Szelektív és univerzális oltási stratégiák

Átírás

1 A közösségi immunitás paradoxonai avagy amikor a vakcináció többet árt(hat) mint használ Ferenci Tamás vedooltas@medstat.hu március 19.

2 Tartalom 1 Általános megfontolások 2 A bárányhimlő esete 3 A rubeola esete 4 Végszó

4 Problémafelvetés Ha van egy biztonságos és hatásos vakcinánk, miért ne oltanánk be mindenkit, akinél pozitív a kockázat/haszon mérlege a beadásnak? A 70-es években ismerték fel, hogy bizonyos, speciális körülmények között előfordulhat, hogy egyes konkrét emberek megvédésének hatására a közösség járványügyi helyzete mégis rosszabb lesz! A vakcináció paradox hatása Ez meg hogyan lehet? A magyarázat abban rejlik, hogy az oltás nem csak az egyént befolyásolja, hanem másokra is hatást gyakorol (mint a nyájimmunitásnál)

5 A nyájimmunitás paradox vetületei A tételmondat: egy oltási program hatására megemelkedik a kórokozóval való első találkozás várható életkora Guris D, Jumaan AO, Mascola L, Watson BM, Zhang JX, Chaves SS, et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites United States, J Infect Dis Mar 1;197 Suppl 2:S71-5.

6 Hol jelent ez problémát? Ez sok esetben mindegy, vagy egyenesen jó (tipikus példa: pertussis) néha viszont nem az bárányhimlős esetek korspecifikus letalitása 1990 és 1994 között, Egyesült Államok 20 Korspecifikus letalitás [per 100 ezer] < >20 Életkor-csoport [év] Meyer PA, Seward JF, Jumaan AO, Wharton M. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, J Infect Dis Aug;182(2):

7 Rubeola és a CRS Egy másik alapvető példa a rubeola Szinte ártalmatlan betegség, népegészségügyi problémát a CRS révén jelent Ebből a szempontból viszont ismét csak az a nem jó, ha magasabb az esetek életkora!

9 A bárányhimlő elleni oltás és a komplikációk száma Ott hagytuk abba, hogy az oltás eltolja az előforduló esetek arányát a kockázatosabb életkor tartományba A tényadatok szerint viszont valójában az oltás igenis csökkentette a bárányhimlős komplikációk (pl. mortalitás) összszámát Ez meg hogyan lehet? Úgy, hogy a megbetegedések száma annyit csökkent, hogy ezt kompenzálta! Hogy jobban megértsük, nézzük meg, mi határozza meg, hogy egy adott betegségből hány szövődmény fog előfordulni

10 Egy betegségben előforduló szövődmények számának meghatározói A korspecifikus letalitás egy biológiai kérdés, nem függ az oltástól (illetve: szelekciós nyomás, ezért hathat abban az irányban, hogy virulensebb/rezisztensebb legyen a törzs, de ez egy másik előadás témája lehetne) Az incidencia nagyon is függ: azt várjuk, hogy oltással csökken, kevesebb eset lesz Az esetek korosztályok közti megoszlása viszont várhatóan romlik az oltással (ld. eddig) Azok számára, akikben egy matematikus veszett el: Halálozás = Korcsoport Esetszám } {{ } Vakcinációtól függ (kellemes módon) Esetmegoszlás Korcsoport } {{ } Vakcinációtól függ (kellemetlen módon) Letalitás Korcsoport } {{ } Biológiai kérdés

11 Illusztráció a bárányhimlő példáján, Egyesült Államok Varicella Active Surveillance Project VZV és HZ surveillance, számos kapcsolódó kérdés vizsgálatával 1994 végétől, 2 jelenleg aktív területtel: Antelope Valley (Kalifornia) és West Philadelphia (Philadelphia) Amiből összerakható az epidemiológia: Seward JF, Watson BM, Peterson CL, Mascola L, Pelosi JW, Zhang JX, et al.varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, JAMA Feb 6;287(5): Guris D, Jumaan AO, Mascola L, Watson BM, Zhang JX, Chaves SS, et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites United States, J Infect Dis Mar 1;197 Suppl 2:S71-5. Bialek SR, Perella D, Zhang J, Mascola L, Viner K, Jackson C, et al. Impact of a routine two-dose varicella vaccination program on varicella epidemiology. Pediatrics Nov;132(5):e

