(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/00 (06.01) A61K 31/49 (06.01) A61K 38/1 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 04/0132 () Elsõbbségi adatok: DE (72) Feltalálók: KANIKANTI, Venkata-Rangarao, 1381 Leverkusen (DE); BACH, Thomas, Wuppertal (DE); ALTREUTHER, Gertraut, 42 Wuppertal (DE); TRÄUBEL, Michael, 0733 Köln (DE); HAMANN, Hans-Jürgen, 4139 Dormagen (DE) (73) Jogosult: Bayer Animal Health GmbH, 1368 Leverkusen (DE) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Endoparaziticid szer helyi alkalmazásra HU T2 A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A jelen találmány transzdermálisan alkalmazható szerre vonatkozik, amely ciklikus depszipeptidet és/vagy praziquantelt tartalmaz, valamint ennek elõállítására és alkalmazására endoparaziták irtására. A praziquantel bélféregirtó hatóanyagot (US P ) szokásos módon orálisan adják be, lásd például a DE A , WO 98/0317, US 02/ A1 és WO 97/9976 számú szabadalmi publikációkat. Az endoparaziticid szerek helyi alkalmazásánál a hatóanyagnak a bõrön át a vérkeringésbe kell jutnia, hogy az illetõ endoparazitákat elérje. Mivel a praziquantel kevéssé alkalmas transzdermális alkalmazásra, ennél a hatóanyagnál a helyi transzdermális adagolási forma a várható nehézségek miatt szokatlan, különösen kutyák esetén. Férges megbetegedések dermális kezelésére egy praziquantelt tartalmazó szert az EP A számú szabadalmi publikációban ismertetnek. Ennek a szernek az alkalmazása azonban macskákra korlátozódik, amelyeknél a hatékony transzdermális alkalmazást rendszerint lényegesen könnyebb elérni, mint például kutyáknál. A WO 01/380 számú szabadalmi publikációban (Phoenix Scientific, Inc.) paraziticid készítményeket ismertetnek injektálásra vagy ráöntéses (pour¹on) alkalmazásra, amelyek egy pirrolidon oldószert, egy további oldószert és egy paraziticid hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyagok terjedelmes listájában többek között a praziquantelt is megnevezik. Az EP A számú szabadalmi publikációban (Wyeth) gél formájú endoparaziticid szert ismertetnek, amely moxidectint, praziquantelt, benzil-alkoholt, etanolt, kolloidális szilícium-dioxidot, egy tenzidet és egy olajat tartalmaz. A WO 9/2390 számú szabadalmi publikációban (Bomac Laboratories) egy bonyolult eljárást ismertetnek bélféregirtó szerek elõállítására, dermális alkalmazásra. A szerek egy hordozót, egy emulgeátort, egy olajat és egy hígítószert tartalmaznak. Hatóanyagként mindenekelõtt a benzimidazol jön számításba, többek között azonban a makrociklikus laktonokat és a praziquantelt is megnevezik. A WO 02/ számú szabadalmi publikációban egy állatgyógyászati szert ismertetnek, amely egy avermectin-oxim-származékot, különösen selamectint tartalmaz praziquantellel kombinációban. Ezt helyi alkalmazásra is javasolják, a megfelelõ készítmények egy di(2 4 szénatomos glikol)-mono(1 4 szénatomos alkil)-étert és kívánt esetben egy bõrrel kompatibilis oldószert tartalmaznak. A PF22 ciklikus depszipeptid és annak hatása endoparaziták ellen az EP A számú szabadalmi publikációból ismert. További ciklikus depszipeptidek és ezek endoparaziticid hatása a tárgya az EP A ; EP A ; EP A számú német szabadalmi bejelentéseknek. Praziquantelt vagy epsiprantelt és ciklikus depszipeptideket tartalmazó endoparaziticid szereket ismertetnek az EP számú szabadalmi leírásban A WO 96/3816 számú szabadalmi publikáció tárgyát endoparaziticid szerek képezik, amelyek avermectint, ivermectint, milbemycint tartalmaznak ciklikus depszipeptidekkel, valamint adott esetben praziquantellel vagy epsiprantellel kombinációban. Transzdermálisan alkalmazható, ciklikus depszipeptideket tartalmazó szerek endoparaziták irtására a WO 01/62268 számú szabadalmi publikációból ismertek. A DE A1 számú szabadalmi publikációban endoparaziticid hatású szert ismertetnek, amely egy ciklikus depszipeptidet (emodepszid), N¹metilpirrolidont mint oldószert és reszorpciót elõsegítõ anyagokat, például zsíralkoholt tartalmaz. Az úgynevezett permeáció- vagy penetrációfokozók, amelyek a gyógyszerek transzdermális alkalmazását javítják, elvileg a technika állásából ismertek, lásd például B. Sinha és munkatársai, Drug Development and Industrial Pharmacy 26(11), (00); Clarys és munkatársai, European Jounal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46, (1998); és Dermatopharmazie, 6. fejezet (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart 01). A fent ismertetett szerek hatásának nagysága és/vagy hatásának idõtartama azonban különösen bizonyos gazdaállatoknál, bizonyos organizmusok ellen és/vagy alacsony alkalmazási koncentrációkban nem minden alkalmazási területen teljesen kielégítõ. A modern gyógyszerekkel szemben támasztott sokrétû követelmények, mint például a hatás nagysága (például a hatóanyag plazmakoncentrációja), a hatás idõtartama, a hatásspektrum, az