Hipervalens jódvegyületek alkalmazása rézkatalizált oxidatív kapcsolási reakciókban

Átírás

1 Tudományos Diákköri Dolgozat SZÉKELY ANNA Hipervalens jódvegyületek alkalmazása rézkatalizált oxidatív kapcsolási reakciókban Témavezető: Dr. Novák Zoltán, egyetemi adjunktus Tanszék: Szerves Kémiai Tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Budapest, 2012

2 Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék Bevezetés Irodalmi áttekintés Elméleti bevezetés C-C kötés kialakítása C-N kötés kialakítása Gyűrűzárásos reakciók Keresztkapcsolási reakciók Hipervalens jódvegyületek C-H aktiváláson keresztül lejátszódó arilezési reakciók Irányítás az arilezési reakciókban Szén-nitrogén kötés kialakulásával járó gyűrűzárási reakciók Jodóniumsók egyéb szintetikus alkalmazásai Saját eredmények Célkitűzés Arilezési reakció optimalizálása Gátló tényező azonosítása A reakciókörülmények további optimálása Hat-tagú gyűrűzárásos reakció Távlati célok Összefoglalás Kísérleti rész Felhasznált anyagok, eszközök Hipervalens jódvegyületek előállítása Ar 2 IL és származékai PhI(OAc) 2 és származékai Cu/Fe előállítása Kapcsolt termék előállítása a gyűrűzáráshoz Arilezési reakció Köszönetnyilvánítás Irodalomjegyzék

3 1. Bevezetés A szerves molekulák szintézise során a kívánt termék szénvázának a felépítése az egyik legnehezebb feladat, ezért a szén-szén kötések kialakítása kiemelt fontosságú téma a szerves kémiai kutatásokban. Ezen belül jelentős csoportot képeznek az arilezési reakciók, hiszen ezekkel előállíthatók természetes vegyületek, gyógyszermolekulák, illetve katalizátorok ligandumai is. Számos tudományos publikáció jelent meg az elmúlt évtizedekben a keresztkapcsolási reakciókról, amelyeknél a célja legtöbbször az aril vagy hereoaril csoportok beépítése a szubsztrátumokban [1]. A C-H aktiváláson keresztül lejátszódó kapcsolási reakciók egyik nagy előnye, hogy a kiindulási anyagok nem igényelnek előzetes aktivációt, a megfelelő katalizátorok és reagensek használatával elérhető a hatékony és szelektív reakció. Ez utóbbi tényező kulcsfontosságú, hiszen a szelektivitással számos további szintetikus lépést lehet megspórolni, ami ipari méretű reakcióknál különösen előnyös. Az elmúlt évtizedben számos kutatócsoport fejlesztett ki palládium-, nikkel-, irídium-, arany- illetve réz-katalizált szelektív reakciót [2, 3]. A legtöbb szelektív átalakításról szóló cikk orto- és para-helyzetű irányításról számol be, ám 2009-ben Gaunt és munkatársa dolgozott ki egy meta-helyzetbe irányító arilezési reakciót, amelyet a Science folyóiratban publikáltak [4]. A cikkben leírtak több szempontból is újdonságot hordoznak, ugyanis a katalízist réz-vegyületekkel hajtották végre, reagensként pedig hipervalens jódvegyületeket alkalmaztak. Mindkettő megjelent már korábban az irodalomban, ugyanis a réz-katalízissel végbemenő reakcióknál már többször is feltűnt a meta-irányítás [5], valamint hipervalens jódvegyületeket is egyre gyakrabban alkalmaznak oxidálószerként [6]. Kutatásunk során célunk a réz-katalizált reakciók, valamint a hipervalens jódvegyületeket felhasználó reakciók alkalmazási körének a kiterjesztése volt. Kutatócsoportunk korábban kifejlesztett egy olyan könnyen kezelhető, regenerálható rézkatalizátort [7], melyet ugyancsak használhatunk az általunk vizsgált reakciókban. 2

