g és 191,1±1,7 g voltak). Az átlagos artériás középnyomás 96,8±2,1 Hgmm, 96,3±4,3 Hgmm, 89,1±2,5 Hgmm, 94,8±2,4 Hgmm, illetve 92,1±4,9 Hgmm volt a fenti csoportokban, a különbségek ugyancsak nem szignifikánsak. A szérum ösztradiol szintje a kontroll csoportban 26,9±3,6 pg/ml, az ooforektomizált csoportban 7,4±2,1 pg/ml, az ösztradiollal kezelt csoportban 28,4±3,4 pg/ml, a medroxiprogeszteronnal kezelt csoportban 8,1±2,2 pg/ml, a kombináltan kezelt csoportban 27,4±3,3 pg/ml volt. A különbségek szignifikánsak a kasztrált és a medroxiprogeszteronnal kezelt állatok, illetve a további három csoport között (p<0,05). A szérum progeszteron szintje 21,5±3,9 ng/ml, 7,9±1,3 ng/ml, 8,6±3,4 ng/ml, 20,7±4,5 ng/ml és 19,8±4,3 ng/ml volt a fenti csoportokban, a különbségek szignifikánsak a kasztrált és az ösztradiollal kezelt állatok, illetve a további három csoport között (p<0,05). A szérum kortizol szintje 58,0±7,1 ng/ml, 54,7±8,4 ng/ml, 57,8±6,1 ng/ml, 55,4±6,9 ng/ml és 57,0±6,1 ng/ml volt a fenti csoportokban a különbségek nem szignifikánsak egyik csoport esetében sem. Az érfal morfológiai vizsgálata nem talált szignifikáns eltéréseket a csoportok között, sem a falszerkezet, sem az endotél, az elasztin, vagy a kollagén mennyiségében, illetve struktúrájában. 26
27 5.2. Passzív érátmérők A passzív érátmérők tekintetében a fiziológiás nyomástartományban és e fölött ( Hgmm) szignifikáns eltéréseket észleltünk (2. ábra). A belső sugár pl. 100 Hgmm intraluminális nyomásnál 322±6 µm volt a kontroll csoportban, 300±9 µm a kasztrált állatokban, 339±7 µm ösztradiol kezelés után, 306±8µm medroxiprogeszteron monoterápia után és 340±7µm kombinált ösztradiol-medroxiprogeszteron kezelés esetén (p<0,05 az ösztrogénnel kezelt és a kombinált kezelést kapott csoport illetve a kasztrált, vagy a medroxiprogeszteron kezelést kapott csoport között) * * * * * * * * * * * * * belső sugár (µm) kontroll kasztrált kasztrált + e kasztrált + p kasztrált + e + p intraluminális nyomás (Hgmm) 2. ábra Kémiai oophorectomia, ösztradiol monoterápia (e), medroxiprogeszteron monoterápia (p), ill. kombinált hormonpótló kezelés (e+p) hatása az arteria saphena belső átmérőjére (*: p<0,05, n=10 mindegyik csoportban). 27
28 A progesztogén monoterápia a kasztrált állapothoz képest nem hozott létre szignifikáns változást, a kombinált hormonpótló kezelés az ösztrogén kezelés belső átmérőre gyakorolt hatását nem változtatta Noradrenalin által indukált tónus noradrenalin által indukált tónus (% intraluminális nyomás (Hgmm) kontroll kasztrált kasztrált + e kasztrált + p kasztrált +e +p * ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** * * 3. ábra Kémiai oophorectomia, ösztradiol monoterápia (e), medroxiprogeszteron monoterápia (p), ill. kombinált hormonpótló kezelés (e+p) hatása a noradrenalin által indukált tónusra az arteria saphenan. (*: p<0,05, **: p<0,01, n=10 mindegyik csoportban). A noradrenalinra adott válaszkészséget az ooforektómia szignifikánsan csökkentette, a csökkent reaktivitást az ösztradiol monoterápia visszaállította. Medroxiprogeszteron kezelés, illetve kombinált terápia a noradrenalin által indukált tónust nem változtatta 28
29 meg szignifikánsan (3. ábra). A noradrenalin által indukált tónus 100 Hgmm intraluminális nyomásnál pl. -2,8±0,4 % volt a kontroll csoportban, -49,2±1,3 % ooforektomizált állatok esetén, -54,6±0,4% ösztradiol kezelés után, -51,3±1,5 % medroxiprogeszteron monoterápia és -52,5±1,3 % kombinált hormonpótló kezelés után (p<0,05 a kontroll és a kasztrált csoport, p<0,01 a kasztrált állatok és az ösztrogénnel kezelt csoport között) Intrinzik miogén tónus intrinzik miogén tónus (% intraluminális nyomás (Hgmm) * * * * kontroll kasztrált kasztrált + e kasztrált + p kasztrált + e + p 4. ábra Kémiai oophorectomia, ösztradiol monoterápia (e), medroxiprogeszteron monoterápia (p), ill. kombinált hormonpótló kezelés (e+p) hatása a miogén tónusra az arteria saphenan. (*: p<0,05, n=10 mindegyik csoportban). 29
30 Az érfali simaizomzat intrinzik miogén tónusa 50 Hgmm-nél pl. -8,1±1,2 % volt a kontroll, -3,3±0,7% a kasztrált, -5,9±0,7% az ösztradiollal, -5,4±1,4% a medroxiprogeszteronnal kezelt, és -5,4±1,0% a kombinált hormonpótlásban részesült csoport esetén, p<0,05 a kasztrált, illetve a kontroll és az ösztradiollal kezelt állatok között (4. ábra). A medroxiprogeszteronnal, illetve kombináltan kezelt csoportoknál a változás nem szignifikáns További biomechanikai jellemzők A falvastagság, az elasztikus modulus és a disztenzibilitás esetén nem találtunk szignifikáns eltéréseket. A falvastagság 100 Hgmm-nél pl. 46,2±3,2 µm, 44,1±1,9 µm, 47,1±4,2 µm 52,4±2,5 µm, és 42,5±2,6 µm volt a fenti csoportokban, a változások nem szignifikánsak. Az inkrementális disztenzibilitás 100 Hgmm intraluminális nyomásnál 1,85±0,1x10-5 m 2 /N, 1,47±0,15x10-5 m 2 /N, 1,68±0,12x10-5 m 2 /N, 1,48±0,32x10-5 m 2 /N és 1,39±0,19x10-5 m 2 /N volt a fent említett csoportokban, a különbségek nem szignifikánsak. Az inkrementális elasztikus modulus 100 Hgmm intraluminális nyomásnál 7,14±1,18x10 6 N/m 2, 8,50±1,30x10 6 N/m 2, 9,12±1,28x10 6 N/m 2, 7,26±1,14x10 6 N/m 2 és 8,14±1,22x10 6 N/m 2 volt a fent említett csoportokban, a különbségek nem szignifikánsak. A tangenciális falfeszültség 100 Hgmm-nél 92,9±10,7 kn/m 2, 90,8±10,2 kn/m 2, 96,2±5,7 kn/m 2, 77,8±5,2 kn/m 2 és 106,7±5,6 kn/m 2 volt (p<0,05 az utolsó két csoport között). 30