alkalmazási spektrum, toxicitás, hatóanyagok kombinációja, formálási segédanyagokkal való kombináció és a rezisztencia fellépésének lehetõsége miatt az új gyógyszerek fejlesztését soha nem lehet lezártnak tekinteni, és állandóan nagy az igény új gyógyszerekre, amelyek legalább részleges szempontokból elõnyöket biztosítanak az ismert szerekkel szemben. Kívánatos, hogy transzdermálisan alkalmazható szer álljon az állattartók rendelkezésére, amely az endoparazita hatóanyagok lehetõleg egyszerû alkalmazását lehetõvé teszi. Amint az az irodalomból ismert, a >00 u molekulatömegû molekulák rendkívül nehezen hatolnak át a bõrön helyi alkalmazás esetén. Különösen rosszul penetrálnak a nagyobb molekulatömegû peptidek vagy proteinek [Cevc és munkatársai, Advanced Drug Delivery Reviews 18, (1996); Bauer és munkatársai, Pharmazeutische Technologie, 364 (1993), Thieme Verlag; Gurny és munkatársai, Dermal and Transdermal Drug Delivery, 131 (1993), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft]. A penetráció mégis követelmény az endoparaziticid hatóanyagoknál, mivel ezeknek például a gyomor-bél traktusban kell hatásukat kifejteni a paraziták ellen. Noha a technika állásában már javasolták a praziquantel, illetve a ciklikus depszipeptid helyi alkalmazását külön-külön, szakember számára ismert, hogy ezek a hatóanyagok erre a célra nagyon kevéssé alkalma- 2

3 sak, és az ismert készítmények ez idáig nem teljesen kielégítõek, különösen például az úgynevezett dózishajtott férgeknél, mint az ostorgiliszta Trichuris vulpis és/vagy a galandféreg Taenia canis. Ennek megfelelõen a jelen találmány feladata egy helyileg alkalmazható endoparaziticid szer rendelkezésre bocsátása, amely a következõ tulajdonságokkal rendelkezik: jó transzdermális hatást mutat különféle gazdaállatoknál, különösen kutyáknál, és dózishajtott férgek esetén is (például Trichuris vulpis, Taenia canis), bõrrel jó a kompatibilitása, hosszú ideig stabil, felhasználóbarát. A jelen találmány tárgyát a következõk képezik. Szer, amely tartalmaz: hatóanyagként egy ciklikus depszipeptidet és/vagy praziquantelt, egy pirrolidon oldószert, egy terpén típusú penetrációfokozót. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a fent említett szer elõállítására, valamint annak alkalmazása endoparaziták irtására. A depszipeptidek a peptidekhez hasonlóak, és ezektõl abban különböznek, hogy egy vagy több ¹aminosav alkotórészük ¹hidroxi-karbonsav alkotórésszel van helyettesítve. Elõnyös ciklikus depszipeptidek azok, amelyek gyûrûatomot, különösen 24 gyûrûatomot tartalmaznak. A 18 gyûrûatomot tartalmazó depszipeptidek körébe tartoznak az (I) általános képletû vegyületek ahol R 1,R 3 és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkilcsoport, alkanoil-oxi-alkil-csoport, alkoxi-alkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, merkapto-alkilcsoport, alkil-tioalkil-csoport, alkil-szulfinil-alkilcsoport, alkil-szulfonil-alkil-csoport, karboxi-alkilcsoport, alkoxi-karbonil-alkil-csoport, aril-alkoxikarbonil-alkil-csoport, karbamoil-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csoport, dialkilamino-alkil-csoport, guanidino-alkil-csoport, amely adott esetben egy vagy két benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy, kettõ, három vagy négy alkilcsoporttal lehet helyettesítve, alkoxi-karbonilamino-alkil-csoport, 9¹fluorenil-metoxi-karbonil(Fmoc)-amino-alkil-csoport, alkenilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, valamint adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, ahol (I) szubsztituensként halogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport és alkoxicsoport említhetõ, R 2,R 4 és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, merkapto-alkil-csoport, alkanoil-oxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, aril-oxi-alkil-csoport, alkil-tioalkil-csoport, alkil-szulfinil-alkil-csoport, alkil-szulfonilalkil-csoport, karboxi-alkil-csoport, alkoxi-karbonilalkil-csoport, aril-alkoxi-karbonil-alkil-csoport, karbamoil-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, alkilamino-alkil-csoport, dialkil-amino-alkil-csoport, alkoxi-karbonil-amino-alkil-csoport, alkenilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált aril- vagy aril-alkil-csoport, ahol szubsztituensként halogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkoxicsoport említhetõ, valamint ezek optikai izomerjei és racemátjai. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek ahol R 1,R 3 és R jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1 8 szénatomos alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentil¹, izopentil¹, szek-pentil¹, hexil¹, izohexil¹, szek-hexil¹, heptil¹, izoheptil¹, szek-heptil¹, terc-heptil¹, oktil¹, izooktil¹, szek-oktil-csoport, hidroxi-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen hidroxi-metil¹, 1¹hidroxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkanoil-oxi- (1 6 acetoximetil¹, 1¹acetoxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkoxi-(1 6 metoxi-metil¹, 1¹metoxi-etil-csoport, aril-(1 4 szénatomos)alkil-oxi-(1 6 benzil-oxi-metil¹, 1¹benzil-oxi-etil-csoport, merkapto-(1 6 merkapto-metil-csoport, (1 4 szénatomos)alkiltio-(1 6 metiltioetil-csoport, (1 4 szénatomos)alkil-szulfinil- (1 6 metilszulfinil-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkilszulfonil-(1 6 metil-szulfonil-etil-csoport, karboxi-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen karboxi-metil¹, karboxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil- (1 6 metoxikarbonil-metil¹, etoxi-karbonil-etil-csoport, aril- (1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen benzil-oxi-karbonil- (I) 3

4 metil-csoport, karbamoil-(1 6 szénatomos)alkilcsoport, különösen karbamoil-metil¹, karbamoil-etilcsoport, amino-(1 6 amino-propil¹, amino-butil-csoport, (1 4 szénatomos)alkil-amino-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen metil-amino-propil¹, metilamino-butil-csoport, di(1 4 szénatomos)alkilamino-(1 6 dimetil-amino-propil¹, dimetil-amino-butil-csoport, guanido-(1 6 guanido-propil-csoport, (1 4 szénatomos)alkoxikarbonil-amino-(1 6 terc-butoxi-karbonil-amino-propil¹, terc-butoxi-karbonil-amino-butil-csoport, 9¹fluorenil-metoxi-karbonil(Fmoc)-amino-(1 6 szénatomos)alkilcsoport, különösen 9¹fluorenil-metoxi-karbonil(Fmoc)-amino-propil¹, 9¹fluorenil-metoxi-karbonil(Fmoc)-amino-butil-csoport, 2 8 szénatomos alkenilcsoport, különösen vinil¹, allil¹, butenilcsoport, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport, (3 7 szénatomos)cikloalkil-(1 4 ciklopentil-metil¹, ciklohexil-metil¹, cikloheptil-metil-csoport, fenil-(1 4 szénatomos)alkilcsoport, különösen fenil-metil-csoport, amely adott esetben halogénatom, különösen fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, különösen metoxi- vagy etoxicsoport, 1 4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport közül választott csoportokkal lehet szubsztituálva, R 2,R 4 és R 6 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1 8 szénatomos alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentil¹, izopentil¹, szekpentil¹, hexil¹, izohexil¹, szek-hexil¹, heptil¹, izoheptil¹, szek-heptil¹, terc-heptil¹, oktil¹, izooktil¹, szekoktil-csoport, hidroxi-(1 6 szénatomos)alkilcsoport, különösen hidroxi-metil¹, 1¹hidroxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkanoil-oxi-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen acetoxi-metil¹, 1¹acetoxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkoxi- (1 6 metoximetil¹, 1¹metoxi-etil-csoport, aril-(1 4 szénatomos)alkil-oxi-(1 6 benzil-oxi-metil¹, 1¹benzil-oxi-etil-csoport, merkapto-(1 6 merkapto-metil-csoport, (1 4 szénatomos)alkiltio-(1 6 metiltioetil-csoport, (1 4 szénatomos)alkil-szulfinil- (1 6 metilszulfinil-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkilszulfonil-(1 6 metil-szulfonil-etil-csoport, karboxi-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen karboxi-metil¹, karboxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil- (1 6 metoxikarbonil-metil¹, etoxi-karbonil-etil-csoport, aril- (1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen benzil-oxi-karbonilmetil-csoport, karbamoil-(1 6 szénatomos)alkilcsoport, különösen karbamoil-metil¹, karbamoil-etilcsoport, amino-(1 6 amino-propil¹, amino-butil-csoport, (1 4 szénatomos)alkil-amino-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen metil-amino-propil¹, metilamino-butil-csoport, di(1 4 szénatomos)alkilamino-(1 6 dimetil-amino-propil¹, dimetil-amino-butil-csoport, 2 8 szénatomos alkenilcsoport, különösen vinil¹, allil¹, butenilcsoport, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport, (3 7 szénatomos)cikloalkil- (1 4 ciklopentil-metil¹, ciklohexil-metil¹, cikloheptil-metilcsoport, fenilcsoport, fenil-(1 4 szénatomos)alkilcsoport, különösen fenil-metil-csoport, amely adott esetben halogénatom, különösen fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, különösen metoxi- vagy etoxicsoport, 1 4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport közül választott csoportokkal lehet szubsztituálva, valamint ezek optikai izomerjei és racemátjai. Különösen elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben R 1,R 3 és R jelentése egymástól függetlenül 1 8 szénatomos alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, pentil¹, izopentil¹, szek-pentil¹, hexil¹, izohexil¹, szek-hexil¹, heptil¹, izoheptil¹, szek-heptil¹, oktil¹, izooktil¹, szek-oktil-csoport, hidroxi-(1 6 hidroxi-metil¹, 1¹hidroxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkanoil-oxi-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen acetoxi-metil¹, 1¹acetoxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkoxi-(1 6 