2. A biztonságosság vizsgálatának módszerei Experimentális vizsgálatok Obszervációs vizsgálatok... 4

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "2. A biztonságosság vizsgálatának módszerei 2 2.1. Experimentális vizsgálatok... 2 2.2. Obszervációs vizsgálatok... 4"

Lili Péterné
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 Tartalom Tartalomjegyzék 1. Kérdésfelvetés 1 2. A biztonságosság vizsgálatának módszerei Experimentális vizsgálatok Obszervációs vizsgálatok Tényleg betegebbek vagyunk? 8 1. Kérdésfelvetés A védőoltásokról általában A védőoltások célja valamely betegség elleni specifikus és lehetőleg tartós védettség (immunitás) kialakítása Háttér: immunrendszer mesterséges indukciója XV.-XVI. századi Kínában már gyakorolták (varioláció) Jenner, 1796: himlőoltás Ellenérzés a védőoltásokkal szemben Szinte az oltásokkal egyidős... Fő okok (manapság és hazánkban) véleményem szerint: Ellenérzéssel mindennel szemben amire az állam kötelez Ismerethiány (félelem az ismeretlentől) Bizalomvesztés (Tapasztalatok hiánya a járványokról) Kritikus kérdések Hatásos? Biztonságos? Megfelelő minőségű? (Költséghatékony?) (Indokolt/szükséges?) 1

2 Mostani témánk Reálisan nézve a biztonság ügye az, ami leginkább valódi kérdés Milyen mellékhatásokat okoznak a védőoltások? Milyen arányban? Milyen súlyosakat? Tipikus védőoltás-ellenes hozzáállás: egyre betegebbek a gyerekek (értsd: egyre többet oltunk és amiatt) Hogyan lehet ezt tényszerűen vizsgálni? Tényleg egyre betegebbek vagyunk? (Ha igen, és nem az oltásoktól, akkor mitől?) 2. A biztonságosság vizsgálatának módszerei 2.1. Experimentális vizsgálatok Az experimentális vizsgálatok alapgondolata Olyan vizsgálat, ahol mi irányítjuk az expozíciót ( szándékosan elvégzett teszt ) Tipikusan a gyógyszertörzskönyvezés során kerül sor rá Általában randomizált kontrollált vizsgálatot végeznek (ez a legmagasabb bizonyítóerejű) Randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) alapjai Két csoportot képezünk: kap oltást (kezelt) és nem kap (kontroll) A jelentkezőket véletlenszerűen soroljuk be homogenitás: csak az oltás kapásának tényében térnek el! A kontroll is kap placebot, sem ők, sem az orvosok nem tudják, hogy ki melyik csoportban van stb. védekezés a torzítások ellen Emiatt a legmagasabb a bizonyítóereje (nem érzékeny a korreláció nem implikál kauzalitást problémára) Azaz: a csoportok között talált különbség, ha van ilyen, valóban az oltás miatt lesz Egy példa RCT eredményére 2

3 Az RCT-k hátrányai A legfontosabb probléma: nehéz kivitelezés Pénzben, időben, szervezésben A gyógyszerbiztonságra is kihat! (Túl sok tesztelés sem jó?) Amit az RCT-vel sem úszunk meg: kimutathatóság De: a különbséget terheli a mintavételi ingadozás (mintavételi hiba) Azaz felmerül a statisztikai erő problémája Kis hatáshoz nagy minta kell, nagy hatáshoz elég a kis minta is A statisztika erő problémája A kontrollcsoportban 10% egy mellékhatás aránya: Szükséges mintanagyság Ha=0,05L Arány a kezelt csoportban

4 Szükséges mintanagyság Ha=0,05L Arány a kezelt csoportban Szükséges mintanagyság Ha=0,05L Arány a kezelt csoportban Amit az RCT-vel sem úszunk meg: követési idő Meddig gyűjtsük a mellékhatásokat? 1 napig? 1 hétig? 1 hónapig? 1 évig? Egyrészt hosszabb idő több technikai nehézséggel jár másrészt tipikusan a mintanagyság-igényt is növeli Muszáj egy ésszerű határt húzni (Az előbbi példában 42 napig tartott a követés) 2.2. Obszervációs vizsgálatok Az obszervációs vizsgálatok alapgondolata Szükség van nagyobb mintanagyságra, és hosszabb követésre Reálisan csak obszervációval oldható meg, bevezetés után (Adott esetben, például pont az oltásoknál, segíthetnek a historikus tapasztalatok is) Hagyjuk, hogy az emberek maguktól oltsák (vagy ne oltsák, ahol mód van rá) magukat, mi csak megnézzük mi sül ki belőle 4

