A HPV ellenes védıoltv A quadrivalens vakcinával val szerzett tapasztalatok.

Átírás

1 A HPV ellenes védıoltv oltás s jelentısége A quadrivalens vakcinával val szerzett tapasztalatok. Dr. Bókay János SE. I. számú Gyermekklinika Gyermekgyógyászati Kötelezı Szinttartó Tanfolyam március 20-22

2 Fertızı ágensek által okozott malignitások incidenciája Daganatok száma összesen (2002) Ebbıl fertızı ágens által okozott = 18%! Fertızı ágens Daganatfajta Össz. eset % H. Pylori gyomor ,5 HPV cervix és egyéb ,2 HBV, HCV máj ,9 HHV-8 Kaposi sarcoma ,9 Schistosoma Hólyag ,1 HTLV-1 Leukaemia Bélférgek Máj-epehólyag 800 Parkin DM. Int.J.Cancer 2006.

3 HPV - Kettısszálú DNS vírus lipidburok nélkül >100 típust azonosítottak ~ anogenitalis ~15-20 oncogen ( high risk ) -16(53%),-18(11%),- 31, -33, -35,- 39, -45, -51, stb Non-oncogen ( low risk ) -6,-11 (genitális szemölcsök), -31, -33, -35,- 39,- 45,- 51, stb Célsejt a keratinocyta a gazdasejtben mint latens infectio hosszú éveken át perzisztál

4 Frissen diagnosztizált daganatos megbetegedések éves nık ( Európa 2002.) éves nık Cervix Uteri Breast Skin melanoma Ovary Thyroid Colon/Rectum Hodgkin lymphoma Non-Hodgkin lymphoma Corpus uteri Brain-CNS Stomach Leukemia Lung Kidney Oral cavity Pancreas Bladder Liver Other pharynx Multiple myeloma Larynx Nasopharynx Esophagus

5 A HPV fertızés természetes lefolyása Wright, Schiffman NEJM (2003)

6 A méhnyak m epithel szöveti szerkezetének változv ltozása HPV fertızés s kapcsán Normal Cervix HPV Infection / CIN* 1 CIN 2 / CIN 3 / Cervical Cancer *CIN = cervical intraepithelial neoplasia

7 Magyarországi gi helyzetkép 2004-ban hazánkban 1188 új esetet regisztráltak, és 493 nı halt meg méhnyakrákban (KSH 2004.) A Mo-i halálozási ráta 2,5-3x-a az EU átlagnak A szőrés ellenére a hazai méhnyakrák halálozási adatok 10 éve lényegében nem változnak (Nemzeti Rákregiszter)

8 Megosztott orvosi Nobel díj a HPV méhnyakrákban játszott kóroki szerepének felfedezéséért Harald zur Hausen

9 HPV-vel kapcsolatos betegségterhek gterhek (cervix elváltozásokra és a genitális szemölcsökre kihegyezve) Méhnyakrák: millió ben Súlyos fokú precancerous léziók 10 millió Onkogén HPV törzsek Nem onkogen HPV törzsek Enyhefokú cervikális léziók 30 millió Genitális szemölcsök 30 millió Igazolt HPV fertızés még kimutatható elváltozás nélkül 300 millió

10 HPV okozta condylomák k a nemi szerveken HPV 6 and 11 a felelıs a nemi szerveken elıforduló szemölcsök >90%-ért A szexuálisan aktív populáció ~1% -át érinti Expozició után a partnerek > 75%-ában kifejlıdik Becsült rizikó ( USA) az egész élettartamra vonakoztatva ~10% 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55: Koutsky L. Am J Med. 1997;102: Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997: Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13: , x.