31 6. MEGBESZÉLÉS 6.1. Passzív érátmérők Ösztrogén monoterápia Vizsgálataink során az ösztrogénhiányról kimutattuk, hogy csökkenti az arteria saphena passzív átmérőjét. Fiziológiás nyomástartományban az ösztrogénpótló kezelés szignifikánsan növelte az átmérőt, helyreállítva a normális átmérő értékeket (5,9,10). A kísérletek során kis perifériás artériákat vizsgáltunk, amelyek átmérője a rezisztencia erekéhez közeli. A néhány száz mikrométer átmérőjű kiserek a perifériás rezisztencia meghatározásában jelentõs szereppel bírnak, így eredményeink arra utalnak, hogy az ösztrogénhiány növeli, míg az ösztrogénpótló kezelés csökkenti a teljes perifériás érellenállást, a rezisztencia erek átmérőjét változtatva. Az emelkedett perifériás rezisztencia (hipertenzió) a kardiovaszkuláris betegségek önálló rizikótényezõjét jelenti. Az elmúlt évtizedben igazolódott, hogy az ösztrogén kardioprotektív hatása csak részben metabolikus hatásainak következménye, közvetlen érfali hatásai jelentősen hozzájárulnak a szív-érrendszeri megbetegedések kockázatának csökkenéséhez (55,91,141,142,168,183). Az ösztrogén endotél-dependens, illetve az endotéltől független módon is vazodilatációt vált ki (24,26,34,50,85,87,100,106,117,121,124,155,161). Közvetlen érfali hatásainak egyik legjelentősebb mediátora az NO szintézisének és felszabadulásának potencírozása (40,43,62,77,78,101,140,147,195,199,203). Az ösztrogénről igazolták, hogy a vaszkuláris simaizomzaton direkt Ca 2+ -antagonista hatást fejt ki (29,48,65,84,96,145,157), ezenkívül a K + -csatornák nyitásával, a PgH (prosztaglandin szintáz H) dependens vazokonstrikció gátlásával, és a neuromuszkuláris junkción 31
32 kifejtett hatása útján is vazodilatáció irányába hat (44,134,206). Az ösztrogénpótló kezelés részben antiateroszklerotikus, részben direkt érfali hatásai révén a vérnyomás enyhe csökkenését eredményezi (51,66,67,172,173,180,181,186,188,197). Mind az akut, mind a krónikus ösztrogén kezelés befolyást gyakorol az értónusra és a vaszkuláris reaktivitásra, amint azt számos klinikai vizsgálat is igazolta (19,20,25,35,45,52,58,69,83,97,104,105,108,112,150,151,152,159,163,164,169,171,182,189,190,200,205,212). Ösztrogén receptorok jelenlétét testszerte igazolták a vaszkuláris endotéliumon és simaizomzaton (16,38,74,95,139,153,154,210), azonban az ösztradiol által kiváltott hemodinamikai hatások némelyike túl gyorsan zajlik ahhoz, hogy receptor által mediált lenne (88,89,118). Vizsgálataink eredményei egybecsengenek az előzőekben említett irodalmi adatokkal, megerősítik, hogy az ösztrogén kardioprotektív hatásában a perifériás kisereken gyakorolt vazodilatáció jelentős szerepet játszhat. Eredményeink új információt is biztosítanak e téren, mivel munkacsopotunkon kívül a krónikus hormonkezelés direkt érhatását a perifériás kiserekre eddig még nem vizsgálták Kombinált hormonpótló kezelés Vizsgálataink során igazoltuk, hogy az ösztradiolt és MPA-ot tartalmazó krónikus kombinált hormonpótló kezelés szignifikánsan növeli a perifériás kis artériák átmérőjét a hormonhiányos állapothoz viszonyítva. Az érátmérő növekedése nem különbözött az ösztradiol monoterápia után észleltektől, tehát az ösztrogén kezelés onkológiai szempontból szükségszerű - kiegészítése medroxiprogeszteronnal nem rontja az ösztradiol vazodilatátor hatását, amint azt korábbi vizsgálatok alapján feltételezték. A hormonhiányos állapot medroxiprogeszteron monoterápiával történt kezelése 32
33 azonban nem okozott szignifikáns változást az érátmérőben (6-8,11). A progeszteron származékokról leírták, hogy az ösztrogén által kiváltott HDL, különösen a HDL-2 szint emelkedést csökkenthetik (94,191). Levine és mtsai. kimutatták, hogy az ösztradiol az érfal sérülése után gátolja a neointima kialakulását. Ha az ösztradiol kezelést medroxiprogeszteronnal egészítették ki, a kezelés érfali védőhatása megszűnt (109). Adams és mtsai. igazolták, hogy míg a konjugált ösztrogén kezelés koronáriákon gátolja az ateroszklerózis kialakulását, medroxiprogeszteron ezt a hatást gátolja (14). A progesztogének direkt érfali hatásairól kevés és ellentmondásos adat áll rendelkezésünkre. Williams és mtsai. ateroszklerotikus koronáriákon az ösztradiolnak vazodilatátor hatását találták. Medroxiprogeszteron kezelés ugyanezen tanulmány során hatástalannak bizonyult, sőt, ha az ösztradiol kezelést egészítették ki MPA-tal, a progeszteron gátolta az ösztrogén vazodilatátor hatását (211). Miller és mtsai. kimutatták, hogy krónikus progeszteron kezelés gátolhatja az ösztrogénpótló kezelés endotélfüggő vazorelaxáns hatását (126). Az orális kontracepció során adott progeszteronokról feltételezik, hogy az endotélsérülés helyén vazospazmus kialakulásához vezetnek (99). Klinikai vizsgálatok során leírták, hogy a progesztogének ronthatják az artériák falának rugalmasságát (111,115,119), valamint károsan befolyásolják a sejtszintű inzulin szenzitivitást, ami ateroszklerózis kialakulásához vezethet (201). Belfort és mtsai. ezzel szemben mind az ösztrogénnek, mind a progeszteronnak direkt in vitro vazodilatátor hatását írták le, amely részben endotéltől független volt (27). Ismerünk olyan további adatokat is, amelyek a progeszteron endotéltől független vazorelaxáns hatását írják le (86,155). Ismert számos egyéb irodalmi adat is, amelyek szerint a progesztogének az ösztrogén kardioprotektivitását nem rontják (21,22,56,72,106,127,128,133,148,162,208,209). Munkacsoportunk egy 33
34 korábbi vizsgálata során igazoltuk a farmakológiai dózisban adott akut progeszteron adagolás dózisfüggő vazorelaxáns hatását in vitro (88-90,187). Eredményeink a krónikus medroxiprogeszteron adagolás tekintetében nem igazoltak szignifikáns változást az érátmérőben. A klinikai gyakorlatban progeszteron monoterápiát nem alkalmazunk posztmenopauzális hormonpótlásként, ezt a kezelési sémát kísérleteink során azért vizsgáltuk, hogy a kombinált ösztrogén progesztogén terápián belül az egyes hormonok önálló hatásait tisztázzuk. A klinikum szempontjából ennél sokkal nagyobb jelentőségű az a megállapításunk, hogy a terápia kiegészítése medroxiprogeszteronnal a korábbi feltételezésekkel ellentétben nem rontja az ösztrogén vazodilatatív hatását Az érfal aktív tónusa Vizsgálatunk adatai alapján az érfal aktív (noradrenalin által kiváltott) tónusa ösztrogénhiányban szignifikánsan csökkent. Ösztradiol kezelés helyreállította a noradrenalira adott válaszkészséget, szignifikánsan emelve az ösztrogénhiányban észlelt csökkent aktív értónust. E változás azonban semmiképpen nem jelenti azt, hogy ösztrogénhiányban csökken a hipertónia kockázata, vagy, hogy ösztrogénpótló kezelés után a vérnyomás emelkedik, ugyanis a korábban részletezett, éppen ellentétes irányú passzív érátmérõ növekedés mértéke ezt meggátolja. MPA monoterápia a hormonhiányos állapothoz képest nem változtatja szignifikánsan a noradrenalinra adott válaszkészséget. Az ösztradiol kezelés kiegészítése medroxiprogeszteronnal azonban meggátolja az aktív értónus ösztrogén kezelés után észlelt növekedését. Számos vizsgálat adatai vetették fel, hogy az érfal tónusának adrenerg regulációja változik ösztrogén kezelés után. Bár néhány vizsgálat igazolta, hogy a 17 34