szénatomos)alkilcsoport, különösen metoxi-metil¹, 1¹metoxi-etil-csoport, aril-(1 4 szénatomos)alkil-oxi-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen benzil-oxi-metil¹, 1¹benzil-oxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkoxikarbonil-amino-(1 6 terc-butoxi-karbonil-amino-propil¹, terc-butoxi-karbonil-amino-butil-csoport, 2 8 szénatomos alkenilcsoport, különösen vinil¹, allilcsoport, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport, (3 7 szénatomos)cikloalkil-(1 4 ciklopentil-metil¹, ciklohexil-metil¹, cikloheptil-metilcsoport, fenil-(1 4 fenil-metil-csoport, amely adott esetben egy vagy több, azonos vagy eltérõ fent megadott csoporttal lehet helyettesítve, R 2,R 4 és R 6 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1 8 szénatomos alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentil¹, izopentil¹, szekpentil¹, hexil¹, izohexil¹, szek-hexil¹, heptil¹, izoheptil¹, szek-heptil¹, terc-heptil¹, oktil¹, izooktil¹, szekoktil-csoport, hidroxi-(1 6 szénatomos)alkilcsoport, különösen hidroxi-metil-csoport, aril- 4

5 (1 4 szénatomos)alkil-oxi-(1 6 szénatomos)alkilcsoport, különösen benzil-oxi-metil¹, 1¹benzil-oxietil-csoport, karboxi-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen karboxi-metil¹, karboxi-etil-csoport, (1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen metoxi-karbonil-metil¹, etoxi-karbonil-etil-csoport, aril-(1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(1 6 benzil-oxi-karbonil-metil-csoport, (1 4 szénatomos)alkil-amino-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen metil-amino-propil¹, metil-amino-butilcsoport, di(1 4 szénatomos)alkil-amino-(1 6 szénatomos)alkil-csoport, különösen dimetil-aminopropil¹, dimetil-amino-butil-csoport, 2 8 szénatomos alkenilcsoport, különösen vinil¹, allil¹, butenilcsoport, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport, (3 7 szénatomos)cikloalkil-(1 4 szénatomos)alkilcsoport, különösen ciklopentil-metil¹, ciklohexil-metil¹, cikloheptil-metil-csoport, fenilcsoport, fenil- (1 4 fenil-metil-csoport, amely adott esetben egy vagy több, azonos vagy eltérõ fent megadott csoporttal lehet helyettesítve, valamint ezek optikai izomerjei és racemátjai. Egészen különösen elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben R 1,R 3 és R jelentése egymástól függetlenül egyenes láncú vagy elágazó 1 8 szénatomos alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, 1 2 szek-butil¹, pentil¹, izopentil¹, szek-pentil¹, hexil¹, izohexil¹, szek-hexil¹, heptil¹, izoheptil¹, szek-heptil¹, oktil¹, izooktil¹, szek-oktil-csoport, 2 8 szénatomos alkenilcsoport, különösen allilcsoport, (3 7 szénatomos)cikloalkil-(1 4 ciklohexil-metil-csoport, fenil-(1 4 szénatomos)alkil-csoport, különösen fenil-metil-csoport, R 2,R 4 és R 6 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1 8 szénatomos alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, pentil¹, izopentil¹, szek-pentil¹, hexil¹, izohexil¹, szek-hexil¹, heptil¹, izoheptil¹, szekheptil¹, oktil¹, izooktil¹, szek-oktil-csoport, 2 8 szénatomos alkenilcsoport, különösen vinil¹, allilcsoport, (3 7 szénatomos)cikloalkil-(1 4 szénatomos)alkilcsoport, különösen ciklohexil-metil-csoport, fenil- (1 4 fenil-metil-csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérõ, fent megadott csoporttal lehet helyettesítve, valamint ezek optikai izomerjei és racemátjai. A találmány értelmében minden (I) általános képletû vegyület alkalmazható, amelyek optikailag aktív, sztereoizomer formákban vagy racém elegyekként létezhetnek. Elõnyösen azonban a találmány értelmében az optikailag aktív, sztereoizomer formában lévõ (I) általános képletû vegyületeket alkalmazzuk. Egyenként a következõ (I) általános képletû vegyületeket nevezzük meg, amelyekben az R 1 R 6 szubsztituensek a következõ jelentéssel bírnak: (I) R 1 R 2 R 3 R 4 R R 6 CHMeCH 2 Me ciklohexil CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me ciklohexil CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me ciklohexil CHMeCH 2 Me CH 2 -Phe CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me CH 2 -Phe CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me CH 2 -Phe CHMeCH 2 Me (CH 2 ) 3 -Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me (CH 2 ) 3 -Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me (CH 2 ) 3 ¹Me CHMe 2 CH 2 -Phe CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CH 2 -Phe CHMe 2 CH 2 -Phe CHMe 2 CHMeCH 2 Me CHMe 2 CH 2 CHMe 2 CH 2 -Phe CH 2 CHMe 2 Me CH 2 CHMe 2 CH 2 -Phe (CH 2 ) 3 -Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMe 2 Me CHMe 2 Me CHMe 2 Me CH 2 -Me Me CH 2 -Me Me CH 2 -Me Me

