Fókuszban a méhnyakrák megelőzése: védőoltással a rák ellen

Átírás

1 Fókuszban a méhnyakrák megelőzése: védőoltással a rák ellen Koiss Róbert dr. Egyesített Szent István és Szent László Kórház Nőgyógyászati Onkológiai Oszt.

2 A méhnyakrák megelőzésének aktuális kérdései Koiss Róbert dr. Egyesített Szent István és Szent László Kórház Nőgyógyászati Onkológiai Oszt.

3 Méhnyakrák Globálisan: minden 2. percben meghal egy nő ( / év) Európában: minden 18. percben egy nő hal meg ( / év) Magyarországon: 1200 új eset/év 450 nő hal meg méhnyakrák miatt

4 A HPV típusok előfordulása méhnyakrákban HPV 16/18 a méhnyakrákok ~72%-ban kimutatható X % 71.7% 77.4% 81.3% 85.0% 87.9% 90.1% 91.8% 93.3% 94.6% 95.7% Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. N Engl J Med 2003; 348:

5 Nőkben a HPV által okozott rákoknak > 90%-a méhnyakrák 1 A méhnyakrák a 2. leggyakoribb daganatos megbetegedás a éves korú nőkben 2 SITE Cancer Attributable to HPV: N of cases/year % of all HPVattributable cancer Attributable to HPV 16/18 Attributable to HPV 16/18 % Cervix 492, % 344,900 70% Vulva, Vagina 16,000 3% 12,800 80% Anus 14, % 13,100 92% Oropharynx 1, % 1,000 91% Mouth 2, % 2,800 97% TOTAL 527, ,600 (71%) 1.Table adapted from D. M. Parkin, F. Bray, Vaccine 24 Suppl 3 (2006) 2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002, IARC CancerBase 5(2.0), IARC Press, Lyon, France, 2004.

6 Az onkogén HPV fertőzés- méhnyakrák incidencia az életkor függvényében HPV fertőzést évtizedekkel később követi a méhnyakrák 1 A méhnyakrák incidenciája két csúcsú 2 30%-a a méhnyakráknak 45 éves kor előtt jelentkezik 2 Onkogén HPV, % A méhnyakrák életkor specifikus incidencia aránya, per 100,000 életév Cervix cc. incidencia Onkogén HPV infekció prevalence 1. Bosch FX, et al. J Clin Pathol 2002; 55: Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004.

7 A HPV előfordulása a szexuálisan aktív korban A HPV fertőzés előfordulása az életkorral csökken 1,2 Az újbóli HPV fertőzés kockázata az életkorral együtt csökken Az új HPV fertőzéshez köthető CIN2/3 csökken 1,2 A tartós HPV fertőzés gyakorisága nő 2 A méhnyakrák kockázata nő A HR-HPV törzsek szelektálódnak - HPV törzsek prevalenciája nő 1. PaolaMenegazzi, Luisa Barzon, Giorgio Palu, Elisa Reho, Luigi Tagliaferro:Human Papillomavirus Type Distribution and Correlation with Cyto-Histological Patterns inwomen fromthe South of Italy Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologyVolume 2009, Article ID , 4 pages doi: /2009/ Rodríguez AC, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, Sherman ME, Solomon D, Guillén D, Alfaro M, Morales J, Hutchinson M, Katki H, Cheung L, Wacholder S, Burk RD.:Longitudinal study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection. J Natl Cancer Inst Mar 3;102(5): Epub 2010 Feb 15

8 Életkor és az onkogén HPV infekció viszonya Onkogén HPV incidencia magasabb a fiatal nőkben A primer és az újrafertőződés lehetősége egész életen át megmarad 30 Hosszútávú védelem biztosítása 25 Incidenca arány % Életkor specifikus incidenciája az onkogén HPV fertőzésnek legalább 14 hónapos nyomonkövetési idő alatt Ontario (Canada) Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:

9 A HPV életciklusa érett laphám-sejtek laphám réteg parabazális sejtek bazális (ős) sejtek A vírus 2-24 óra alatt jut be a bazális sejtbe. hámsérülés helye cervix felszín bazális membrán normál epithelium fertőzött epithelium az új vírusokkal teli epitheliális sejtek lelökődése új vírusok összeépülése (L1, L2) virális DNS replikáció (E6, E7) a vírus DNS a sejtmagba jut (E1, E2 / E6, E7) bazális sejtek fertőzése (E1, E2) Adapted from Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46 54.