4 2. Irodalmi áttekintés 2.1. Elméleti bevezetés C-C kötés kialakítása A szén-szén kötés kialakítása kiemelt fontosságú a szerves kémiában, hiszen a megfelelő stratégia megválasztásával a célmolekula szénváza kialakítható. Az egyszeres kötés kialakítása (amely témán belül később a kutatásainkban az arilezési reakció kerül majd tárgyalásra) mechanizmus szerint két módon mehet végbe: két szerves gyök kölcsönhatásával vagy egy szén-elektrofil és egy szén-nukleofil molekula közötti reakcióval. A legtöbb kontrollált reakcióban elektrofil és nukleofil széncentrum között játszódik le a kémiai átalakulás. A reakcióban a karbanion nukleofilként megtámadja az elektrofil reagenst. A C-C kötés létrejöttének első lépése az, hogy kialakuljon egy viszonylag stabilis karbanion, amely a C-H kötés heterolízisével jön létre, ezt legtöbbször bázikus közeggel segítik elő: 1. ábra A karbanion stabilitását több tényező is növeli, ezeket [8] Sykes írta le: Az anionos centrum elektronvonzó (-M-effektusú) csoporthoz kapcsolódik, ilyenek pl. -C N, -C=O, -NO 2, -SO 3 Az anionos centrum induktív elektronvonzó (-I-effektusú) csoporthoz kapcsolódik, ez viszont kevésbé hatásos, ilyen csoportok pl. CF 3, -CH(SR) 2 Az anionos centrum hármaskötésű szénatomon van, mivel az 1-alkinok savasabbak, mint az alkánok, ezáltal könnyebben veszítenek protont alkil karbanionok (Grignardreagens) vagy amidionok hatására. A negatív töltés aromás rendszer részét képezi, ilyen pl. a ciklopentadiénből származó anion. Az alkilezést viszonylag könnyen végre lehet hajtani az általánosan használt alkilezőszerekkel, amelyek olyan C-X kötést tartalmaznak, ahol az X - stabilis anion: ebben az esetben ugyanis lejátszódik a nukleofil szubsztitúció és létrejön a C-Nu kötést tartalmazó 3

5 molekula, ahol a Nu az a nukleofil karbanion, amelyet előzőleg stabilizáltunk. Az arilezés nehezebben megy végbe, ezért fontosak a keresztkapcsolási reakciók és vizsgálatuk. Az 2. ábra láthatók a leggyakrabban használatos alkilezőszerek: 2. ábra A karbonil vegyületek elektrofil jellegéből adódóan a nukleofil karbanionokkal reagálva szintén létrehozhatunk C-C kötést, a reaktivitási sorrend a következőképpen alakul: 3. ábra A karbonilvegyületekkel való reakció következtében azonban nem alkilezési reakció játszódik le, hanem szubsztituenstől és körülményektől függően acilezési reakció (ha a reagensben az X jó távozó csoport), addíciós reakció (X nem jó távozó csoport és az anion protont vesz föl alkohol képződik) vagy kondenzációs reakció (X nem jó távozó csoport és van egy savas H a molekulában). Hasonlóképpen az iminovegyületek és cianovegyületek is reakcióba lépnek a nukleofil karbanionokkal, ezekből a megfelelő első-, másod-, illetve harmadrendű aminok képződnek, de sokszor nem stabilak és hidrolízis útján karbonilvegyületekké alakulnak. A legismertebb fémorganikus vegyület, amelyet alkilezésre, illetve aldehidek, ketonok alkohollá való redukálására szoktak használni a Grignard-reagens. Használata előnyös, mivel szerkezetét tekintve az R-Mg-X molekula kétféleképpen polarizálódhat: az R-csoport viselkedhet karbanionként (= nukleofil reagens) vagy karbéniumionként is. 4