6 Táblázat (folytatás) R 1 R 2 R 3 R 4 R R 6 (CH 2 ) 2 -Me Me (CH 2 ) 2 -Me Me (CH 2 ) 2 -Me Me (CH 2 ) 3 -Me Me (CH 2 ) 3 -Me Me (CH 2 ) 3 -Me Me CH 2 CH=CH 2 Me CH 2 CH=CH 2 Me (CH 2 ) CH=CH 2 Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me CH 2 ¹Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me (CH 2 ) 2 ¹Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me (CH 2 ) 3 ¹Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me CHMeCH 2 Me Me (CH 2 ) 2 -Me Me Ciklohexil Me ciklohexil Me ciklohexil Me CH 2 CHMe 2 ciklohexil CH 2 CHMe 2 Me CH 2 CHMe 2 ciklohexil CH 2 CHMe 2 ciklohexil CH 2 CHMe 2 Me CH 2 CHMe 2 Me CHMeCH 2 Me CHMe 2 CHMeCH 2 Me CHMe 2 CHMeCH 2 Me Me CH 2 -Phe Me CH 2 -Phe Me CH 2 -Phe Me Ciklohexil Me ciklohexil Me ciklohexil Me CHMe 2 CHMe 2 CHMe Me CHMe 2 Me CHMe 2 CHMe 2 CHMe 2 CHMe 2 CHMe 2 Me CH 2 -Me CHMe 2 CH 2 Me Me CH 2 -Me Me CH 2 -Me CHMe 2 CHMe 2 CHMe 2 CH 2 -Me Me (CH 2 ) 2 -Me CHMe 2 (CH 2 ) 2 -Me Me (CH 2 ) 2 -Me Me (CH 2 ) 2 -Me CHMe 2 (CH 2 ) 2 -Me CHMe 2 (CH 2 ) 2 Me Me (CH 2 ) 3 -Me CHMe 2 (CH 2 ) 3 -Me Me (CH 2 ) 3 -Me Me (CH 2 ) 3 -Me CHMe 2 (CM 2 ) 3 -Me CHMe 2 (CH 2 ) 3 -Me Me CH 2 CH=CH 2 CHMe 2 CH 2 CH=CH 2 Me CH 2 CH=CH 2 Me CH 2 CH=CH 2 CHMe 2 CH 2 CH=CH 2 CHMe 2 CH 2 CH=CH 2 Me Me Me CHMeCH 2 Me Me CH 2 -Me Me Me Me CHMeCH 2 Me Me (CH 2 ) 3 -Me Me Me=metil; Phe=fenil Depszipeptidként az EP OS számú szabadalmi publikációból ismert (IIa) képletû PF 22 vegyületet nevezzük meg: 4 Közelebbrõl említjük a WO 93/1903 számú szabadalmi publikációból a (Ilb) képletû vegyületeket: (IIa) 0 (IIb) Ezenkívül depszipeptidként megnevezhetõk a PCT WO 93/1903 számú szabadalmi publikációból ismert vegyületek. ahol Z jelentése N¹morfolinil-csoport, aminocsoport, mono- vagy dimetil-amino-csoport. Ezenkívül megnevezzük a (IIc) képletû vegyületeket: 6

7 (IIc) amelyekben R 1,R 2,R 3,R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, különösen fenilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, 1 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal vannak helyettesítve. Az (I) általános képletû vegyületek ismertek, és az EP A , DE A , DE A , DE A , EP A 634 8, EP A , EP A , EP A , EP A , EP A , EP A , EP A , EP A , EP A számú szabadalmi publikációkban ismertetett eljárásokkal állíthatók elõ. A 24 gyûrûatomot tartalmazó ciklikus depszipeptidekhez tartoznak a (IId) általános képletû vegyületek is: (IId) amelyekben R 1a,R 2a,R 11a és R 12a jelentése egymástól függetlenül 1 8 szénatomos alkilcsoport, 1 8 szénatomos halogén-alkil-csoport, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport, R 3a,R a,r 7a,R 9a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes láncú vagy elágazó 1 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal karboxamidcsoporttal, imidazolilcsoporttal, indolilcsoporttal, guanidinocsoporttal, SH csoporttal vagy 1 4 szénatomos alkiltio-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy jelentése aril- vagy aralkilcsoport, amelyek halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek szubsztituálva, R 4a,R 6a,R 8a,R a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes láncú 1 szénatomos alkilcsoport, 2 6 szénatomos alkenilcsoport, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoporttal, karboxamidcsoporttal, imidazolilcsoporttal, indolilcsoporttal, guanidinocsoporttal, SH csoporttal vagy 1 4 szénatomos alkiltio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, valamint arilvagy aralkilcsoport, amelyek halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek szubsztituálva, valamint ezek optikai izomerjei és racemátjai. Elõnyösen olyan (IId) képletû vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R 1a,R 2a,R 11a és R 12a jelentése egymástól függetlenül metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, szek-butil¹, terc-butil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, OH csoporttal, 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, valamint benzil- vagy fenil-etil-csoport, amelyek adott esetben a fenilcsoportnál megadott csoportokkal lehetnek szubsztituálva; R 3a R a jelentése a fent megadott. Különösen elõnyösek azok a (Ild) képletû vegyületek, amelyekben R 1a,R 2a,R 11a és R 12a jelentése egymástól függetlenül metil¹, etil¹, propil¹, izopropil- vagy n¹, szek¹, tercbutil-csoport, R 3a,R a,r 7a,R 9a jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1 8 szénatomos alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, n¹, szek¹, terc-butil-csoport, amelyek adott esetben 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal, különösen metoxi¹, etoxicsoporttal, imidazolilcsoporttal, indolilcsoporttal vagy 1 4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, különösen metil-tio¹, etil-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, továbbá fenil¹, benzil- vagy fenetilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, különösen klóratommal lehetnek szubsztituálva, R 4a,R 6a,R 8a és R a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil¹, etil¹, n¹propil¹, n¹butil¹, vinil¹, ciklohexilcsoport, amelyek adott esetben metoxi¹, etoxi¹, imidazolil¹, indolil¹, indolil¹, metil-tio¹, etil-tiocsoporttal lehetnek szubsztituálva, valamint izopropil¹, szek-butil-csoport, továbbá adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil¹, benzil- vagy fenetilcsoport. A (IId) képletû vegyületek szintén az EP A , DE A , DE A , DE A , EP A 634 8, EP A , EP A , EP A , EP A , EP A , EP A , EP A , 7