10 HPV életciklusa és az immunrendszert kijátszó képessége 1 Cervixepithelium Cervixnyakcsatorna A HPV életciklus -intraepitheliális Nincs viraemia Nincs sejtelhalás Nincs gyulladás A nők mindössze 50%-nál alakul ki mérhető immunválasz egy HPV fertőzés után 2,3 Azon nőknél, ahol mérhető antitestszint emelkedés jelentkezik a természetes infekció után, ez az antitestszint alacsony 2 Az alacsony antitestszint nem biztosít védelmet az újrafertőződéssel szemben 2 1. Stanley M. Vaccine 2006; 24(Suppl 1):S1/16 S1/22, 2. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: ; 3. Carter J. et al. J Infect Dis. 2000; 181:

11 A HPV életciklusa : fejlett mechanizmusok az immun-védelem kijátszására1-4 Gyenge expozíció az APC-k részére a vírus részecskék a nyálkahártya felszínéről a külvilág felé ürülnek nem a HPV-k okozzák a/ keratinocyta halálát Nincs gyulladás mediátorok / erős immun-inger a bazális epitheliális sejtek DNS-ébe integrálódik Lokális immunosuppressio sejten belül replikálódik, mindvégig intraepithelialis marad 1-4 a fertőzés lokális1-4 az epitheliumot micro-abrasiokon át fertőzi 1-4 Nincs viraemia 1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16

12 Cervarix : tartósan magas anti-hpv 16/18 neutralizáló antitestek* több mint 8 éven át HPV 16 (GMT, ED 50 ) % seropozitivitás A természetes fertőzésnél több mint 7x magasabb ellenanyagszintek PRE [M7] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M51- M56] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] Első oltás után eltelt idő hónapokban HPV 18 (GMT, ED 50 ) % seropozitivitás A természetes fertőzésnél több mint 4x magasabb ellenanyagszintek 1 PRE [M7] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M51- M56] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] Első oltás után eltelt idő hónapokban HPV-001 HPV-007 PRE = pre-vaccination; * By PBNA. Combined analysis of HPV-001/007/023 in the subcohort Adapted from Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; HPV-023

13 Szisztémás ellenanyagszint emelkedés lokális ellenanyagszint emelkedést jelent!!! Az im. vakcináció szérum antitestek képződését indukálja A vakcina-indukálta szérum antitestek transzudációval jutnak az infekció helyére 1-4 A CVS-ben levő antitestek képesek csak meggátolni a vírus bejutását a sejtbe 7,8 Minél magasabb a szérum ellenanyagszint, annál magasabb a CVS-ben 5,6 1. Parr EL et al. J Virol 1997;71(11): , 2. Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst 2003;95(15): , 3. Schiller JT et al. Nat Rev Microbiol 2004;2(4):343-7, 4. Kemp TJ et al. Clin Vaccine Immunol 2008;15(1):60-4, 5. Stanley et al. Vaccine 2006; 24 Suppl 3, S106, 6. Poncelet et al. ESPID, Porto, Portugal 2007; Abstract 37, session ES2, 7. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16, 8. Einstein M, Cancer Immunol Immunother 2007; 57(4):

14 Minél magasabb az ellenanyagszint a szérumban, annál magasabb a CVS-ben Cervarix (HPV-014 vizsgálat) éves nők Anti-HPV hónap Anti-HPV-18 Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in CVS years years years R = R = R= Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in CVS years years years R = R = R = Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in serum Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in serum Presentation by T. Schwarz Eurogin 2007 Schwarz TF. et al. Immunogenecity and tolerability of an HPV 16/18 AS04 adjuvanted prophylactic cervica lcancer vaccine in women aged years Vaccine 27 (2009) )

15 A méhnyakrák elleni oltás milyen védettséget biztosít a rákmegelőző állapotokkal szemben?

16 Évről évre bizonyított 100%-os védelem a HPV-16/18 okozta CIN2+ ellen Vizsgálat HPV 16/18 okozta CIN2+ Cervarix TM kontroll Vakcina hatékonyság n n % 95% CI HPV hó NA A kezdeti hatékonysági vizsgálat és az utánkövetés kombinált analízise 4,5 év 2 5,5 év 3 6,4 év Harper et al. Lancet. 2004; 364: Harper et al. Lancet 2006; 367: Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007, abstract GSK Vaccine HPV 007 Study Group, Lancet 3.Dec.2009., n = number of subjects reporting at least one event in each group

17 Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN2+ megelőzésében (TVC naive csoport) HPV DNA típus a lézióban VE (95% CI) HPV-16/ (94.2, 100) TVC-naïve cohort = total vaccinated cohort of HPV-naïve women. At Month 0: Normal cytology; HPV DNA negative for 14 oncogenic types; Seronegative for HPV 16 and 18.N = 11,641; 1 dose; Case counting 1 day post-dose 1. Paavonen J et al for the PATRICIA study group. 26 th International Papillomavirus Conference. 2010; Abstract

18 Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN2+ megelőzésében End-of-study: ATP-E Cohort: HPV Type Assignment Endpoint Group N n Vaccine Efficacy (95% CI) % LL UL P-value CIN2+ HPV-16/18 CIN2+ HPV-16 CIN2+ HPV-18 Vaccine Control Vaccine Control Vaccine Control < < < ATP cohort for efficacy: Subjects seronegative, DNA negative at baseline for the corresponding type; N = number of evaluable women in each group; n = number of evaluable women reporting at least one event in each group; 1. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686):

19 Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN3+ megelőzésében End-of-study: ATP-E Cohort: HPV Type Assignment Endpoint Group N n Vaccine Efficacy (95% CI) % LL UL P-value CIN3+ HPV-16/18 CIN3+ HPV-16 CIN3+ HPV-18 Vaccine Control Vaccine Control Vaccine Control < < ATP cohort for efficacy: Subjects seronegative, DNA negative at baseline for the corresponding type; N = number of evaluable women in each group; n = number of evaluable women reporting at least one event in each group; 1. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686):

20 A vártnál jobb eredmények súlyos fokú cervikális léziók megelőzésében 1,2 TVC-naïve Cohort csoport N n Vakcina hatékonysága % (96.1% CI) p érték CIN2+ Függetlenül a lézióban található törzstől vaccine control (52,7; 74,2) < CIN3+ Függetlenül a lézióban található törzstől vaccine control ,2 (78,9; 98.7) < HPV 16/18-hoz kötött súlyos fokú léziók (CIN2/3) becsült prevalenciája 52% 3 1.Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): : 2.Paavonen J et al.:end-of-study results of PATRICIA, Abstract presented on IPV Congress :Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16

21 A vártnál jobb eredmények cervikális súlyos fokú léziók megelőzésében 1,2 TVC-naïve Cohort csoport N n Vakcina hatékonysága % (96.1% CI) p érték CIN2+ Függetlenül a lézióban található törzstől vaccine control (52,7; 74,2) < CIN3+ Függetlenül a lézióban található törzstől vaccine control ,2 (78,9; 98.7) < HPV 16/18-hoz kötött súlyos fokú léziók (CIN2/3) becsült prevalenciája 52% 3 Cervixen végzett terápiás beavatkozások csökkenése vaccine control (50.0; 81.2) < Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): : 2.Paavonen J et al.:end-of-study results of PATRICIA, Abstract presented on IPV Congress :Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16

22 Méhnyakrák megelőzés secunder prevenció A méhnyakrák szűrés morbiditás és mortalitás jelentős csökkenése, KORLÁTAI: Nem előzi meg a HPV fertőzést és az infekció által indukált carcinogenesist 1 Gyorsan progrediáló eset - nem lehet időben kiszűrni 2 Korai std adenocarcinomát nehéz detektálni 3 Méhnyakrák szűrés nem mindenhol elérhető ( anyagi, tárgyi személyi feltételek) 4 1. Cancer Research UK Available at: 2. Holowaty P, et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: ; 3. Krüger Kjaer S, et al. Epidemiol Rev 1993; 15: Gakidou E, et al. PLoS Med 2008; 5:e132. doi: /journal.pmed

23 Méhnyakrák megelőzés - primer prevenció HPV elleni védőoltás, mint primer prevenció - jelentős védelmet biztosít a méhnyakrák ellen 1,2 A vakcináció nem biztosít 100%-os védelmet minden onkogén HPV törzzsel szemben - a szűrést tovább kell folytatni 3 A HPV teszt elvégzése az oltás előtt nem szükséges* A vakcináció optimális ideje a HPV fertőzés előtti életkor 3 (a szexuális élet megkezdése előtt); AZONBAN: A nők egész életük során ki vannak téve a HPV fertőzésnek 4 egyéni nyereség az oltástól 1. Schiffman M. Lancet 2007; 370: ; 2. Walboomers JMM et al. J Pathol 1999; 189:12 19; 3. Stanley M. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S ; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297: * ACOG ajánlás

24 Szexuálisan aktív lányok oltása Érdemes-e oltani a szexuálisan aktív lányokat? Igen. A vakcináció minden szexuálisan aktív nőnek ajánlott, mert minden nemi életet élő nő ki van téve az onkogén HPV-vel való fertőzésnek és újrafertőződés veszélyének. Lehet-e oltani, ha korábban HPV-fertőzést vészelt át egy lány? Igen. Különösen azért, mert ilyen esetben a fertőzéssel szembeni fokozott fogékonysággal kell számolni. Lehet-e oltani, ha HPV DNS pozitivitást találnak egy lánynál? Igen. A HPV 16 és 18 törzsekkel való együttes fertőződés esélye igen kicsi (3%), így az aktuális fertőzésben jelen nem levő lévő törzs ellen teljes védelmet nyújt a védőoltás. A keresztvédettség miatt pedig a vakcinában nem lévő onkogén törzsek ellen is bizonyos fokú védelem alakul ki. Mikortól kell a fiatal lányoknak szűrésre járni? A Magyar Nőgyógyász Szakmai Kollégium javaslata szerint a rendszeres szexuális élet megkezdését követően egy évvel javasolt az első méhnyak szűrés, majd ezt követően évente javasolt ennek ismétlése. Általában a 21 éves életkort jelölik meg.

25 Köszönöm a figyelmet!