6 4. ábra: Grignard-reagens használata a) alkilezésnél b) aldehid alkohollá redukálásánál és c) CO 2 karboxilezésénél A következő elterjedten alkalmazott fémorganikus vegyületcsalád a lítiumorganikus reagensek csoportja, amelyeket fém-halogén cserereakcióval szoktak előállítani. A lítiumvegyületek azonban erősebb nukleofilek, mint az analóg Grignard-reagensek, így például harmadrendű aminokat átalakítanak aldehidekké és ketonokká, valamint iminocsoportokra addícionálódnak. Ritkábban használt fémorganikus reagensek a cink- és kadmiumorganikus vegyületek, ugyanis ezek kevésbé nukleofilek, mint a megfelelő Grignard-reagensek. A legismertebb a fém cinket használó Reformatszkij-szintézis, amely során β-hidroxi-észterek keletkeznek α- bróm-észterek és aldehidek/ketonok reakciójából. A kadmiumorganikus vegyületeket pedig ketonok savkloridokból való előállítására használják. Kevésbé erős nukleofilek a nátrium-, lítium- és magnéziumszármazékok 1-alkinokkal alkotott vegyületei (tehát RC CNa, RC CLi és RC CMgX), de elektrofil reagensekkel adják a megszokott reakciókat. Végre lehet hajtani velük alkilezést: 5. ábra Ugyanakkor karbonilvegyületekkel is reagálnak és alkoholok, illetve ketonok keletkeznek: 6. ábra 5

7 C-N kötés kialakítása A nitrogénatom szerves molekulákban három kovalens kötést képez a szomszédjaival, ez a legtöbb esetben három darab egyszeres kötést jelent, de ki tud alakulni a váz úgy is, hogy C=N-C kötés van benne, valamint háromszoros kötést is képes létrehozni a C-atommal, ekkor cianovegyületet kapunk. Mivel a nitrogénnek vegyületeiben (ammónia, aminok) magányos elektronpárja van, ezért jó nukleofil reagens, a legfontosabb reakcióiban az elektrofil szenet támadja meg, hogy aztán vegyületet alkosson vele. Ilyen reakció az alkilezés, az acilezés és a kondenzáció, melyek során rendre különböző rendűségű aminok, amidok és nitrilek keletkezhetnek. A 7. ábra láthatjuk a reakciókat és a mechanizmus főbb lépéseit. 7. ábra: A nukleofil nitrogénatom és az elektrofil szénatom reakciói Az aromás vegyületek reakcióiban fontos szerepet töltenek be az elektrofil nitrogénatom reakciói is: ezek a nitrozovegyületek, nitritek és diazóniumsók és vegyületeik. Az utóbbiak jól felhasználhatók vázfelépítési reakciókban: elektronban gazdag vegyületekkel (fenolok, enolátok, stabilis karbanionok) lépnek reakcióba. A nitrozovegyületek szerkezetük alapján lehetnek nukleofilek és elektrofilek is, ám a gyakorlatban inkább elektrofil reagensként használjuk őket. Gyakran nehéz előállítani őket, illetve lehetnek nagyon reaktívak, nehezen kezelhetők, használatuk körültekintést igényel. Kutatásaink egyik témáján belül a N-atomok nukleofilként gyűrűzárásos reakcióban vesznek részt, így a következő pontban ehhez hasonlóan tekintsük át a gyűrűzárásos reakciókat! 6

8 Gyűrűzárásos reakciók A gyűrűzárásos reakciókat három csoportba sorolhatjuk: az intramolekuláris, intermolekuláris és elektrociklizációs reakciók. Az elsőnél egy molekulán belül képződik a gyűrű, azaz külső reagens nem kell hozzá (csak a gyűrűzáródást elősegítő körülmények, vegyületek), míg a másodiknál két molekula között képződik egy új C-C vagy C-heteroatom kötés. A harmadik csoportot másképpen cikloaddíciós reakciónak is szokták hívni: ez tulajdonképpen intramolekuláris reakció, mechanizmusa leginkább a cikloaddícióra (Diels- Alder) hasonlít: egy konjugált dién és egy telítetlen kötést tartalmazó vegyület reakciójával valamilyen gyűrűs származékot kapunk. A leggyakoribb és számunkra is érdekes csoport az első csoport. Ahhoz, hogy intramolekuláris gyűrűzárás mehessen végbe, különböző feltételeknek kell teljesülnie, ezt Baldwin fogalmazta meg először [8]. A gyűrűzárási készséget több tényező is befolyásolja, az első az úgynevezett távolsági tényező, tehát: az új kötésnek két olyan atom között kell létrejönnie, amelyeket (n-2) darab egyéb atom választ el egymástól, vagyis n növelésével csökken a valószínűsége a gyűrű kialakulásának. A következő tényezők a feszültségi tényezők, így a szögfeszültség: ha a normális vegyértékszög annyira eltorzul a gyűrűs alakban, hogy az már kevésbé lesz stabilis, mint a kiindulási vegyület, akkor ha reverzibilis a gyűrűzárás vissza fog alakulni a gyűrűs vegyület. Ezen kívül a sztérikus hatások is fontos szerepet játszanak, ahogy azt már a szerves kémiában megszokhattuk: például két axiális csoport taszítani fogja egymást. A gyűrűzárási készségben az utóbbi kettő lesz inkább fontosabb: ha az átmeneti állapotban nincs normális vegyértékszög vagy torzult a kötéshossz, akkor nem fog végbemenni az intramolekuláris reakció. Baldwin szerint a gyűrűzárásokat három szempont szerint osztályozzuk, ezek sorra a következők: 1) A képződött gyűrű tagszáma 2) A 8. ábra látható Y atom beépül-e a gyűrűbe (endo/exo) 3) Az elektrofil szénatom konformációjának típusa szerint: tetraéderes, trigonális vagy digonális (= pl. alkin, cianocsoport) 7

9 8. ábra: Lehetséges konformációk a kötés kialakulásakor Ezek után nézzük meg a Baldwin-szabályokat [8]: 1. Valamennyi 3-7-exo-tet reakció kezdeményezett. Az 5- és a 6-endo-tet reakciók kedvezőtlenek. 2. Valamennyi 3-7-exo-trig reakció kedvezményezett. A 3-5-endo-trig reakciók kedvezőtlenek; a 6- és a 7-endo-trig reakciók kedvezményezettek. 3. A 3- és a 4-exo-dig reakciók kedvezőtlenek; az 5-7-exo-dig reakciók kedvezményezettek. A 3-7-endo-dig reakciók kedvezményezettek. Kutatásainkban és általában a szerves szintézisek során gyakran előfordul, hogy szénheteroatom kötés kialakulásával jön létre a gyűrűzárás a molekulában. Ezen belül a kiindulási vegyület szerint két csoportot különböztethetünk meg: monociklusos és benzollal kondenzált gyűrűs vegyületeket. A monociklusos vegyületeknél azon belül is a szén-nitrogén kötés kialakulását előtérbe helyezve az új kötés általában amino- és karbonilcsoport között alakul ki, de a kötés kialakulásának a feltétele a nitrogén nukleofilként való támadása és a vegyület megfelelő konformációja. A második csoportnál a kiindulási vegyület egy orto-diszubsztiuált benzolvegyület, amelynek gyűrűzárása ugyanolyan mechanizmussal fog lejátszódni, mint a monociklusos vegyületeknél: a nukleofil atom megtámadja az elektrofilt; ez esetben azonban a kialakuló gyűrűnek lesz két közös atomja a benzolgyűrűvel. A két csoportra láthatunk példákat a 9. ábra. 8

10 9. ábra: Gyűrűzárási reakció a) monociklusos és b) benzollal kondenzált vegyülettel 2.2. Keresztkapcsolási reakciók C-C kötést létrehozhatunk fémorganikus vegyületek katalizátorként való felhasználásával, ezeket a reakciókat keresztkapcsolási reakcióknak hívjuk, mivel a két kiindulási vegyület funkciós csoportját összekapcsolva jutunk a termékhez. Az első kapcsolási reakciókat Gilman hajtotta végre [ 9 ], ezek réz-katalizált reakciók voltak és a szerves molekulában lévő halogénatomot tudta lecserélni a Gilman-reagenssel valamilyen alkilcsoportra. A reakciót felhasználhatjuk olyan vegyületek előállítására, amelyek nukleofil szubsztitúció révén nem állíthatók elő. Tercier benzil- és aril-halogenidek sztérikus okok miatt nem vesznek részt nukleofil szubsztitúciós reakcióban, így például a toluol egyik előállítási módszere: 10. ábra [10] A kapcsolási reakciók első lépése az oxidatív addíció, amely során a fém oxidációs száma megnő kettővel (mivel két funkciós csoport kapcsolódik hozzá). Az RX vegyület általában valamilyen aril-halogenid. 9