8 EP A , EP A számú szabadalmi publikációkban ismertetett eljárásokkal állíthatók elõ. A találmány értelmében különösen elõnyös depszipeptidek a PF 22 A [lásd (IIa) képletet] és az emodepszid [PF , (Ilb) képletû vegyület, ahol mindkét Z csoport jelentése morfolinilcsoport]. Az INN emodepszid a következõ szisztematikus névvel rendelkezõ vegyületet jelenti: ciklo[(r)-laktoil-n¹metil-l-leucil- (R)-3-(p¹morfolino-fenil)-laktoil-N¹metil-L-leucil-(R)-lak- toil-n¹metil-l-leucil-(r)-3-(p¹morfolino-fenil)-laktoil- N¹metil-L-leucil. A praziquantel endoparaziták elleni hatóanyagként régóta ismert (lásd például US számú szabadalmi iratot), a megfelelõ termékek például Droncit márkanéven vannak kereskedelmi forgalomban. A találmány szerinti szerek vagy egy vagy több fent megnevezett ciklikus depszipeptidet vagy praziquantelt tartalmazhatnak hatóanyagként. Elõnyösek azonban a kombinációk, azaz egy olyan szer, amely mind ciklikus depszipeptidet, mind praziquantelt, és különösen elõnyösen emodepszidet és praziquantelt tartalmaz. A találmány szerinti szerek különleges elõnyei túlnyomórészt az erre a célra speciálisan kiválasztott penetrációfokozóra vezethetõk vissza. A penetrációfokozók olyan vegyületek, amelyek a gyógyszerhatóanyagok helyi transzdermális alkalmazását javítják. A szakirodalomban számos különféle vegyület vagy vegyületosztály ismert penetrációfokozóként. Azt találtuk azonban, hogy ezek az alkalmazott hatóanyagoktól és különösen a segédanyagoktól függõen nagyon eltérõ eredményekhez vezetnek. Részben a bõrön keresztüli átjutás nem kielégítõ, vagy a bõrrel való összeférhetõséggel van probléma. A praziquantellel és/vagy ciklikus depszipeptidekkel végzett vizsgálatoknál azt találtuk, hogy számos szakirodalomban ismertetett penetrációfokozóval a gyakorlati alkalmazáshoz megfelelõ eredmények nem érhetõk el, ezzel szemben a találmány szerinti szerek, mindenekelõtt a speciálisan megválasztott penetrációfokozók miatt, kiváló eredményeket adnak. A terpén típusú penetrációfokozók a Dermatopharmazie (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart 01) 6. fejezetében vannak ismertetve. A terpén penetrációfokozók tipikus csoportjai a terpénszénhidrogének, például a limonén, ¹pinén vagy ¹karén; a terpén-alkoholok, például az ¹terpineol, terpinén-4¹ol vagy karveol; a terpén ketonok, például a karvon, pulegon, piperiton vagy menton és a terpén-oxidok, például a limonen-oxid, ¹pinén-oxid, 1,8-cineol és a rokon vegyületek, a ciklohexen-oxid vagy ciklopentén-oxid. Ezek közül elõnyösek a terpén-szénhidrogének, különösen a limonén. Az alkalmazható terpén penetrációfokozók rendszerint szénatomos alapvázzal rendelkeznek. A terpén penetrációfokozókat általában legfeljebb 2 tömeg%, elõnyösen 2 tömeg%, különösen elõnyösen 1 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. Az alifás zsírsavak például a Dermatopharmazie (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart 01) 6. fejezetében vannak ismertetve. Általában ezek 18 szénatomot tartalmaznak. Továbbá különösen a folyékony zsírsavak elõnyösek, például azok, amelyek egy vagy két kettõs kötést tartalmaznak. A telített zsírsavak közé tartoznak például a valeriánsav, kapronsav, kaprilsav, kaprinsav, laurinsav, mirisztinsav, sztearinsav, pelargonsav, izovaleriánsav, neopentánsav, neoheptánsav, neononánsav, neodekánsav és izosztearinsav. Telítetlen zsírsavként említhetõ például az olajsav, linolsav és linolénsav. Különösen elõnyös a linolsav, és különösen az olajsav. A szóban forgó alifás zsíralkoholok például a Dermatopharmazie (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart 01) 6. fejezetében vannak ismertetve. A megfelelõ alifás zsíralkoholok elõnyösen 8 18 szénatomot tartalmaznak. Példaként említhetõ a kapril¹, decil¹, lauril¹, 2¹lauril¹, mirisztil¹, cetil¹, sztearil¹, izosztearil¹, oleoil¹, linolil- és linolenil-alkohol. Különösen elõnyös az izosztearil-alkohol. Az alifás zsírsavakat és az alifás zsíralkoholokat általában legfeljebb 2 tömeg%, elõnyösen 1 tömeg%, különösen elõnyösen 2 1 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. Penetrációfokozóként a találmány szerinti szerekben egy terpén penetrációfokozót és egy penetrációfokozóként ható alifás zsírsavat vagy egy penetrációfokozóként ható alifás zsíralkoholt alkalmazhatunk. Ezeknek a penetrációfokozó típusoknak a kombinációi is alkalmazhatók. Elõnyös egy terpén penetrációfokozó kombinált alkalmazása egy alifás zsírsavval vagy egy alifás zsíralkohollal, ahol