Fertőzések immunológiája 7.

Átírás

1 Fertőzések immunológiája 7. Intracelluláris bakteriális fertőzések TBC november 15. Bajtay Zsuzsa

2 A kórokozók és a gazdaszervezet kapcsolata - egyensúly alakul ki, mindkét fél tanul - labilis a szimbiózis - patogének változékonyak - emberi beavatkozások (védőoltások, antibiotikumok) - megváltozott környezet nagyvárosok, közlekedés, távolságok rövidülése - nincs idő adaptációra Nem minden mikroba káros számos mikroorganizmus a szervezet fiziológiás mikrobiális flóráját alkotja baktérium = 0,1 kg - élőbevonat (biofilm) különböző felületeken (bőr, nyálkahártya) - egyesek a káros mikrobákat pusztító antibakteriális fehérjéket termelnek

3 Kórokozók jellemzői Jellemzői Vírusok Baktériumok Gombák Protozoonok és férgek sejt nem igen igen igen méret (átmérő: m) (élesztő) (trofozoiták) nukleinsav DNS vagy RNS DNS és RNS DNS és RNS DNS és RNS a mag típusa (nincs) prokariota eukariota eukariota riboszóma (nincs) 70S 80S 80S mitokondrium nincs nincs van van külső felszín jellege protein kapszid és lipoprotein burok peptidoglikán tartalmú merev fal kitin tartalmú merev fal flexibilis membrán motilitás nincs kis mértékű nincs jelentős szaporodás módja nem bináris fúzió bináris fúzió élsztő - rügyezés penész - mitózis mitózis

4 Fertőzés: sérült bőrön, nyálkahártyával borított felületen

5 Az immunválasz kialakulása - Immunrendszer elemeinek összehangolt működése - Patogén kölcsönhatások

6 A nyálkahártya védelme M sejt Peyer- plakk szerkezete

7 Patogén mitázat felismerő Toll-szerű receptorok TLR4: LPS TLR2-TLR6: lipotejkolsav, diacil-lipopeptid TLR2-TLR1: triacil-lipopeptid TLR9: CpG TLR5:flagellin TLR11: uropatogének

8 Az antigénprezentáció módja és az adaptív immunválasz fő mechanizmusai különböző patogének esetében Az intracelluláris kórokozók elleni fő védelmet a sejtközvetített, celluláris immunválasz biztosítja: - IFN-γ (TH1) aktivált Mf - Tc

9 A citotoxikus (Tc) és a segítő (Th) T limfociták MHC függő antigénfelismerési folyamatainak különbségei

10 Gyulladási citokinek kaszkádja bakteriális fertőzést követően Makrofágok, erek endotélsejtjeink aktiválása szeptikus sokk

11 Hivatásos APC-k : MHCI és MHCII konstitutív expresszió dendritikus sejt B sejt makrofág Dendritikus sejt (DC) éretlen DC bőrben, mukózában fagocitál, antigén-felvétel érett DC szekunder nyirokszervek T-sejtes régiója antigén prezentáció

12

13 Fagociták szerepe akut és krónikus gyulladás során Akut gyulladás: a szervezet egészséges válasza a sérülések, fertőzések ellen sejtjei: polimorfonukleáris sejtek hízósejtek Krónikus gyulladás: ha a fertőző ágens nem eliminálódik - pl. sebbe idegen test kerül - nem gyógyul be - intracelluláris mikrobák nem pusztulnak el a mf-ban - kialakulhat a kiváltó ok felismerése nélkül is sejtjei: makrofágok granulóma-képződés óriás sejtek

14 ábra Fiziológiás és frusztrált fagocitózis

15 Intracelluláris baktériumok - a gazdaszervezet sejtjein belül élősködnek: az ellenanyagok és a komplementrendszer által elérhetetlenek többnyire -az endo- és a lizoszómákban, citoszolban telepszenek meg: Mycobacterium tuberculosis alveoláris mf. Mycobacterium leprae bőr és környéki idegek Listeria monocytogenes bél epitélsejtei, alveoláris mf. Chlamydia trachomatis urogenitális traktus, szem oszlopos epitélsejtjei Salmonella typhimurium bél epitélsejtei

16 ábra Listeria monocytogenes ellen kialakuló immunválasz Listeria monocytogenes (Gram+) -monociták, granulociták vezikulumaiban él és szaporodik - gennyes agyhártyagyulladás listeriosis: spontán abortuszt okozhat (placentán átjut) IL 12 aktiválja TH és TC + NK sejteket IFNγ makrofág aktiválás

17 ábra Az ételmérgezést okozó Salmonella typhimurium átjutása a bél epitélrétegén NOD