11 11. ábra: Keresztkapcsolási reakció mechanizmusa [11] Az átmeneti fémek akkor képeznek stabilis vegyületet, ha a vegyértékelektron számuk 18, ám a d mező jobb alsó sarkában akkor is stabilisak lesznek, ha a fém 16-elektronos szerkezetű, ekkor négyes koordináció alakul ki. Ilyen a Pd(0) Pd(II), a Ni(0) Ni(II) és a Cu(I) Cu(III) is, így ezek (és a periódusos rendszer hasonló átmeneti fémei) felhasználhatók a fémorganikus kémiában. Az oxidatív addíciót transzmetallációs lépés követi. Ekkor egy másik fém-komplexet viszünk (R -M ) be a rendszerbe, amelynek szerves liganduma az első fémhez fog kapcsolódni így alakítva ki azt a komplexet (R-ML n -R ), amely átrendeződésével (izomerizáció) és később reduktív eliminációjával kialakulhat a kapcsolt termék. Ezt reduktív- vagy β-elimináció követi. Ekkor a fém visszatér az eredeti oxidációs állapotába, ebből következik, hogy a reakció során elegendő katalitikus mennyiségben alkalmazni. A reduktív elimináció az oxidatív addíció ellentétes irányú folyamata, ezért a reakció reverzibilis, ahogy az ábrán is jelölve van. A β-eliminációnál viszont hidrogénatom fog kapcsolódni a fémhez, amikor az távozik, így terminális kettős kötés alakul ki a ligandumon: 12. ábra Kettős kötésnél a legtöbbször inzerciós reakciók játszódnak le a fémen keresztül, ekkor 1,2-inzerció történik és a termék π-intermedieren keresztül alakul ki. A mechanizmus a 13. ábra látható: 10

12 13. ábra [12] A beékelődés hatására kialakult fém-komplexet könnyen támadja nukleofil reagens, tehát a fém megváltoztatta az alkén reaktivitását, hiszen annak hiányában az alkén elektrofil addícióban venne részt. Ha a reakciót CO-atmoszféra alatt hajtjuk végre, akkor a CO-molekula könnyen beékelődik az Ar-M-X kötésbe: az aril-csoport a karbonil-csoporthoz vándorol, kialakítva ezáltal egy fém-acil átmeneti vegyületet: X-M-C(O)-Ar, amely a szokásos módon reagál a fémorganikus vegyülettel, termékként ketont kapunk. Kutatásainkhoz közvetlenül kapcsolódó biarilok átmenetifém-katalizált keresztkapcsolási reakciókban történő előállítására számos lehetőség kínálkozik. Erről láthatunk egy összefoglaló ábrát: 14. ábra Az Ullmann-kapcsolás [ 13 ] szimmetrikus biarilok keletkeznek aril-halogenidek reakciójából réz jelenlétében (15. ábra). 15. ábra: Az Ullmann-reakció sematikus ábrája 11