35 béta-ösztradiol csökkenti a noradrenalinra adott presszor választ (53,112,123,174,185), ismertek a fokozott érfali noradrenalin aktivitást kimutató tanulmányok is. Vargas és mtsai kimutatták, hogy a 17-béta ösztradiol mezenteriális artériákon szignifikánsan emeli a bolusban adott noradrenalin által kiváltott presszor választ (198). Nyúl aortán Miller és mtsai. leírták, hogy a krónikus ösztrogén kezelés fokozza a noradrenalinra adott kontrakciót, de csak intakt endotéliummal bíró ereken (125). Zsigeri arteriolákon is igazolták az ösztradiol vazorelaxáns aktivitását (28), a mezenteriális artériák béta adrenoceptor által mediált relaxációját pedig az ösztrogén szintén fokozhatja (49). Progeszteron adagolás után Tollan és mtsai. csökkent szimpatikus tónust írtak le (192). Érdekes eltérés mutatható ki az ösztradiol kezelés akut és krónikus hatásai között. He és mtsai. kimutatták, hogy a szimpatikus aktivitást az akut ösztrogén kezelés nem változtatja, ezzel szemben a krónikus ösztradiol pótlás szignifikánsan csökkenti (70). Lydrup és mtsai. igazolták, hogy az arteria saphena noradrenalinra adott válaszkészsége akut ösztradiol hatás esetén csökken, míg krónikus ösztradiol adagolás a reaktivitást növeli (116). Munkacsoportunk vizsgálatai teljes mértékben összecsengenek ezzel a megállapítással; akut ösztradiol adás mellett a noradrenalinra adott kontraktilitás csökkent (88-90,187), míg krónikus ösztrogénpótló kezelés esetén noradrenalin adására fokozott kontraktilitást észleltünk (5,9,10). Az érfal ösztrogén hatására kialakuló fokozott válaszkészsége noradrenalinra nagy jelentőségű lehet, mivel a rezisztencia erek átmérőjének jobb szabályozhatóságát biztosítja. A kezelés kiegészítése medroxiprogeszteronnal, amint azt korábban megállapítottuk, a passzív érátmérő növekedését nem rontotta. A noradrenalinra adott válasz azonban a progesztogén jelenlétében csökkent, a kombinált hormonpótló kezelés az érfal átmérőjének finomabb szabályozásában kevésbé előnyös, mint az önmagában adott ösztrogén. 35
OTKA Zárójelentés. I. Ösztrogén receptor α génpolimorfizmusok vizsgálata ischaemiás stroke-ban
OTKA Zárójelentés A téma megnevezése: Az ösztrogén receptor gén polimorfizmus és a lipoproteinek, valamint egyes alvadási tényezők kapcsolata. Az ösztrogén receptor gén polimorfizmus szerepe a cardiovascularis
RészletesebbenEGYÉB. Szexuálszteoridok akut hatásai noradrenalinnal in vitro kiváltott kisér-összehúzódásra
EGYÉB Szexuálszteoridok akut hatásai noradrenalinnal in vitro kiváltott kisér-összehúzódásra Írta: DR. SZÉKÁCS BÉLA, DR. KAKUCS RÉKA, DR. ÁCS NÁNDOR, DR. NÁDASY GYÖRGY, DR. MONOS EMIL Bevezetés Számos
RészletesebbenDr. Kulcsár Margit Dr. Faigl Vera Dr. Keresztes Mónika. 1. Kísérlet:
Egyes metabolikus és hormonális jellemzők alakulása ellés után és hatása az első ovuláció időpontjára valamint az asszisztált reprodukciós technológiák eredményességére anyajuhokban Témavezető: Közreműködők:
RészletesebbenA női nemi hormonok hatása a hypothalamus véráramlására, a hypothalamicus erek széndioxid érzékenységére és a teljes agyi vértérfogatra
A női nemi hormonok hatása a hypothalamus véráramlására, a hypothalamicus erek széndioxid érzékenységére és a teljes agyi vértérfogatra Doktori tézisek Dr. Szelke Emese Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok
RészletesebbenEGYETEMI DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS
EGYETEMI DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS A SERDÜLŐKORI HIPERTÓNIA NÉHÁNY BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐJÉNEK VIZSGÁLATA Dr. Juhász Mária Témavezető: Dr. Páll Dénes, egyetemi docens, Ph.D. DEBRECENI EGYETEM EGÉSZSÉGTUDOMÁNYOK
RészletesebbenGonádműködések hormonális szabályozása áttekintés
Gonádműködések hormonális szabályozása áttekintés Hormonok szerepe a reproduktív működésben érett ivarsejtek létrehozása és fenntartása a megtermékenyítés körülményeinek optimalizálása a terhesség fenntartása,
RészletesebbenDoktori munka. Solymosi József: NUKLEÁRIS KÖRNYEZETELLENŐRZŐ MÉRŐRENDSZEREK. Alkotás leírása
Doktori munka Solymosi József: NUKLEÁRIS KÖRNYEZETELLENŐRZŐ MÉRŐRENDSZEREK Alkotás leírása Budapest, 1990. 2 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A doktori munka célja az egyéni eredmény bemutatása. Feltétlenül hangsúlyoznom
RészletesebbenIII. melléklet Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató egyes fejezeteinek módosításai
III. melléklet Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató egyes fejezeteinek módosításai 34/42 A. Alkalmazási előírás 4.1 Terápiás javallatok [a jelenleg elfogadott indikációk törlendők és a következőkkel
RészletesebbenOTKA nyilvántartási szám: K48376 Zárójelentés: 2008. A pályázat adott keretein belül az alábbi eredményeket értük el:
Szakmai beszámoló A pályázatban a hemodinamikai erők által aktivált normális és kóros vaszkuláris mechanizmusok feltárását illetve megismerését tűztük ki célul. Az emberi betegségek hátterében igen gyakran
Részletesebben2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra.