18 Nyugalmi állapot ( Fiziológiás gyulladás) Patológiás gyulladás Nyugvó epitél barrier, lokális TGF-β szekréció Tolerancia kommenzalista baktériumokkal szemben, IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell) szerepe Sansonetti, Immunity Epitél barrier áttörése, PAMP közvetített aktiváció, PMN eredetű gyulladásos citokin háttér, Aktiválódó Mf, DC IL-6 és IL-12 termelés Indukált Th1 és Th17, Treg gátlás,patogén és szöveti destrukció

19 Granuloma szerkezete Mycobacterium tuberculosis fertőzés esetén A gazdasejt komponenseinek szervezett interakciója hozza létre: CD4+ és CD8+ T sejtek, makrofágok és ezek effektor-moleklulái: inos TNF-α IFN-γ perforin granulizin Szöveti károsodás (nekrózist), hegszövetképződés (fibrózis) TBC- a népesség 1/3-a fertőzött, kb. 10%-uk lesz beteg - baktérium granulómákban re-aktiválódhatnak - BCG oltás hatékonysága??

20 17.1. ábra A polarizált T sejtek által termelt citokinek szerepe a Mycobacterium leprae-vel való fertőzés hatására kialakuló kórképekben M.l. fenolos glikolipidjei semlegesítik a ROI-t Nem mutatható ki ellenanyag Granulómák tüdőben Magas ellenanyag szint Léziók a bőrben és csontokban T-DTH sejt aktiváció

21 Intracelluláris kórokozók menekülési útjai Mycobacteriumok gátolják a fagolizoszóma képződését M. leprae fenolos glikolipidje semlegesíti a reaktív oxigéngyököket L. monocytogenes hemolizinje lehetővé teszi a patogén citoplazmába menekülését

22 A tífuszos láz és a tuberkulózis hasonlósága, eltérései -a kórokozó-gazda kapcsolata dinamikus folyamat -a fertőzés különböző fázisaiban a kórokozó különböző környezetbe kerül, amihez alkalmazkodik az immunválasz elkerülése érdekében - a mf elpusztíthatja a patogént - a patogén elpusztíthatja a mf-ot - a mf a baktérium gazdasejtje lehet - kialakul a betegség, - további fertőzés történhet Salmonella Typhi mf.-ot fertőz a Peyer-plakkban Mycobacterium Tuberculosis -tüdő alveoláris mf-ot fertőz

23 TBC Mycobacterium tuberculosis (MT) Gram-pozitív, lassan szaporodó (6-20 óra osztódás), aerob pálca baktérium MTB rokona az M. Bovis, az M. Africanum és a M. Microti Az M. Bovis tehéntej útján való fertőzését csak később kezdték el sejteni, és a fertőzés terjedését Louis Pasteur javaslatára a tej felhevítésével, pasztörizálásával sikerült csökkenteni bp, protein kódoló gén, ismert funkciójú gén, 606 ismeretlen funkciójú, Open reading frame (ORF) hiányzik az M. Bovis-ban (BCG) Gram+ baktérium lassan szaporodó (6-20 óra osztódás) aerob pálca

24 Top 10 causes of death from infectious diseases in A legtöbb áldozatot szedő fertőző betegségek: AIDS, kanyaró, malária, tüdőgyulladás, tuberkulózis etc. Figures above the bars are the numbers of pathogens causing the majority of deaths from each disease Dye, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014

25 A TBC előfordulása a Földön Fertőzött esetek lakosra számítva: > ; ; ; <50 >20/ >30/ Public Health Action 2014

26 Global examples Fertőző betegségek of emerging előfordulása and re-emerging a Földön diseases Fauci Nat. Immunol.2005

27 Tuberkulózis - TBC betegek ¾-ben a tüdőt támadja, gümőkór (tuberculum=gümő) első fertőzésre utaló jelek ókori Egyiptom 1700-as évek Anglia járvány 1700-as évek vége Magyarország, a nyomor betegsége 1882 Robert Koch, német bakteriológus azonosította a TBC bacilusát; Mycobacterium Tuberculosis,1905: Nobel díj,vakcinációs próbálkozás (1890) 1906 Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazó BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin), Mantoux-próba (PPD) A vakcina megállította a kórokozó terjedését az 1980-as évekre. A betegség kombinált antibiotikumos kezeléssel gyógyítható: rifampicin és isoniazid (6-12 hónap, pirazinamid és etambutol az 1-2. hónapban) 1,7 milliárd fertőzött - 20 millió aktív beteg, évente több mint 2 millió beteg belehal 9 millió új beteg évente (közülük 700ezer az AIDS beteg, 200ezer belehal)