meglepõ szinergikus hatásnövekedés lép fel. Különösen elõnyös a limonén és az olajsav kombinációja. Más megkötés hiányában a találmány szerinti szerek egyes alkotórészeinek mennyiségeire megadott százalékos adatok tömegszázalékot jelentenek a kész szer teljes tömegére vonatkoztatva. A találmány szerinti szereknek a hatóanyagokat viszonylag magas koncentrációban kell tartalmazniuk, egyrészrõl azért, hogy a transzdermális hatást javítsuk például a dózishajtott férgeknél, mint a Trichuris vulpis, és másrészrõl, hogy az alkalmazandó térfogatot alacsonyan tartsuk. Természetesen az ilyen erõsen koncentrált szereknél helyi alkalmazás esetén (például spot¹on alkalmazásnál) fennáll annak a veszélye, hogy a hatóanyag a szõrzeten vagy a bõrön kikristályosodik, ami általában nemkívánatos, és rendszerint rontja a bõrön keresztüli penetrációt. Meglepõ módon azt találtuk, hogy az alifás zsírsavak hozzáadása gátolja a hatóanyagok kristályosodását, és ezért a készítmény hosszabb idõn át áll rendelkezésre a transzdermális abszorpcióhoz. A találmány szerinti szerek kedvezõ meleg vérû toxicitás mellett alkalmasak olyan patogén endoparaziták irtására, amelyek embernél és az állattartásban vagy állattenyésztésben a haszon¹, tenyész¹, állatkerti, laboratóriumi, kísérleti és hobbiállatoknál elõfordulnak. A kártevõ minden egyes fejlõdési állapota ellen, valamint a rezisztens és a normálisan érzékeny fajták ellen is hatásosak. A patogén endoparaziták irtása által a 8

9 betegségek, halálesetek és teljesítménycsökkenések (például a hús, tej, gyapjú, bõr, tojás, méz stb. termelésnél) csökkennek, és ezáltal a hatóanyagok alkalmazása gazdaságos és egyszerû állattartást tesz lehetõvé. A patogén endoparaziták közé tartoznak a galandférgek, bélgiliszták, fonalférgek, buzogányfejû férgek. Praziquantellel a következõ endoparaziták irthatók: a Pseudophyllidea rendjébõl például: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.; a Cyclophyllidea rendjébõl például: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosonisa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.; a Monogenea alosztályából például: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.; a Digenea alosztályából például: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobiharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp. A ciklikus depszipeptidekkel mindenekelõtt a következõ endoparaziták irthatók: az Enoplida rendjébõl például: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.; a Rhabditia rendjébõl például: Micronema spp., Strongyloides spp.; a Strongylida rendjébõl például: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.; Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.; az Oxyurida rendjébõl például: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.; az Ascaridia rendjébõl például: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; a Spirurida rendjébõl például: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.; a Filariida rendjébõl például: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.; a Gigantorhynchida rendjébõl például: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp. Megfelelõ hatóanyag-kombinációk alkalmazásával a fent felsorolt endoparaziták teljes spektruma lefedhetõ. A haszon- és tenyészállatok közé tartoznak az emlõsállatok, például marha, ló, juh, sertés, kecske, teve, vízibivaly, szamár, nyúl, dámszarvas, rénszarvas, prémes állatok, például nerc, csincsilla, mosómedve, madarak, például tyúk, liba, pulyka, kacsa, strucc. A labor- és kísérleti állatok közé tartoznak az egér, patkány, tengerimalac, aranyhörcsög, kutya és macska. A hobbiállatok közé tartoznak a kutya és macska. Az alkalmazás úgy profilaktikus, mint terápiás lehet. Különösen elõnyös a kutya esetén való alkalmazás. A pirrolidon oldószerek gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek a pirrolidonból vezethetõk le. Elõnyösen egy olyan pirrolidonról van szó, amely egy vagy több, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport helyettesítõt tartalmazhat. Különösen elõnyös pirrolidon oldószer a 2¹pirrolidon, amely adott esetben gyûrû-nitrogénatomján egy 1 4 szénatomos alkilcsoport helyettesítõt és adott esetben egy további gyûrû helyzetben egy további 1 4 szénatomos alkilcsoport helyettesítõt hordoz. Példaként említhetõ az 1,-dietil-2-pirrolidon, N¹etil-2-pirrolidon. Különösen elõnyös a 2¹pirrolidon, amely adott esetben csak egy alkilcsoport helyettesítõt tartalmaz nitrogénatomján, például a 2¹pirrolidon, és különösen az N¹metil-pirrolidon. A találmány szerinti szerek a pirrolidon oldószert vagy azok keverékét rendszerint 99 tömeg% tömeg%, elõnyösen 96 tömeg% 3 tömeg%, különösen elõnyösen 90 tömeg% 6 tömeg% mennyiségben tartalmazzák. Azoknál a szereknél, amelyek ciklikus depszipeptidet tartalmaznak, különösen elõnyös egy szokásos antioxidáns, például BHA, BHT vagy propil-gallát hozzáadása. A találmány szerinti szerek további szinergistákat vagy további hatóanyagokat, például a patogén endoparaziták elleni hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Ilyen hatóanyagok például az L-2,3,,6-tetrahidro-6-fenil-imidazoltiazol, a benzimidazolkarbamátok, például febantel, továbbá pyrantel, epsiprantel vagy a makrociklikus laktonok, mint például az avermectin, ivermectin és selamectin. 9