5 Oltottak és oltatlanok összehasonlítása? Az első kézenfekvő ötlet: fogjunk egy sor oltatlan, és egy sor oltott gyereket (figyelem: döntés, és nem sorsolás eredménye, hogy ki milyen!) és hasonlítsuk össze a vizsgált betegség arányát Két komolysági szinten is el lehet végezni (de a komolyabbal is van baj) Ami vicc És ami egy fokkal komolyabb 5

6 Forrás: Schmitz R, Poethko-Müller C, Reiter S, Schlaud M. Vaccination status and health in children and adolescents: findings of the German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (KiGGS). Dtsch Arztebl Int Feb;108(7): doi: /arztebl Mi a közös baj? Confounding: a csoportok nem csak az oltás tényében különböztek! Innentől kezdve nem tudhatjuk, hogy a különbséget ha van is mi okozza: az oltás, az egyéb eltérések a csoportok között, vagy ezek keveréke...? A helyzet javítható megfelelő kísérleti elrendezéssel (retrospektív kohorsz, case-control stb.), de teljesen nem küszöbölhető ki Oltatlanok számának problémája A másik baj az oltatlanok száma Már fent is zűrös, de mi van ott, ahol kötelező rendszer működik? Az egyetlen járható út: posztmarketing vizsgálat (farmakovigilancia, fázis-iv ) Posztmarketing eredmények A posztmarketing vizsgálat baja Mivel nincs összehasonlítási alap, csak időbeli asszociációt tud vizsgálni De: ez is tehető statisztikailag precízzé! Első ötlet: csoportosul-e a mellékhatás az oltás beadása után? Második ötlet: nézzük a baseline kockázattól (a mellékhatás background rate-jétől) való eltérést a vakcina beadása után! Ez alkalmas gyanú felvetésére is 6

7 Az időbeli asszociáció megragadása Forrás: Weibel RE, Caserta V, Benor DE, Evans G. Acute encephalopathy followed by permanent brain injury or death associated with further attenuated measles vaccines: a review of claims submitted to the National Vaccine Injury Compensation Program. Pediatrics Mar;101(3 Pt 1): Az időbeli asszociáció megragadása Forrás: Barlow WE, Davis RL, Glasser JW et al. The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles, mumps, and rubella vaccine.n Engl J Med Aug 30;345(9): Összefoglalva Törzskönyvezés során kiszűrhetőek egy bizonyos foknál drasztikusabb (hamarabb jelentkező és/vagy nagyobb arányú) mellékhatások 7

8 A posztmarketing vizsgálat az időbeli asszociáció alapján tud működni Konkrét gyanú vizsgálható megfigyeléses vizsgálattal (ehhez jellemzően gyanú kell, mindent mindennel lehetetlen és statisztikailag sincs értelme összehasonlítani) (Bradford Hill kritériumok) 3. Tényleg betegebbek vagyunk? Mit értünk egyáltalán ez alatt? Az egyik legalapvetőbb védőoltás-ellenes toposz: mostanában nagyon betegek vagyunk (mi más miatt, minthogy mostanában nagyon sokat oltunk, nyilván) Ez persze abszurd ( korreláció nem implikál kauzalitást ), ezzel az erővel ők okozzák a betegségeket (mostanában ők is aktívabbak) De ettől még: mi az igazság ebben...? Kézenfekvő elvárás, hogy a jóléttel a morbiditás/mortalitás csökkenjen Egy idő után feltűnt, hogy a helyzet nem is olyan egyszerű Jólét és egészség: mortalitás A mortalitásra valóban teljesül az elvárás: GDP és gyermekhalandóság kapcsolata Csecsemőhalandóság [1 / 1000 élveszületés]

9 GDP és gyermekhalandóság kapcsolata (log-log ábrán) Csecsemőhalandóság [1 / 1000 élveszületés] GDP és születéskor várható élettartam kapcsolata Születéskor várható élettartam [év]

10 GDP és születéskor várható élettartam kapcsolata (log-log ábrán) Születéskor várható élettartam [év] Jólét és egészség: morbiditás A morbiditásnál viszont bonyolultabb a helyzet: GDP és tuberkulózis kapcsolata TB incidencia [1 / 100 ezer]

11 GDP és tuberkulózis kapcsolata (log-log ábrán) TB incidencia [1 / 100 ezer] GDP és rák kapcsolata Rák incidencia [1 / 100 ezer]

GDP és rák kapcsolata (log-log ábrán) Rák incidencia [1 / 100 ezer] 60 80 100 200 400 600 800 2 4 6 8 10 20 40 60 80 100 Civilizáció betegség Ez elvezet a civilizációs betegség fogalmához!

12 GDP és rák kapcsolata (log-log ábrán) Rák incidencia [1 / 100 ezer] Civilizáció betegség Ez elvezet a civilizációs betegség fogalmához! Civilizációs betegségek: okok? 1. Bármilyen furcsa, de bizonyos betegségekből jó, ha több van Amiből jó lehet, ha több van Forrás: WHO NCD Country Profile, 2011 Civilizációs betegségek: okok? 1. Bármilyen furcsa, de bizonyos betegségekből jó, ha több van Ilyen a rák is (egy pontig)! 2. Életmód-változás hatásai 12

13 Életmód-változás hatásai GDP és rák kapcsolata a WHO Európai Régió alacsony GDP-jű országaiban Városi népesség aránya és rák kapcsolata a WHO Európai Régió alacsony GDP-jű országaiban Belarus Belarus Bulgaria Bulgaria Rák incidencia [1 / 100 ezer] Serbia Ukraine Armenia Republic of Moldova Bosnia and Herzegovina Georgia Albania Azerbaijan Kyrgyzstan Romania Kazakhstan Rák incidencia [1 / 100 ezer] Kyrgyzstan Serbia Ukraine Romania Armenia Republic of Moldova Bosnia and Herzegovina Kazakhstan Georgia Albania Azerbaijan Uzbekistan Turkmenistan Uzbekistan Turkmenistan Városi népesség aránya [%] Civilizációs betegségek: okok? 1. Bármilyen furcsa, de bizonyos betegségekből jó, ha több van Ilyen a rák is (egy pontig)! 2. Életmód-változás hatásai Fizikai terhelés, táplálkozás (urbanizáció!) De van, amit ezek sem magyaráznak! Ami bonyolultabb... Forrás: TEDDY Study Group. The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) Study. Ann N Y Acad Sci Dec;1150:1-13. doi: /annals

14 Civilizációs betegségek: okok? 1. Bármilyen furcsa, de bizonyos betegségekből jó, ha több van Ilyen a rák is (egy pontig)! 2. Életmód-változás hatásai Fizikai terhelés, táplálkozás (urbanizáció!) De van, amit ezek sem magyaráznak! A legnagyobb kérdés: egyes gyermekkori krónikus betegségek Egyes gyerekkori krónikus betegségek Az eddigi magyarázatok nem igazán működnek Környezeti tényező? (Vakcina?) Más szóba jön? A gyermekek változó jellemzői Hiába ugyanolyanok a körülmények, a gyermekek összetétele változik! A két legfontosabb tényező: 1. Egyre későbbi szülés 2. Egyre több (perinatálisan) megmentett gyermek A gyermekkori rák példája Forrás: Johnson KJ, Carozza SE, Chow EJ et al. Parental age and risk of childhood cancer: a pooled analysis. Epidemiology Jul;20(4): doi: /EDE.0b013e3181a5a

Miközben... Forrás: KSH. Gyermekvállalás és gyermeknevelés. 2011.

15 Miközben... Forrás: KSH. Gyermekvállalás és gyermeknevelés Tanulság Önmagában a betegségek trendjeiből nagyon nehezen vonható le következtetés Igyekezzünk a jelenségek mélyére nézni! (Gondoljuk meg, hogy epidemiológusnak megyünk-e... ) Köszönöm a figyelmet! 15

Hasonló dokumentumok

Nehéz kérdések a védőoltások biztonsága kapcsán

Nehéz kérdések a védőoltások biztonsága kapcsán Ferenci Tamás vedooltas@medstat.hu http://vedooltas.blog.hu 2013. szeptember 12. Tartalom 1 Kérdésfelvetés 2 A biztonságosság vizsgálatának módszerei Experimentális vizsgálatok Obszervációs vizsgálatok