12 Tényezők: esetszám Esetszám } {{ } Vakcinációtól függ (kellemes módon) Esetmegoszlás Korcsoport } {{ } Vakcinációtól függ (kellemetlen módon) Letalitás Korcsoport } {{ } Biológiai kérdés Esetszám [fő] Év

13 Tényezők: korcsoportonkénti megoszlás Esetszám } {{ } Esetmegoszlás Korcsoport Letalitás Korcsoport } {{ } } {{ } Vakcinációtól függ Vakcinációtól függ Biológiai kérdés (kellemes módon) (kellemetlen módon) < > Megoszlás [%]

14 Tényezők: korspecifikus komplikációs ráta Esetszám } {{ } Esetmegoszlás Korcsoport Letalitás Korcsoport } {{ } } {{ } Vakcinációtól függ Vakcinációtól függ Biológiai kérdés (kellemes módon) (kellemetlen módon) 20 Korspecifikus letalitás [per 100 ezer] < >20 Életkor-csoport [év]

15 Mi a nettó hatás? CDC, Reported Cases and Deaths from Vaccine Preventable Diseases, United States,

16 Akkor meg mi a gond? Az oltás hatásos és biztonságos Csak épp hatásosság alatt igazából inkább primer hatásosságot értünk! A szekunder értelemről (gyengül-e az oltás adta immunitás idővel) kevesebb információnk van Hogyhogy? Hiszen itt van például ez, friss ropogós: Baxter R, Ray P, Tran TN, Black S, Shinefield HR, Coplan PM, et al. Long-term effectiveness of varicella vaccine: a 14-Year, prospective cohort study. Pediatrics May;131(5):e

17 Ami azonban elrontja az örömöt Ezek a tanulmányok nem kötik az orrunkra, de az alanyok fenntartott VZV cirkulációjú területeken éltek (nem csak Japánban, még az Egyesült Államokban, 1995 után is!) Így az oltottak exponálódtak a vírusnak Background boosting javítja az immunitásukat Hogy ennek mennyi a hatása, a szerepe abban, hogy az oltottak ennyi év után is jól védettek, azt nem tudjuk (A fenti jellegű tanulmányok ezt is belemérik az oltás hatásosságába!) Mi van, ha az univerzális kampány hatására nulla közelébe csökken a cirkuláció...? Kiesik a background boosting, feketén-fehéren kiderül a szekunder hatásosság, de vajon fogunk-e ennek örülni

18 Mi történik, ha nem olyan jó a szekunder hatásosság? A probléma, hogy csúnyán pofára eshetünk, ha egyszercsak visszajön a bárányhimlő de immár a nagyobb életkorú (kockázatnak jobban kitett) korcsoportban! Ugyanmár, ennek semmi epidemiológiai jele, ezért kár aggódni! Sajnos ez sem ilyen egyszerű: vakcinációs honeymoon effektus

19 Vakcinációs honeymoon Ha az effektív reprodukciós ráta nagyobb mint 1, de csak picit, akkor kellemetlen meglepetések érhetnek minket Elméletileg előrejelezték (kanyaró, afrikai viszonyok) és utána be is következett! Scherer A, McLean A. Mathematical models of vaccination. Br Med Bull. 2002;62:

20 A másik kérdőjel a bárányhimlő kapcsán Vajon hol vagyunk? A végig nullában futó vonalon? A vastag fekete vonalon? Nem kizárt ez utóbbi sem, de ha így van, akkor tényleg szó szerint a semmiből kaphatunk a nyakunkba egy jó kis bárányhimlő járványt... és persze immár a sokkal nagyobb szövődmény-kockázatú életkorcsoportokban...

21 Szelektív vs. univerzális Univerzális stratégia: mindenkit oltunk, hogy teljesen megszakítsuk a transzmissziót Pro: valós nulla incidencia, Kontra: kockázatos, ha az oltás szekunder hatásossága mégsem olyan jó + HZ problémaköre Szelektív stratégia: a szövődmények szempontjából nagyobb kockázatnak kitett embereket oltjuk (hogy ezzel levágjuk a szövődmények számának oroszlánrészét), a többiek körében meghagyjuk a cirkuláció Kontra: soha nem érhető el valós nulla a szövődmény-számban (ez biológia, nem tudjuk determinisztikusan előre megmondani, hogy kinél lépne fel szövődmény!), Pro: részesülünk a fenntartott cirkuláció előnyeiben (oltottak tehát épp a legveszélyeztetettebbek! védelme is jobb lesz a természetes boosting miatt, a bárányhimlő ellen is) + esetleges előny vajon van ilyen? ez is kérdés! a HZ kapcsán

23 A probléma kvalitatíve Ha beoltunk szinte mindenkit, akkor elimináljuk a betegséget (és a CRS-t), ez tiszta sor Figyelem: ez esetben ugyanis a vakcina szekunder értelmű hatásossága sem igen kérdés! Mert szemben a bárányhimlővel elég nagy tapasztalatunk van (és itt nem is az idő a lényeg, hanem, hogy cirkuláló rubeola nélküli tapasztalat!); közismert, hogy az MMR-ben csak a mumpsz a gyengébb láncszem ilyen szempontból De mi van akkor, ha csak keveseket oltunk be? Lecsökken a cirkuláció kevesebb esély gyermekkori expozícióra lemegy az esetszám, felmegy az infekciókori életkor ha pont szerencsétlen a konkrét paraméter-kombináció, több CRS lehet, mintha nem is oltottunk volna egyáltalán (!)

24 A probléma kezelése A probléma tehát a rubeola kapcsán szemben azzal amit egyes védőoltás-ellenesek szajkóznak nem a védelem gyengülése, hanem az esetek életkorának feltolódása Univerzális stratégia: mindenkit fiúkat! is oltunk gyerekkorban ( CRS-e csak lánynak lehet, de elkapnia fiútól is elkaphatja tehát a cél a cirkuláció teljes felszámolása) Szelektív stratégia: csak a lányokat oltjuk, és őket is csak nagyobb korukban Pro/Kontra mint előbb: fenntartott cirkuláció előnyei vs. valós nulla CRS incidencia Az, hogy melyik a célravezetőbb tehát attól függ, hogy mekkora átoltottságot tudunk elérni Kevésnél univerzálissal nem javítunk (vagy kimondottan rontunk) a helyzeten, nagynál kár azért a kevés CRS-ért is szelektív mellett, mert univerzálissal meg lehetne spórolni Vizsgálható modellezéssel!

25 A probléma kvantitatíve Anderson RM, May RM. Vaccination against rubella and measles: quantitative investigations of different policies. J Hyg (Lond) Apr;90(2):

26 Értékelés Figyelem! Az ábrán nem a rubeolás esetek száma van: az összességében mindenképp csökken, ha 1 embert oltok be akkor is Az ábrán a CRS-es esetek száma van! (Illetve egész pontosan a 16 és 40 év közti rubeolás esetek száma, de a CRS-ek száma ezzel jól korrelál) Megdöbbentő is, megnyugtató is... Ez az effektus nem valami olyasmi, ami 1-2%-ig jelentkezik szemben azzal, ami naive gondolna az ember ( hát, ha csak egy embert is beoltok, máris eggyel beljebb vagyunk ), valójában egészen akár 40%-ig ronthatok! A naiv gondolathoz képest tehát rengeteg a 40% ahhoz képest viszont szerencsére nem sok, hogy mit lehet elérni a fejlett világban! Érdemes azt is észrevenni, hogy kb. 90%-nál nem egyszerűen tovább csökken, hanem egzaktan nullába áll a görbe! ez a nyájimmunitás (ez az, amit soha nem lehet elérni szelektív stratégiával!)

28 Végszó A fejlett világban (értsd: ahol nyugodtak lehetünk, hogy jó átoltottságot tudunk elérni) az univerzális vakcináción alapuló CRS-eliminációs programok elsöprő sikert hoztak (Ehhez persze a jó szekunder értelemben is hatásos vakcina is kellett) A bárányhimlő sokkal nehezebb kérdés, még ma is nehéz tisztán látni Egyszerre avatkozunk be az emberek és a patogének világába, egy számos interakcióval mindkét csoporton belül és a csoportok között is! összekötött helyzetben: sajnos a döntéseinknek néha kevésbé jól előrelátható következményei is lehetnek, az ilyen népegészségügyi döntéseket nagyon végig kell gondolni

29 Köszönöm a figyelmet!