10 Az azonnal használható készítmények a hatóanyagot általában 0,01 2 tömeg%, elõnyösen 0,1 tömeg% koncentrációban tartalmazzák. A ciklikus depszipeptideket rendszerint 0,1 8 tömeg%, elõnyösen 1 6 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. A praziquantel rendszerint 1 2 tömeg%, elõnyösen 1 tömeg%, különösen elõnyösen 6 14 tömeg% mennyiségben kerül alkalmazásra. A szereket a komponensek megfelelõ mennyiségekben, alkalmas készülékekben való összekeverésével állítjuk elõ. Elõnyösen úgy járunk el, hogy a folyékony komponenseket összekeverjük, és ezután adjuk hozzá a szilárd komponenseket, és homogén oldatot állítunk elõ. Általában elõnyösen javallott a találmány szerinti keverékek mintegy 1 mintegy 0 mg hatóanyag/testtömeg-kg/nap mennyiségben való alkalmazása a hatékony eredmények eléréséhez. Elõnyösek az 1 mg hatóanyag/testtömeg¹kg dózisok. A találmányt a következõ példákkal világítjuk meg. Példák A következõ készítmények elõállítására elõször a folyékony komponenseket összekeverjük, majd keverés közben ebben feloldjuk a szilárd komponenseket. Az összes százalékos adat tömegszázalékot jelent a kész készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. 1. példa 4% PF 22 79,1% N-metil-pirrolidon 4,4% limonén 4,4% olajsav 2. példa 79,1% N-metil-pirrolidon 4,4% limonén 4,4% olajsav 3. példa 7% emodepside 14% praziquantel 68,9% N-metil-pirrolidon % limonén % olajsav 4. példa 72,9% N-metil-pirrolidon % limonén % olajsav % izosztearil-alkohol példa 67,9% N-metil-pirrolidon % limonén % olajsav % izosztearil-alkohol 6. összehasonlító példa 77,9% N-metil-pirrolidon % izosztearil-alkohol 7. összehasonlító példa 67,9% N-metil-pirrolidon % izosztearil-alkohol 8. összehasonlító példa 87% N-metil-pirrolidon % olajsav 9. példa 70,9% N-metil-pirrolidon % limonén 4,4% olajsav 6,% izosztearil-alkohol 1,% kaprilsav. példa 87% N-metil-pirrolidon % limonén 11. példa 83% N-metil-pirrolidon 4% limonén 4% olajsav 12. példa 72,9% N-metil-pirrolidon 1% limonén 13. példa 77% N-metil-pirrolidon 1% limonén

11 14. példa 72% N-metil-pirrolidon % limonén 1. példa 67,9% N-metil-pirrolidon % limonén 16. példa 78% N-metil-pirrolidon 4,4% limonén 4,4% olajsav % izosztearil-alkohol példa 72,9% N-metil-pirrolidon % limonén % linolsav % izosztearil-alkohol 18. példa 6% emodepside 12% praziquantel 71,9% N-metil-pirrolidon % limonén % olajsav Biológiai példa A 2. vagy 3. példából származó oldatokat parazitával fertõzött állatok hátszõrzetére adagoljuk. A részletek a következõ táblázatban láthatók. Készítmény Állat Parazita Kezelt állatok száma Dózis (per testtömeg¹kg) Hatás fonalférgek/galandférgek ellen 2. példa kutya Ancylostoma caninum 6 12 mg emodepside 0% U. stenocephala 6 24 mg praziquantel 0% T. vulpis 6 90% T. canis 6 0% Taenia sp. 6 0% 3. példa kutya D. caninum 6 24 mg praziquantel 98% T. vulpis 6 12 mg emodepside 0% SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Szer, amely tartalmaz: hatóanyagként egy ciklikus depszipeptidet és/vagy praziquantelt, egy pirrolidon oldószert, terpén szénhidrogént mint terpén penetrációfokozót. 2. Az 1. igénypont szerinti szer, amely terpén penetrációfokozóként egy szénatomos alapvázzal rendelkezõ terpén-szénhidrogént tartalmaz. 3. A 2. igénypont szerinti szer, amely terpén penetrációfokozóként limonént tartalmaz. 4. A megelõzõ igénypontok egyike szerinti szer, amely egy terpén-szénhidrogént és egy penetrációfokozóként ható alifás zsírsavat tartalmaz.. A 4. igénypont szerinti szer, amely penetrációfokozóként ható alifás zsírsavként linolsavat vagy olajsavat tartalmaz Az. igénypont szerinti szer, ahol a penetrációfokozóként ható alifás zsírsav olajsav. 7. A megelõzõ igénypontok egyike szerinti szer, amely hatóanyagként egy ciklikus depszipeptidet tartalmaz. 8. A megelõzõ igénypontok egyike szerinti szer, amely hatóanyagként emodepszidet tartalmaz. 9. Az 1 8. igénypontok egyike szerinti szer, amely ciklikus depszipeptidet és praziquantelt tartalmaz.. A 8. vagy 9. igénypont szerinti szer, amely emodepszidet és praziquantelt tartalmaz. 11. Eljárás az 1. igénypontok egyike szerinti szer elõállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat az oldószerekkel és adott esetben további segédanyagokkal összekeverjük. 12. Az 1. igénypontok egyike szerinti szerek alkalmazása endoparaziták irtására alkalmas gyógyszer elõállítására. 11

12 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest