Alkoholmetabolizmus. Csala Miklós. Semmelweis Egyetem Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet

Átírás

1 Alkoholmetabolizmus Csala Miklós Semmelweis Egyetem Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet

2 Piruvát fermentációja élesztő-gombában Előnye az ember számára: kelt tészták, kenyér, sör, bor... előnye az élesztő számára: Lehetővé teszi, hogy O 2 hiányában életben maradhasson, és az etanol, mint antibiotikum védi. (az élesztő akár 12% etanolt is kibír, míg csak kevés élőlény éli túl az 5% feletti etanol-koncentrációt) piruvátdekarboxiláz alkoholdehidrogenáz piruvát acetaldehid etanol

3 Anaerób glikolízis élesztőben glukóz 2 piruvát NAD + újratermelése 2 acetaldehid 2 CO 2 2 etanol C 6 H 12 O 6 + 2ADP + 2P i 2C 2 H 5 -OH + 2CO 2 +2ATP

4 Akut idegrendszeri hatások álmosság, az itélőképesség csökkenése, koordinációs zavarok, a gátlások felszabadulása, elkent beszéd, járászavar, nystagmus (=szemmozgás, tekintészavar) 0,3-0,8 ezrelék körüli véralkohol szintnél : gátlások felszabadulása, jókedv, ellazulás, éntudat kibővülése, libidó növekedés (de teljesitőképesség csökken), felgyorsult, de hibás reflexek, egyénfüggő mértékben nyitottság, agresszivitás. 1,2-2 ezrelék: hányás, járás és egyensúlyzavar, elkent beszéd, megnyúlt reakcióidő, pontatlan érzékszervi érzékelés. 2 ezrelék felett: lassan tudatzavar alakul ki. 4 ezrelék felett: kóma, halál (gyerekek sok tömény alkohol ivásakor)

5 Krónikus idegrendszeri hatások Általános jelek : A beteg érdeklődése beszűkül, érzelmi kapcsolatai ellaposodnak. Gondolkodása sablonossá válik. Mély érzelmi kapcsolatokra nem képes, csak ivócimborái vannak. Indulati kontrollja csökken, józanul is sokkal agresszívebbé válik. A gondolkodás finom árnyalatai helyett durva indulatok és általánosítások vezérlik. Gyakran előfordul depresszó, szorongás. Neurológiai tünetek: érzészavar, kézremegés, kiesett reflexek, a helyzetérzékelés zavara miatt járászavar. Alkoholos paranoia: féltékenységi paranoia, üldöztetéses téveszme. Az alkoholista férfi általában potenciazavarokkal küzd, amit felesége hűtlenségével jól lehet magyarázni. Alkoholos hallucinózis: Az alkoholbetegnél minden egyéb betegség hiányában is felléphet hallucinálás, vagy folyamatos ivás mellett, vagy az elvonási tünetek részeként. Általában ijesztő, kisebb állatokat lát az ember, vagy szidalmazó beszédet vél hallani, amit a beteg pl. üldöztetéses téveszméjével magyaráz. Alkoholos elbutulás. Tágult agykamrák, agykéregelhalás látszik a röntgenfelvételeken. Memória, intellektus hanyatlik. Absztinencia, megfelelő vitaminpótlás mellett lassítható a hanyatlás. Korszakoff-szindróma: A szervi eredetű emlékezetzavarra jellemző jellegzetes tünetegyüttes: a megjegyző és felidéző emlékezés teljes hiánya miatt a betegnek fogalma sincs, hogy hol van és ki ő, ennek kompenzálására meséket talál ki. Az emlékezetzavar miatt betegségtudata sincs. Wernicke-szindróma: Oka a B1 vitamin hiány. Más B1 vitamin hiányos állapotban is fellép, pl. hosszú éhezés, felszívódási zavarok esetén. Tünetei a tekintészavar, egyensúlyzavar, járászavar, esetenként tudatzavar.

6

7 Koronária-szívbetegség kockázata alkoholfogyasztás esetén

8 Kevés alkohol fogyasztásának előnyös hatásai

9 LD 50 Comparison Chemical LD 50 (mg/kg) Ethyl Alcohol 10,000 Sodium Chloride 4,000 Ferrous Sulfate 1,500 Morphine Sulfate 900 Strychnine Sulfate 150 Nicotine 1 Black Widow 0.55 Curare 0.50 Rattle Snake 0.24 Dioxin (TCDD) Botulinum toxin

10 szénhidrátok fehérjék lipidek poliszaharidok zsír, foszfolipidek galaktóz glukóz fruktóz aminosavak glicerin zsírsavak glikolízis e - piruvát acil-koa légzési lánc H + H + H + O 2 ATPszintézis H + piruvát H 2 O ADP + P i ATP citoplazma e - e - CO 2 PDH acetil-koa citrátkör β-oxidáció e - acil-koa mitokondrium

11 endoplazmás retikulum O 2 NADPH + H + CYP2E1 citoplazma etanol CH 3 -CH 2 -OH NAD + alkoholdehidrogenáz (ADH) peroxiszóma kataláz H 2 O 2 NADP + 2H 2 O O 2 NADPH + H + acetaldehid CH 3 -CHO NADH + H + H 2 O NAD + 2H 2 O NADP + H 2 O + H + CYP2E1 acetát CH 3 -COO - NADH + H + H + KoA-SH ATP aldehiddehidrogenáz acetil-koaszintetáz AMP + PP i polimorfizmus, Antethil (diszulfiram) acetil-koa CH 3 -CO-S-KoA mitokondrium

12 szénhidrátok fehérjék lipidek poliszaharidok zsír, foszfolipidek galaktóz glukóz fruktóz aminosavak glicerin zsírsavak glikolízis e - etanol piruvát e - acil-koa légzési lánc H + H + H + O 2 ATPszintézis H + piruvát H 2 O ADP + P i ATP citoplazma e - e - CO 2 PDH acetil-koa citrátkör β-oxidáció e - acil-koa mitokondrium

13 endoplazmás retikulum O 2 NADPH + H + CYP2E1 citoplazma etanol CH 3 -CH 2 -OH NAD + alkoholdehidrogenáz (ADH) peroxiszóma kataláz H 2 O 2 NADP + 2H 2 O O 2 NADPH + H + acetaldehid CH 3 -CHO NADH + H + H 2 O NAD + 2H 2 O NADP + H 2 O + H + CYP2E1 acetát CH 3 -COO - NADH + H + H + KoA-SH ATP aldehiddehidrogenáz acetil-koaszintetáz AMP + PP i polimorfizmus, Antethil (diszulfiram) acetil-koa CH 3 -CO-S-KoA mitokondrium

14 mérgező lehet A biotranszformáció fázisai X-H X-OH xenobiotikum gyakran mérgezőbb a kiindulóvegyületnél endobiotikum előkészítés: I. fázis funkciós csoportot tartalmazó intermedier konjugáció: II. fázis E-H E-OH biológiailag aktív lehet biológiailag aktív vegyület rendszerint nem mérgező és vízoldékony X-O-Y konjugált végtermék E-O-Y rendszerint inaktív kiürítés: III. fázis epe v. vizelet epe v. vizelet

15 Citokróm P450 monooxigenáz és P450-reduktáz A-H O 2 NADPH + H + citokróm P450 (hem) és P450- reduktáz (FAD, FMN) NADP + H 2 O A-OH

16 Citokróm P450 enzimek A CYP izoenzimek főleg a májban expresszálódnak CYP 1A2 13% CYP 1A6 8% CYP 2D6 2% other CYP 2A6 7% 4% CYP 2C6 6% CYP distribution CYP 2E1 13% CYP 3 31% CYP 2C11 16% CYP 3 CYP 2C11 CYP 2E1 CYP 2C6 CYP 1A6 CYP 1A2 CYP 2A6 CYP 2D6 other

17 Az alkoholmetabolizmus sebessége

18 endoplazmás retikulum O 2 NADPH + H + CYP2E1 citoplazma etanol CH 3 -CH 2 -OH NAD + alkoholdehidrogenáz (ADH) peroxiszóma kataláz H 2 O 2 NADP + 2H 2 O O 2 NADPH + H + acetaldehid CH 3 -CHO NADH + H + H 2 O NAD + 2H 2 O NADP + H 2 O + H + CYP2E1 acetát CH 3 -COO - NADH + H + H + KoA-SH ATP aldehiddehidrogenáz acetil-koaszintetáz AMP + PP i polimorfizmus, Antethil (diszulfiram) acetil-koa CH 3 -CO-S-KoA mitokondrium

19

20 redox eltolódás oxidatív stressz acetaldehid-toxicitás Toxikus hatások

21

22 Az acetil-koa-túlkínálat és a redox shift következményei magas [ NADH ] + [ NAD ] zsírsav-oxidáció enzimei citrátkör enzimei csökkent acetil-koaoxidáció csökkent zsírsav-oxidáció glicerin-3pdehidrogenáz glicerin-3pfelhalmozódás fokozott zsírsavszintézis hiperlipidémia zsírmáj LDH tejsavas acidózis

23 Az acetaldehidémia következményei adduktképződés apolipoproteinek tubulin fehérjeszekréciós zavar csökkent VLDL-termelés zsírmáj DNS-hibajavító enzimek GSH csökkent antioxidáns védelem csökkent VLDLszekréció DNSkárosodások oxidatív stressz mutációk rák

24 CYP2E1 indukciója CYP2E1 gén CYP2E1 mrns CYP2E1 fehérje + ubiquitin (+ ATP) + etanol CYP2E1 fehérje ubiquitin CYP2E1 fehérje etanol proteaszomális lebontás T ½ 7 óra lizoszomális lebontás T ½ 37 óra hem + aminosavak + ubiquitin hem + aminosavak

25 A CYP2E1 indukciójának következményei hipoxia oxidatív stressz mérgező intermedierek felhalmozódása a gyógyszer/hormon-metabolizmus megváltozása

26 Az etanol megzavarja a gyógyszer-metabolizmust A CYP 2E1 C CYP 2E1 A: nem iszákos és most sem ivott B: nem iszákos, de most ivott C: iszákos, de most nem ivott D: iszákos és most is ivott X-OH etanol X-OH etanol B CYP 2E1 D CYP 2E1 X-OH X-OH

27 Warnings Proposed for Over-the-Counter Drugs Published: December 20, 2006 More than 200 million Americans a year take products like Tylenol with acetaminophen, and overdoses cause up to 450 deaths a year from acute liver failure. In addition to deaths associated with liver failure, acetaminophen is the leading cause of calls to poison control centers and is responsible for an estimated 56,000 emergency room visits and 2,600 hospitalizations every year.

28 acetaminofen CYP2E1 (1A2, 3A4) szulfotranszferáz UDP-glukuronoziltranszferáz ártalmatlan konjugált termékek NAPQI (N-acetylp-benzoquinone imine) toxikus intermedierek Az acetaminofen hepatotoxicitása ROS-termelődés oxidatív stressz sejtmakromolekula ártalmatlan Cys / mercaptursav konjugátumok

29

30