11 Genitális szemölcs lcsök A fiatalok betegsége ge Elsı alkalommal diagnosztizált condylomák ( Anglia & and Wales -2000) per 100,000 fıs populáció Férfi Nı év CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Available at:

12 Korai megelızés - Mikor oltsunk? Az aktív szexuális életet élı nık és férfiak HPV fertızésének kumulatív kockázata >50%! 1-2 A szexuális élet megkezdése után az HPV fertızés általában 3-5 éven belül az esetek mintegy 60 %-ában megtörténik! Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG Winer RL, Lee S-K és mtsai Am J Epidemiol. 2003

13 A HPV fertızés s kozkázata zata az elsı nemi aktust követk vetıen en ( Anglia ) 1992) 70 N= % hónap Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG

14 Immunogenitás-tanulm tanulmány ny Anti-HPV neutralizáló ellenanyag geometriai átlagtiterek a hetedik hónapbanh Anti-HPV 6 (HPV 6 mmu/ml) Anti-HPV 11 (HPV 11 mmu/ml) Anti-HPV 16 (HPV 16 mmu/ml) Anti-HPV 18 (HPV 18 mmu/ml) 9-15 éves lányok éves fiúk éves fiatal nık 1. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Pediatrics. 2006: in press.

15 Kiket oltsunk? Elsıdleges célcsoport: Serdülık, lehetıleg nemre való tekintet nélkül, a szexuális élet megkezdése elıtt Másodlagos célcsoport: Aktív szexuális életet élı nık ( már 45 éves korig!!)

16 A HPV oltóanyag készk szítésese

17 A HPV oltás által kiváltott immunválasz feltételezett telezett mechanizmusa 1. Stanley M. Vaccine [. 2. Batista FD, Neuberger MS Tyring SK Roden RB, Hubbert NL, Kirnbauer R, et al Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. 2000;

18 Az immunmemória igazolása a hosszútávú védettség alapvetı ismérve (HPV 16) Anti HPV GMT (log10) 100 Quadrivalens HPV vakcina N= Placebo (szero és PCR neg) N= ( hasonló eredmények HPV 6,-18,11 kapcsán) is! hónap Antigen challenge

19 Immun-mem memória: a hosszútávú védelem kulcsa Az immun-memóriabizonyítéka az expozíció után órával jelentkezı gyors és erıteljes ellenanyagszint emelkedés. 1,2 Miután az ellenanyagok a HPV-hez kötıdve, neutralizálták azt, a fertızött sejt a fagocyták céltáblájává válhat 3 1. Stanley M. Vaccine 2006;24:S16-S Mandell G et al, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingston, Culp TD, Christensen ND. Virology 2004;319:

20 A HPV VAKCINÁK III-AS FÁZISÚ VIZSGÁLATAINAK ÖSSZEHASONLÍTÓ EREDMÉNYE Time of follow-up HPV types included Efficacy HPV 16 or 18 CIN 2+ Efficacy HPV 16 CIN 2+ Efficacy HPV 18 CIN 2+ Efficacy HPV 16 or 18 CIN 2 Efficacy HPV 16 or 18 CIN 3 Therapeutic Efficacy Efficacy on VIN 2/3, VaIN 2/3 Efficacy on genital warts Safety at 6 years follow-up Tolerability Cross protection (persistent HPV infection) Cross protection (lesions) Duration of protection d Immunogenicity, preadolescents and older women Immune memory at 6 years GARDASIL 36 months (advanced) 6, 11, 16, 18 Proven Proven Proven Proven Proven None Proven Proven Safe b Acceptable 6 months Reported 5-6 years Proven Proven CERVARIX 15 months (interim) 16, 18 Proven Proven Not yet proven a Proven Not yet proven a None Not yet reported Not in target Safe c Acceptable 12 months Not yet reported 5-6 years Proven Not yet reported a Proven in combined analysis of Phase II and III trials. b In postlicensing evaluation ( c In clinical trials. d Corresponds to duration of trials in (Bosch FX, Castellsagué X, de Sanjosé S. Br J Cancer. 2008;98: )

21 II. A III A A a A A A IV A A A9 A8 32 génjének nek homológi I. A1 Alpha 7 Fajok: 18, 39, 45, 59, 68, 70, c85 Alpha 9 Fajok: 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67 Alpha 10 Fajok: 6, 11, 13, 44, 55, 74, PcPV, CCPV A HPV TÖRZSFÁJA A HPV típusok felosztása sa az L1 kapszid fehérje giája alapján n törtt rténik.