28 Mantoux teszt szűrővizsgálat: PPD MT Purified Protein Derivative Pozitív eredmény: korábbi védőoltás, lappangó/aktív TBC

29 Pulmonáris Mycobacterium tuberculosis fertőzés szakaszai M. Tuberculosis fertőzés - Th1, TNFα, IFN-γ - IL-12-, IFN-γ-R defektus betegség progresszió - a fertőzöttek 90 %-ban latens állapot (LTBI)

30 Mycobacterium tuberculosis fertőzés lehetséges kimenetelei Spontán gyógyulás Akut TBC Reaktiválódó fertőzés Kaufman Nat Rev Immun.

31 Korbel,Microbes Infect,2008 A veleszületett immunválasz szerepe TBC-ben - M.Tuberculosis kapcsolódik szolubilis és membrán-kötött Mf, DC és Neu receptorokhoz - NF-kB aktiváció, citokin szekr.: gyulladási citokin kemokin antimikrobiális molekula (pl cathelicidin) -IL-12, IL-18: NK aktiválás (citotox., IFN-g ) -IFN-γ: Mf antimikrobiális hatás fokozás Fagoszóma érés -TNF-α: Mf aktiváció, granulóma képzés - IL-12 (IL-18, IL-23, IL-27): TH1, IFN- γ TH17 és γδ T, IL-17 (Neu akt.)

32 MT fertőzés hatása fagoszóma-endoszóma érésre Fagoszóma érés folyamata M. Tuberculosis fertőzés során MT-TACO (tryptophane, aspartatecontaining coat protein) kötődés Savas fagoszóma érés gátlása Lizoszóma fúzió gátlás Kaufman 2001 Nat Rev Immun.

33 T sejt aktiváció MT fertőzésben Mf fagoszóma - MHCII kötődés -Th stimuláció Bakt. glikolipid - Szeparált vezikulum - CD1 - transzfer bystender Mf (peptid is) - CD4+/CD8+/DN T-sejt -MT peptidek Tc-t aktiválnak, TAP-ER mediált citoszolikus utak nem tisztázottak Kaufman 2001.

34 TBC nem megfelelő immunválasz IFN-γ, IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkció) nem növelte a védettséget TB fertőzöttek csökkent Th1 válasz fertőzöttek túlnyomó részében fokozott IFN-γ szint, megnövekedett T-sejt aktivitás fertőzöttek kis része anergiás negatív tuberculin teszt T sejt csökkent IL-2, IFN-γ, fokozott IL-10 szekréció megváltozott Treg aktivitás - FOXP3-T-sejt eltolódás? a fertőzés korai szakaszában akadályozná a Treg funkció a nornális Th1 válasz kialakulását (~malária)?

35 Vakcináció BCG vakcina a fejlődő országokban, egyenlítő közeli országokban hatástalan pozitív bőrteszt mycobakteriális antigénekre HIV fertőzés fokozza a tuberkulózis progressziót PPD antigénre adott válasz Th2 típusú, megnövekedett IL-5 szint Th2 válasz féreg fertőzések?

36 Miért hatástalan a BCG a fejlődő országokban? Paralell parazita fertőzés kevert Th1/Th2 választ eredményez IL-4/ IL-4β2 arány változás latens fertőzöttekben protektív IL-4β2 alternatív splicing 2. exon hiány, kompetitív agonista

37 Vakcinációs próbálkozások Kaufman NRI 2001

38 A jelen: Két gyógyszernek ellenálló TB törzs alakult ki: - Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB): a Rifampicinnek és az Isoniazidnak, - Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB): a leghatékonyabb gyógyszereknek is ellenáll Az Egyesült Államoktól Kelet-Európáig, világszerte terjed az XDR-TB baktériumtörzs. Dél-Afrikában végzett kutatás felfedte, hogy ott is megjelent az XDR-TB törzs, a fertőzöttek kivétel nélkül HIV+ voltak. Az XDR-TB rendkívül progresszív, HIV+ betegekben 25 napon belül halált okoz. Az XDR-TB afrikai megjelenése azért jelent komoly fenyegetést, mert a kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzöttek száma, akik különösen fogékonyak más betegségekre. Az AIDS-betegek túlnyomó része TBC fertőzésbe hal bele. Az XDR-TB megjelenése súlyosan veszélyezteti az afrikai HIV-fertőzötteket célzó kezelési programot, ha a segítségével életben tartott AIDS-betegeket pár héten belül belehalnak a gyógyszereknek ellenálló tbc-fertőzésbe.