2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca 2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. A kutatócsoportunkban Közép Európában elsőként bevezetett két-foton
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-8/1/A-29-11 Az orvosi biotechnológiai
RészletesebbenA tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna
A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben Doktori tézisek Dr. Farkas Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kamondi Anita
RészletesebbenA bokaízület mozgásterjedelmének változása lábszárhosszabbítás során, állatkísérletes modellen *
A Semmelweis Egyetem Általános Orvosi Kar, Ortopédiai Klinika 1,és a Dr. Bugyi István Kórház, Szentes, Ortopéd Traumatológiai Osztály 2, közleménye A bokaízület mozgásterjedelmének változása lábszárhosszabbítás
RészletesebbenKorszerűség és széles körű alkalmazhatóság a Denti Implantációs Rendszerben
I IMPLANTOLÓGIA N A P J A I N K B A N Dr. Vajdovich István, dr. Bóka Péter és dr. Vajdovich Éva Korszerűség és széles körű alkalmazhatóság a Denti Implantációs Rendszerben Bevezetés 2008 jelentős év a
RészletesebbenDIÉTÁS TANÁCSADÁS Tablettával és inzulinnal kezelt cukorbetegek, hozzátartozóik részére, szakképzett dietetikusok segítségével.
2 INGYENES SZOLGÁLTATÁSAINK, SZERVIZ & ÜGYFÉLSZOLGÁLAT Dcont SZAKÜZLET és SZERVIZ 77 Elektronika Kft. 1116 Budapest, Fehérvári út 98. Nyitva tartás: Hétfő - csütörtök: 7.30-16.30 Péntek: 7.30-14.00 Nyitvatartási
RészletesebbenI. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS
I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE VPRIV 200 egység por oldatos infúzióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 200 egység* velagluceráz-alfát tartalmaz.
RészletesebbenA Puregon-kezelést a fertilitási problémák kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Puregon 200 NE/0,5 ml oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 200 NE rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH) tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban.
RészletesebbenAZ ÚJSÁGÍRÓK SAJTÓSZABADSÁG- KÉPE -BEN MAGYARORSZÁGON
MÉRTÉK MÉDIAELEMZŐ MŰHELY AZ ÚJSÁGÍRÓK SAJTÓSZABADSÁG- KÉPE -BEN MAGYARORSZÁGON MÉRTÉK FÜZETEK. 1 MÉRTÉK FÜZETEK 7. szám 2016. március Szerző: Timár János AZ ÚJSÁGÍRÓK SAJTÓSZA- BADSÁG-KÉPE 2015-BEN MAGYARORSZÁGON
RészletesebbenT 038407 1. Zárójelentés
T 038407 1 Zárójelentés OTKA támogatással 1996-ban indítottuk az MTA Pszichológiai Intézetében a Budapesti Családvizsgálatot (BCsV), amelynek fő célja a szülő-gyermek kapcsolat és a gyermekek érzelmi-szociális
RészletesebbenA 2-es típusú diabetes és oxidatív stressz vaszkuláris hatásai
EGYETEMI DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI A 2-es típusú diabetes és oxidatív stressz vaszkuláris hatásai Rutkai Ibolya Témavezető: Dr. Tóth Attila DEBRECENI EGYETEM LAKI KÁLMÁN DOKTORI ISKOLA Debrecen,
RészletesebbenI. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS
I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1/33 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 1 mg-os filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg prukaloprid filmtablettánként (prukaloprid-szukcinát formájában).
RészletesebbenA veseműködés élettana, a kiválasztás funkciója, az emberi test víztereinek élettana (5)
A veseműködés élettana, a kiválasztás funkciója, az emberi test víztereinek élettana (5) Dr. Attila Nagy 2016 Kalcium és foszfátháztartás (Tanulási támpont: 63) A szabályozásban a pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy
Részletesebben1. A kutatás célja, a munkatervben vállalt kutatási program ismertetése
1 1. A kutatás célja, a munkatervben vállalt kutatási program ismertetése A kutatás célja a természetgyógyászat néven összefoglalható, alternatív és komplementer gyógyító módszerek (röviden: alternatív
RészletesebbenICEG VÉLEMÉNY XIX. Borkó Tamás Számvetés Lisszabon után öt évvel. 2005. december
ICEG VÉLEMÉNY XIX. Borkó Tamás Számvetés Lisszabon után öt évvel 2005. december TARTALOMJEGYZÉK Bevezetés 4 Lisszaboni Stratégia 5 Lisszabon szembesítése a tényadatokkal 6 Változások félúton 12 Lisszabon
RészletesebbenA rosszindulatú daganatos halálozás változása 1975 és 2001 között Magyarországon
A rosszindulatú daganatos halálozás változása és között Eredeti közlemény Gaudi István 1,2, Kásler Miklós 2 1 MTA Számítástechnikai és Automatizálási Kutató Intézete, Budapest 2 Országos Onkológiai Intézet,
RészletesebbenA párkapcsolat-formálódás és -felbomlás néhány társadalmi meghatározója
Szerepváltozások A párkapcsolat-formálódás és -felbomlás néhány társadalmi meghatározója Bukodi Erzsébet Az utóbbi néhány évtizedben a modern társadalmak legtöbbjében a házasság nélküli együttélés deviáns
RészletesebbenVállalkozás alapítás és vállalkozóvá válás kutatás zárójelentés
TÁMOP-4.2.1-08/1-2008-0002 projekt Vállalkozás alapítás és vállalkozóvá válás kutatás zárójelentés Készítette: Dr. Imreh Szabolcs Dr. Lukovics Miklós A kutatásban részt vett: Dr. Kovács Péter, Prónay Szabolcs,
Részletesebben40,0 mg aciklovir 1 ml szuszpenzióban (200,0 mg aciklovir 5 ml 1 adag szuszpenzióban).
1. A GYÓGYSZER NEVE Zovirax 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40,0 mg aciklovir 1 ml szuszpenzióban (200,0 mg aciklovir 5 ml 1 adag szuszpenzióban). Ismert hatású segédanyagok:
RészletesebbenA neuroendokrin jelátviteli rendszer
A neuroendokrin jelátviteli rendszer Hipotalamusz Hipofízis Pajzsmirigy Mellékpajzsmirigy Zsírszövet Mellékvese Hasnyálmirigy Vese Petefészek Here Hormon felszabadulási kaszkád Félelem Fertőzés Vérzés
RészletesebbenXIII. FIATAL MŰSZAKIAK TUDOMÁNYOS ÜLÉSSZAKA
XIII. FIATAL ŰSZAKIAK TUDOÁNYOS ÜLÉSSZAKA Kolozsvár, 2008. március 14-15. FLÜLTN BVONT SZRSZÁOK ALKALAZÁSA A KÉPLÉKNYALAKÍTÁSBAN Végvári Ferenc Abstract Surface coating technologies of tools were characterised
Részletesebben1. oldal TÁMOP-6.1.2/LHH/11-B-2012-0037. Életmódprogramok megvalósítása Abaúj-Hegyköz lakosainak egészségéért. Hírlevél. Röviden a cukorbetegségről
1. oldal TÁMOP-6.1.2/LHH/11-B-2012-0037 Életmódprogramok megvalósítása Abaúj-Hegyköz lakosainak egészségéért. 1 Hírlevél Röviden a cukorbetegségről Cukorbetegség felismerése és kezelése Kiadó: Gönc Város
RészletesebbenNők a munkaerőpiacon. Frey Mária
Nők a munkaerőpiacon Frey Mária Magyarországon az elmúlt évtizedekben igen magas női gazdasági aktivitás alakult ki. Ez akkoriban egyben azt is jelentette, hogy a nők túlnyomó része effektíve dolgozott.
RészletesebbenEgyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei. Lipoprotein szubfrakciók vizsgálata lipidanyagcsere zavarral járó kórképekben.
Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei Lipoprotein szubfrakciók vizsgálata lipidanyagcsere zavarral járó kórképekben Lőrincz Hajnalka Témavezető: Dr. Seres Ildikó DEBRECENI EGYETEM Egészségtudományok
RészletesebbenA keringési szervrendszer megbetegedései
A keringési szervrendszer megbetegedései A szívbetegségek fajtái: A szív betegségeit három fő csoportba sorolhatjuk be: léteznek veleszületett szívhibák, gyulladásos szívbetegségek és a koszorúerek betegségéből
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
RészletesebbenI. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS
I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER NEVE Sevelamer carbonate Zentiva 800 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy tabletta 800 mg szevelamer-karbonátot tartalmaz. A segédanyagok
RészletesebbenI. MELLÉKLET. 6/1. oldal
I. MELLÉKLET AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE, GYÓGYSZERFORMÁJA, HATÁSERŐSSÉGE, ÁLLATFAJOK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA LISTÁJA A TAGÁLLAMOKBAN 6/1. oldal Tagállam
RészletesebbenA CSALÁDOK ÉS HÁZTARTÁSOK ELŐRESZÁMÍTÁSA, 1986-2021 BUDAPEST 1988/2
A CSALÁDOK ÉS HÁZTARTÁSOK ELŐRESZÁMÍTÁSA, 1986-2021 BUDAPEST 1988/2 TARTALOMJEGYZÉK BEVEZETÉS... 7 I. AZ ELŐRESZÁMÍTÁS FELTÉTELRENDSZERE ÉS VÉGREHAJTÁSA... 10 1. A népesség családi állapot szerinti összetételének
RészletesebbenSzteránvázas vegyületek csoportosítása
Nemi hormonok Szteránvázas vegyületek csoportosítása a, szterinek b, epesavak c, szívre ható glikozidok d, kortikoidok e, nemi hormonok 1, ösztrogének 2, androgének 3, gesztagének 4, antiösztrogének 5,
RészletesebbenNagyító alatt a szélütés - a stroke
Nagyító alatt a szélütés - a stroke A WHO (Egészségügyi Világszervezet) szerint 2020-ra a szívbetegségek és a stroke lesznek világszerte a vezetõ okok úgy a halálozás, mint a rokkantság területén. Az elõrejelzések
RészletesebbenSzegedi Tudományegyetem Gyógyszerhatástani és Biofarmáciai Intézet
Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerhatástani és Biofarmáciai Intézet β 2 -mimetikumok és gesztagének valamint egy α 2 -antagonista hatékonyságának vizsgálata patkány koraszülési modellen Ph.D. tézis összefoglaló
RészletesebbenSportélettan zsírok. Futónaptár.hu
Sportélettan zsírok Futónaptár.hu A hétköznapi ember csak hallgatja azokat a sok okos étkezési tanácsokat, amiket az egészségének megóvása érdekében a kutatók kiderítettek az elmúlt 20 évben. Emlékezhetünk
RészletesebbenMilyen típusú gyógyszer a Yadine?... 2. További információ a fogamzásgátló tablettáról... 9. Hasznos tanácsok a Yadine szedéséhez...
TARTALOMJEGYZÉK Milyen típusú gyógyszer a Yadine?... 2 További információ a fogamzásgátló tablettáról... 9 Hasznos tanácsok a Yadine szedéséhez... 17 Kérdések és válaszok: Mit tegyek, ha?... 23 KEDVES
RészletesebbenA B C D 1. ábra. Béka ideg-izom preparátum készítése
III. Idegi alapjelenségek. A perifériás idegrendszer élettana. 1. Preparátumok készítése A. Béka ideg-izom preparátum készítése A békát altatás után dekapitáljuk, gerincvelejét elroncsoljuk, majd hosszanti
RészletesebbenÁllami Számvevőszék ELEMZÉS a 2014. évi integritás felmérés óvodák, bölcsődék intézménycsoportban mért eredményeiről 2015. május
Állami Számvevőszék ELEMZÉS a 2014. évi integritás felmérés óvodák, bölcsődék intézménycsoportban mért eredményeiről 2015. május Az elemzés készítését felügyelte: Dr. Pulay Gyula Zoltán felügyeleti vezető
RészletesebbenSZENT ISTVÁN EGYETEM
SZENT ISTVÁN EGYETEM TÉZISEK A magyar számviteli rendszer hatása a számviteli politikára, elméleti modellalkotások, módszertani fejlesztések. Doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Készítette: Tóth Márk Gödöllő
RészletesebbenMás gyógyszerekhez hasonlóan, a homeopátiás gyógyszerek sem szedhetők hosszabb ideig orvosi felügyelet nélkül (lásd 4.4 pont).
1. A GYÓGYSZER NEVE Mastodynon belsőleges oldatos cseppek Homeopátiás gyógyszer 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 g oldat hatóanyag tartalma: Vitex agnus castus (Agnus castus) D1 20,0 g Iris versicolor
RészletesebbenDoktori Tézisek. dr. Osman Fares
Az uréter motilitásának ellenőrzése, a körkörös és a hosszanti izomlemezek összehangolása, egy új videomikroszkópos módszer Doktori Tézisek dr. Osman Fares Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai
Részletesebben1.sz. MELLÉKLET A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA
1.sz. MELLÉKLET A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA 1 1. AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY NEVE DEXDOMITOR 0,5 mg/ml injekciós oldat 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 1 ml injekciós oldat
Részletesebben2800 Tatabánya, Komáromi u. 2. Tel.:34/517-787; BM: 21/20-04; Fax: 21/20-07 E-mail: csizmadg@komarom.police.hu BESZÁMOLÓ
KOMÁROM-ESZTERGOM MEGYEI RENDŐR-FŐKAPITÁNYSÁG 2800 Tatabánya, Komáromi u. 2. Tel.:34/517-787; BM: 21/20-04; Fax: 21/20-07 E-mail: csizmadg@komarom.police.hu Szám: 3028/2012.ált. BESZÁMOLÓ A közrend és
RészletesebbenA 2009. január 1-jétől életbe lépő adó- és járulékváltozások szálláshely-szolgáltatás és vendéglátás ágazatra gyakorolt hatásának bemutatása
A 2009. január 1-jétől életbe lépő adó- és járulékváltozások szálláshely-szolgáltatás és vendéglátás ágazatra gyakorolt hatásának készült a Turizmus és Vendéglátás Ágazati Párbeszéd Bizottság megbízásából
RészletesebbenReumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz
www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz Verzió 2016 1. MI A REUMÁS LÁZ 1.1 Mi ez? A reumás láz nevű betegséget a sztreptokokkusz baktérium
Részletesebbenmegerősítik azt a hipotézist, miszerint az NPY szerepet játszik az evés, az anyagcsere, és az alvás integrálásában.
Az első két pont a növekedési hormon (GH)-felszabadító hormon (GHRH)-alvás témában végzett korábbi kutatásaink eredményeit tartalmazza, melyek szervesen kapcsolódnak a jelen pályázathoz, és már ezen pályázat
RészletesebbenAZ EGÉSZSÉGI ÁLLAPOT EGYENLŐTLENSÉGEI
6. AZ EGÉSZSÉGI ÁLLAPOT EGYENLŐTLENSÉGEI Kovács Katalin FŐBB MEGÁLLAPÍTÁSOK 2009-ben jelentős különbségek mutatkoznak a különböző társadalmi csoportok egészségi állapotában. Az egészségi állapot szoros
Részletesebben7. előadás: A plazma mebrán szerkezete és funkciója. Anyagtranszport a plazma membránon keresztül.
7. előadás: A plazma mebrán szerkezete és funkciója. Anyagtranszport a plazma membránon keresztül. A plazma membrán határolja el az élő sejteket a környezetüktől Szelektív permeabilitást mutat, így lehetővé
RészletesebbenA magyar közvélemény és az Európai Unió
A magyar közvélemény és az Európai Unió A magyar közvélemény és az Európai Unió 2016. június Szerzők: Bíró-Nagy András Kadlót Tibor Köves Ádám Tartalom Vezetői összefoglaló 4 Bevezetés 8 1. Az európai
Részletesebben4. sz. melléklete az OGYI-T-10363/01-03 sz. Forgalomba hozatali engedély módosításának BETEGTÁJÉKOZTATÓ
4. sz. melléklete az OGYI-T-10363/01-03 sz. Forgalomba hozatali engedély módosításának Budapest, 2006. augusztus 25. Szám: 7814/41/2006 7813/41/2006 26 526/41/2005 Eloadó: dr. Mészáros Gabriella Módosította:
RészletesebbenA DOHÁNYZÁS OKOZTA DNS KÁROSODÁSOK ÉS JAVÍTÁSUK VIZSGÁLATA EMBERI CUMULUS ÉS GRANULOSA SEJTEKBEN. Sinkó Ildikó PH.D.
A DOHÁNYZÁS OKOZTA DNS KÁROSODÁSOK ÉS JAVÍTÁSUK VIZSGÁLATA EMBERI CUMULUS ÉS GRANULOSA SEJTEKBEN Sinkó Ildikó PH.D. ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Témavezető: Dr. Raskó István Az értekezés a Szegedi Tudományegyetem
RészletesebbenZárójelentés OTKA 37321. A téma címe: Az antioxidáns rendszer ontogenezisének vizsgálata emlős állatfajokban A kutatás időtartama: 2002-2005
Témavezető neve: Dr. Gaál Tibor Zárójelentés OTKA 37321 A téma címe: Az antioxidáns rendszer ontogenezisének vizsgálata emlős állatfajokban A kutatás időtartama: 22-25 A kutatásban vizsgáltuk az antioxidáns
RészletesebbenKlinikai kémia. Laboratóriumi diagnosztika. Szerkesztette: Szarka András. Írta: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Semmelweis Egyetem
Klinikai kémia Laboratóriumi diagnosztika Szerkesztette: Szarka András Írta: Szarka András (1-8, 11-15. fejezet) Keszler Gergely (9, 10. fejezet) Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Semmelweis
RészletesebbenSTATISZTIKAI TÜKÖR 2014/126. A népesedési folyamatok társadalmi különbségei. 2014. december 15.
STATISZTIKAI TÜKÖR A népesedési folyamatok társadalmi különbségei 214/126 214. december 15. Tartalom Bevezető... 1 1. Társadalmi különbségek a gyermekvállalásban... 1 1.1. Iskolai végzettség szerinti különbségek
RészletesebbenStatikus és dinamikus elektroenkefalográfiás vizsgálatok Alzheimer kórban
Statikus és dinamikus elektroenkefalográfiás vizsgálatok Alzheimer kórban Doktori tézisek Dr. Hidasi Zoltán Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Rajna Péter, egyetemi
RészletesebbenÉVES BESZÁMOLÓ. 2014. évi üzleti évről. Cégjegyzékszám: 02-09-063561 Statisztikai számjel: 11362018-3530-113-02. Pécs, Tüzér u. 18-20.
Pécs, Tüzér u. 18-20. ÉVES BESZÁMOLÓ 2014. évi üzleti évről Cégjegyzékszám: 02-09-063561 Statisztikai számjel: 11362018-3530-113-02 Készült: 2014. december 31-i fordulónappal 2015. február 15-én Vida János
RészletesebbenA tényeket többé senki sem hagyhatja figyelmen kívül
I. A tényeket többé senki sem hagyhatja figyelmen kívül A rák legyőzése - 1. kötet: Az elképzelhetetlen megvalósítható 1. tény: Az iparosodott világban a harmadik leggyakoribb halálozási ok a rák A 21.
RészletesebbenKülönböző módon táplált tejelő tehenek metánkibocsátása, valamint ezek tárolt trágyájának metánés nitrogénemissziója
LEVEGÕTISZTASÁG-VÉDELEM 2.1 Különböző módon táplált tejelő tehenek metánkibocsátása, valamint ezek tárolt trágyájának metánés nitrogénemissziója Tárgyszavak: ammónia, tejelő tehenek, zsírok, trágyatárolás,
RészletesebbenHelyi Esélyegyenlőségi Program. Csanádpalota Város Önkormányzata
ÁROP-1.1.16-2012-2012-0001 Esélyegyenlőség-elvű fejlesztéspolitika kapacitásának biztosítása Helyi Esélyegyenlőségi Program Csanádpalota Város Önkormányzata 2013-2018 Türr István Képző és Kutató Intézet
RészletesebbenOTKA-pályázat zárójelentése Nyilvántartási szám: T 46383
OTKA-pályázat zárójelentése Nyilvántartási szám: T 46383 A hároméves kutatás az evés- és testképzavarok terén jelentősen hozzájárult a hazai alapismeretekhez, egyben nemzetközi összevetésben is (főleg
RészletesebbenAZ ERDÕ NÖVEKEDÉSÉNEK VIZSGÁLATA TÉRINFORMATIKAI ÉS FOTOGRAMMETRIAI MÓDSZEREKKEL KARSZTOS MINTATERÜLETEN
Tájökológiai Lapok 5 (2): 287 293. (2007) 287 AZ ERDÕ NÖVEKEDÉSÉNEK VIZSGÁLATA TÉRINFORMATIKAI ÉS FOTOGRAMMETRIAI MÓDSZEREKKEL KARSZTOS MINTATERÜLETEN ZBORAY Zoltán Honvédelmi Minisztérium Térképészeti
RészletesebbenÉrzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében
Érzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében Doktori értekezés Tandari-Kovács Mariann Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Hegedűs Katalin
RészletesebbenMŰANYAGOK ALKALMAZÁSA
MŰANYAGOK ALKALMAZÁSA Geoműanyagok A környezetszennyeződés megakadályozása érdekében a szemétlerakókat környezetüktől hosszú távra el kell szigetelni. Ebben nagy szerepük van a műanyag geomembránoknak.
RészletesebbenA SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER SZEREPE A HIPERTÓNIA PATHOMECHANIZMUSÁBAN ÉS TERÁPIÁJÁBAN. Dr. Légrády Péter
1 A SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER SZEREPE A HIPERTÓNIA PATHOMECHANIZMUSÁBAN ÉS TERÁPIÁJÁBAN Dr. Légrády Péter I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, Szegedi Tudományegyetem Ph.D.
RészletesebbenKemény kapszula Fehér, átlátszatlan kemény kapsula, a kapszula alsó részén CYSTAGON 150, felső részén MYLAN felirattal.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE CYSTAGON 150 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy kemény kapszula 150 mg ciszteamin-bitartarátot tartalmaz (merkaptamin-bitartarát formájában). A segédanyagok
RészletesebbenA vaszkuláris reaktivitás változásai és a D 3 -vitamin hatása policisztás ovárium szindróma patkány modelljében
A vaszkuláris reaktivitás változásai és a D 3 -vitamin hatása policisztás ovárium szindróma patkány modelljében Doktori tézisek Dr. Masszi Gabriella Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori
RészletesebbenKözponti Statisztikai Hivatal. A gazdaság szerkezete az ágazati kapcsolati. mérlegek alapján
Központi Statisztikai Hivatal A gazdaság szerkezete az ágazati kapcsolati mérlegek alapján Budapest 2004 Központi Statisztikai Hivatal, 2005 ISBN 963 215 753 2 Kzítette: Nyitrai Ferencné dr. A táblázatokat
RészletesebbenIV. Népegészségügyi Konferencia, Megnyitó 2013. A 2012. év szűrővizsgálatainak eredményei Anyagcsere zavarok. Prof. Dr. Kékes Ede
IV. Népegészségügyi Konferencia, Megnyitó 2013. A 2012. év szűrővizsgálatainak eredményei Anyagcsere zavarok Prof. Dr. Kékes Ede Az anyagcsere zavarok helyes értelmezése Lipid anyagcsere zavar Fokozott
RészletesebbenPRÓBAMÉRÉSEK TEREPI KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT KÖNNYŰ EJTŐSÚLYOS DINAMIKUS TERHELŐTÁRCSÁVAL
Miskolci Egyetem, Multidiszciplináris tudományok, 1. kötet (011) 1. szám, pp. 75-8. PRÓBAMÉRÉSEK TEREPI KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT KÖNNYŰ EJTŐSÚLYOS DINAMIKUS TERHELŐTÁRCSÁVAL Makó Ágnes PhD hallgató, I. évfolyam
RészletesebbenA BIZOTTSÁG ÉS A TANÁCS KÖZÖS FOGLALKOZTATÁSI JELENTÉSÉNEK TERVEZETE
EURÓPAI BIZOTTSÁG Brüsszel, 2015.11.26. COM(2015) 700 final A BIZOTTSÁG ÉS A TANÁCS KÖZÖS FOGLALKOZTATÁSI JELENTÉSÉNEK TERVEZETE amely a következőt kíséri: a Bizottság közleménye a 2016. évi éves növekedési
RészletesebbenVálasz Bereczki Dániel Professzor Úr bírálatára
Válasz Bereczki Dániel Professzor Úr bírálatára Először is hálás köszönettel tartozom Bereczki Professzor Úrnak, amiért elvállalta a disszertációm bírálatát és azt védésre alkalmasnak tartotta. A formai
RészletesebbenFluazinam és klórthalonil gombaölő szerek okozta foglalkozási asztma
MUNKABALESETEK ÉS FOGLALKOZÁSI MEGBETEGEDÉSEK 4.2 Fluazinam és klórthalonil gombaölő szerek okozta foglalkozási asztma Tárgyszavak: gombaölő szer; asztma; foglalkozási betegség. A tanulmány két foglalkozási
RészletesebbenEgyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei. Gyulladásos szöveti mediátorok vazomotorikus hatásai Csató Viktória. Témavezető: Prof. Dr.
Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei Gyulladásos szöveti mediátorok vazomotorikus hatásai Csató Viktória Témavezető: Prof. Dr. Papp Zoltán DEBRECENI EGYETEM LAKI KÁLMÁN DOKTORI ISKOLA Debrecen, 2015
RészletesebbenTÁRSADALMI-GAZDASÁGI TRENDEK A NÉPESSÉG IDŐFELHASZNÁLÁSÁBAN*
A TÁRSADALMI-GAZDASÁGI TRENDEK A NÉPESSÉG IDŐFELHASZNÁLÁSÁBAN* FALUSSY BÉLA A szerző az időfelhasználás alapvető szerkezeti változásait a társadalomban és a gazdaságban hosszú távon lezajlott meghatározó
RészletesebbenTárgyszavak: munkaerőpiac; minimálbér; betegbiztosítás; globalizáció; szakszervezet; jövedelempolitika
BÉR- ÉS JÖVEDELEMPOLITIKA Akik a szegénységért dolgoznak Az Egyesült Államokban a jelenlegi munkaerő-piaci túlkínálat következtében nagyon sok dolgozónak esélye sincs arra, hogy a legalacsonyabb bérkategóriánál
RészletesebbenEx vivo izolált szívperfúziós technikák Ex vivo isolated heart perfusion techniques
Állatkísérletek elmélete és gyakorlata B szint Animal experiments theory and practice C level Ex vivo izolált szívperfúziós technikák Ex vivo isolated heart perfusion techniques Dr. Csonka Csaba Tartalomjegyzék
RészletesebbenA fiziológiás terhesség hátterében álló immunológiai történések
A fiziológiás terhesség hátterében álló immunológiai történések APAI Ag ANYAI Ag FERTŐZÉS AUTOIMMUNITÁS MAGZATI ANTIGEN ALACSONY P SZINT INFERTILITAS BEÁGYAZÓDÁS ANYAI IMMUNREGULÁCIÓ TROPHOBLAST INVÁZIÓ
RészletesebbenAz aminoxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás)
Az aminoxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás) Az aminoxidázok két nagy csoportjának, a monoamin-oxidáznak (MAO), valamint
RészletesebbenRezisztens keményítők minősítése és termékekben (kenyér, száraztészta) való alkalmazhatóságának vizsgálata
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA Rezisztens keményítők minősítése és termékekben (kenyér, száraztészta) való alkalmazhatóságának
RészletesebbenVERSENYTANÁCS. 1054 Budapest, Alkotmány u. 5. 472-8864 Fax: 472-8860
VERSENYTANÁCS 1054 Budapest, Alkotmány u. 5. 472-8864 Fax: 472-8860 Vj-105/2004/39. A Gazdasági Versenyhivatal versenytanácsa a Nestlé Hungária Kft. (Budapest) ellen fogyasztók megtévesztésének gyanúja
RészletesebbenHáziállatok parazitózisainak preventív terápiája
Parasit. Hun». 5. 217-224. 1972. Háziállatok parazitózisainak preventív terápiája Vizsgálatok a Furidin és a Kodanin hatékonyságáról Dr. NEMESÉRI László Országos Állategészségügyi Intézet, Budapest Mind
RészletesebbenDOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI A HEMIPARETIKUS BETEGEK JÁRÁSÁNAK ÉS ÁLLÁSSTABILITÁSÁNAK HORVÁTH MÓNIKA
DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI A HEMIPARETIKUS BETEGEK JÁRÁSÁNAK ÉS ÁLLÁSSTABILITÁSÁNAK BIOMECHANIKAI JELLEMZÕI HORVÁTH MÓNIKA SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA SEMMELWEIS EGYETEM, TESTNEVELÉSI ÉS SPORTTUDOMÁNYI
RészletesebbenElméleti párhuzamok az ateroszklerózis és az intoxikált interstícum között
Elméleti párhuzamok az ateroszklerózis és az intoxikált interstícum között Dr. Nádasy E. Tamás Siófok Ateroszklerózis Anyagcsere zavarok Fokozott CV rizikó Mai tapasztalatunk és tudásunk alapján az ateroszklerózis,
RészletesebbenDOKTORI (PHD) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI SZAFNER GÁBOR
DOKTORI (PHD) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI SZAFNER GÁBOR MOSONMAGYARÓVÁR 2014 NYUGAT-MAGYARORSZÁGI EGYETEM Mezőgazdaság- és Élelmiszertudományi Kar Mosonmagyaróvár Matematika, Fizika és Informatika Intézet Ujhelyi
RészletesebbenTÁMOP-6.1.2/LHH/11-B-2012-0037. Életmódprogramok megvalósítása Abaúj-Hegyköz lakosainak egészségéért.
Életmódprogramok megvalósítása Abaúj-Hegyköz lakosainak egészségéért. 1 Kedvezményezett: Gönc és Térsége Egészségéért Egészségügyi Szolgáltató Közhasznú Nonprofit Kft. Az Európai unió és a magyar állam
RészletesebbenA pulzáló és folyamatos norfloxacin itatás összehasonlító vizsgálata csirkében és pulykában. Sárközy Géza
A pulzáló és folyamatos norfloxacin itatás összehasonlító vizsgálata csirkében és pulykában Sárközy Géza Gyógyszertani és Méregtani tanszék Állatorvos-tudományi fakultás Szent István Egyetem Budapest 2002
RészletesebbenSZENT ISTVÁN EGYETEM GÖDÖLLŐ. DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS - TÉZISFÜZET
SZENT ISTVÁN EGYETEM GÖDÖLLŐ GAZDÁLKODÁS ÉS SZERVEZÉSTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS - TÉZISFÜZET A MINŐSÉG- ÉS BIZTONSÁGMENEDZSMENT SZEREPÉNEK ÉS HATÉKONYSÁGÁNAK ÖKONÓMIAI VIZSGÁLATA
RészletesebbenKözegészségügy természettel kapcsolatos perspektívái: a természet fiziológiai hatásainak számbavétele A publikálás időpontja: 2014. május19.
Közegészségügy természettel kapcsolatos perspektívái: a természet fiziológiai hatásainak számbavétele A publikálás időpontja: 2014. május19. Absztrakt: a természet potenciális lehetőségeket nyújt az embereknek
RészletesebbenHomogén anyageloszlású testek sűrűségét m tömegük és V térfogatuk hányadosa adja. ρ = m V.
mérés Faminták sűrűségének meghatározása meg: Homogén anyageloszlású testek sűrűségét m tömegük és V térfogatuk hányadosa adja ρ = m V Az inhomogén szerkezetű faanyagok esetén ez az összefüggés az átlagsűrűséget
RészletesebbenA 15-29 éves korosztály tevékenységszerkezete az időmérleg-vizsgálatok tükrében
TÁMOP-4.2.3-12/1/KONV-2012-0016 Tudománykommunikáció a Z generációnak Projektvezető: Dr. Törőcsik Mária PTE KTK egyetemi tanár A munkacsoport vezetője: Dr. Szűcs Krisztián PTE KTK adjunktus A 15-29 éves
RészletesebbenEgy főre jutó GDP (%), országos átlag = 100. Forrás: KSH. Egy főre jutó GDP (%) a Dél-Alföldön, országos átlag = 100
gh Gazdasági Havi Tájékoztató 2013. október A GVI legújabb kutatása a területi egyenlőtlenségek társadalmi és gazdasági metszeteit vizsgálja. A rendszerváltás óta zajló társadalmi és gazdasági folyamatok
RészletesebbenFESZÜLTSÉG MINŐSÉG ÉRTÉKELÉSE. a 2013. évi elosztói engedélyesi beszámolók alapján
FESZÜLTSÉG MINŐSÉG ÉRTÉKELÉSE a 2013. évi elosztói engedélyesi beszámolók alapján 2014. november 1 Előzmények Az Európai Energia Szabályozók Tanácsa (angol rövidítése: CEER) által kiadott, a szolgáltatásminőség
RészletesebbenWageIndicator adatbázisok eredményeinek disszeminációja H005 EQUAL projekt. WageIndicator és BérBarométer adatbázisok eredményeinek disszeminációja
WageIndicator és BérBarométer adatbázisok eredményeinek disszeminációja Mit mutatnak az adatbázisok a részmunkaidős (nem teljes munkaidős) foglalkoztatást illetően? készítette: MARMOL Bt. 2008. április
Részletesebben