22 A SILGARD KERESZTVÉDELMI VIZSGÁLAT LATÁNAK ALAPJA 1 HPV Típus Elıfordul fordulása a méhnyakrm hnyakrákbankban Fajok HPV 16 HPV % 12.2% A9 A7 Vizsgált Típusok HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 35 HPV 59 HPV 51 HPV 56 HPV 39 A 16 és 18 után a 2 leggyakoribb A 16 és a 18 típus után az 5 leggyakoribb típus A 16-os és 18- as típussal 80%-os homológia alapján választották ıket a vizsgálatba 4.7% 3.8% 2.3% 2.2% 2.2% 1.4% 1.2% 0.7% 0.6% 0.5% A7 A9 A9 A9 A9 A9 A7 A5 A6 A7 A HPV típusok t pathogenitását (HPV 16>18>31/45>33/52/58>összes többit bbi) alapul véve v ve állították k fel a méhnyakrm hnyakrákban kban az elıfordul fordulásuk gyakoriságának sorrendjét. 1. Brown D; for the FUTURE Study Group. Poster presented at ICAAC; September 17-20, 2007; Chicago, IL.

23 Kereszt-védelem Gardasil Total IgG Geom etric Mean End Point Titers GMT (Total IgG End Point Titers) HPV 31 HPV 45 HPV 52 HPV 58 HPV 16 HPV Time (months) A HPV 16, 18 jelentıs keresztreakciót mutat a HPV 31 illetve a HPV 45 ellen is! Smith JF és mtsai Sept.

24 A SILGARD KERESZTVÉDELMI VIZSGÁLATA I. PERZISZT SZTÁLÓ FERTİZÉS S KLINIKAI VÉGPONT V ALAPJÁN A HPV NAÍVAK Esetszám KÖRÉBENK Perzisztáló Infekció SILGARD n=1036 Esetszám Placebo n=1029 Hatékonys konyság 95% CI HPV 31/ % 18, 63 HPV 31/33/45/52/ % 7, 44 A A FUTURE I. alvizsgálata lata N=3,571 4 éves utánk nkövetés Brown D; for the FUTURE Study Group. Poster presented at ICAAC; September 17-20, 2007; Chicago, IL.

25 A HPV INFEKCIÓ PREVALENCIÁJA NİK N K KÖRÉBEN K KOROSZTÁLYOK SZERINT ( USA ADATOK ) (%) Alacsony kockázatú 30 Magas kockázatú Korosztályok Alacsony kockázatú HPV típusok: 6, 11, 32, 40, 42, 44, 54, 55, 61, 62, 64, 71, 72, 74, 81, 83, 84, 87, 89, és 91. Magas kockázatú HPV típusok: 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 67, 68, 69, 70, 73, 82, 85, és IS39. Adapted from Dunne EF, et al. JAMA. 2007;297:

26 A HPV 6/11/16/18 OKOZTA PERZISZTÁLÓ INFEKCIÓK KOMBINÁLT ELİFORDUL FORDULÁSA KOROSZTÁLYOK SZERINT Protokoll szerinti csoport Esetszám %-os Csökkenés (P < 0.001) 41 92%-os Csökkenés (P < 0.001) 24 SILGARD 4 N 2 2 Placebo 89%-os Csökkenés (P < 0.001) Összes résztvevı évesek évesek 17

27 Nemzetközi GALENUS-díj SILGARD A Gyógyszeripar Nobel-díja 2 évente ítélik oda A díjat klinikusokból, toxikológusokból, farmakológusokból és gyógyszerészekbıl álló zsőri ítéli oda, a közforgalomba kerülı legjelentısebb gyógyszerek,valamint a gyógyszerfejlesztés területén dolgozó legjobb kutatócsoportok teljesítményének elismerésére szolgál és 2008 között a Silgard országos Galenus-díjakat nyert Belgiumban, Franciaországban, Hollandiában, Svájcban, Nagy- Britanniában és az USA-ban.

28 Nehézs zségek, egyéb b megfontolások Egészségtudatosság foka a serdülıkorban A vakcina esetleges hatása a serdülık szexuális viselkedésére Serdülık viszonya a szülıkhöz illetve az orvoshoz Az STD-k elkerülésének leghatékonyabb módja a nemi partnerek számának korlátozása és óvszer használata! Az oltás sem teszi szükségtelenné a rutinszerő nıgyógyászati rákszőrést!

29 Köszönöm a figyelmet!