13 Feltételezett, hogy a reakció valamilyen réz-komplex intermedieren keresztül játszódik le. A legtöbbször szimmetrikus biarilok előállítására használják, bár különböző halogenidek (Ar 1 -X és Ar 2 -X) használatával kialakítható az Ar 1 -Ar 2 molekula is. A Stille-reakció [14] során nem-szimmetrikus biarilokat szintetizálunk palládium jelenlétében. A reakcióban az M-Ar specifikusan valamilyen aril-sztannánt, az Ar -X pedig aril-triflátot vagy vinil-halogenidet/triflátot jelent. Az eljárás hátránya, hogy a melléktermékként képződő ónvegyületek toxikus hatásúak, illetve nehéz eltávolítani őket a reakcióelegyből. Erre a problémára kínál megoldást a Suzukikapcsolás [15], amely bórorganikus vegyületeket használ a kapcsoláshoz, mert a képződő bórvegyületek nem mérgezőek és jól oldódnak vízben. Ezek a reakciók nagyon fontosak, használatuk elterjedt például a gyógyszerkutatásban is. A Stille-kapcsolást sikeresen alkalmazzák totálszintézisekben, méghozzá kitűnő kitermeléssel, alkinil-sztannánok használatával intramolekuláris reakció is lejátszódik [16]. A gyakorlatban leginkább elterjedt palládium-katalizált reakció a Heck-reakció [17], amelyben aril-halogenidet és alként kapcsolunk. Általános egyenlete: 16. ábra ahol R 1 lehet aril, vinil vagy bármilyen alkil-csoport, amely β-hidrogént tartalmaz; X lehet halogén vagy triflát; az alkén pedig lehet egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált, tartalmazhat elektrondús, elektronszegény vagy semleges funkciós csoportokat is. A reakcióban erősen bázikus közeget kell biztosítani, ezért a bázis trietil-amin, nátrium-acetát vagy nátrium-karbonát. A bázis szerepe, hogy redukálja és ezzel regenerálja a Pd(II)-t Pd(0)- vá, illetve hogy semlegesítse a reakció során képződő savakat (HX) [18]. A katalitikus ciklus a következő: a Pd(0) vegyületre oxidatív addícióval kapcsolódik a szerves halogenid és kialakul a Pd(II)-komplex. Ezután újabb fém-szén kötés alakul ki az alkén kapcsolódásával. A termék β-hidrogén-eliminációs lépéssel kilép a molekulából. A bázis a Pd(II)-vegyületet a sav elvonásával Pd(0)-vá regenerálja. Mivel a β-hidrogénelimináció reverzibilis lépés, ezért az alkén kapcsolódásától függően sztereoizomerek alakulhatnak ki elvben, ám a gyakorlatban mindig csak egy stabilis izomert kapunk, amely a szin-addíció következménye. 12

14 2.3. Hipervalens jódvegyületek Az előző fejezetben már említett oxidatív reagensek a hipervalens jódvegyületek, amelyeket egyre gyakrabban alkalmaznak manapság, ezért érdemes külön pontban tárgyalni. Ezekről a vegyületekről már az 1960-as években jelentek meg publikációk [19, 20], ám jelentőségük csak az utóbbi években nőtt meg, amikor is az évezredforduló környékén ismertté vált, hogy használatukkal sok reakció elősegíthető: használatukkal az oxidációk, arilaril keresztkapcsolási reakciók sokkal enyhébb körülmények között mennek végbe [6Hiba! A könyvjelző nem létezik.], ráadásul széles skálán mozog az alkalmazható molekulák száma is, mivel jól tolerálja a funkciós csoportok variálását is a jodóniumsót tartalmazó rendszer. Használatuk manapság szinte mindennapos dolog, ezért 2011-ben meg is jelent egy kötet [ 21 ], amely a különböző funkciós csoportokat tartalmazó jodóniumsók előállítását taglalja. A jódvegyületeket alapvetően kétféle reagensként használják: kapcsolópartnerként, illetve oxidálószerként, ilyen reakciókról a későbbiekben lesz szó. A hipervalens molekulák fogalmát az 1969-es évben tisztázták: az V-VII. főcsoportbeli elemeket jelenti, amelyek vegyértékhéján több elektron van, mint amennyi az oktett szerkezethez szükséges. Ezeknek a rendszereknek a tárgyalásánál javasolták a 4- elektronos-3-centrumos kötéseket, amelyeket hipervalens kötésnek nevezünk [6]. A jodóniumsók nómenklatúrája még nem kidolgozott. A leggyakrabban alkalmazott hipervalens jódvegyület az aril-λ 3 -jodónium (ArIL 2 ), amelynek pszeudotrigonális bipiramisos alakja van, ahol az arilcsoport és a két nemkötő elektronpár van ekvatoriális helyzetben, míg az L ligandumok (heteroatom-ligandum) axiális állásban. Az L-I-L lineáris kötéseket a jód az 5p-pályáján lévő elektronokkal hozza létre, ez a kötésrendszer hipervalens, ugyanis 4-elektronos-3-centrumos (4e - /3c). A centrális jódatomon parciális pozitív, ugyanakkor a heteroatomos ligandumokon parciális negatív töltés alakul ki, így a vegyület elektrofil reagensként fog részt venni reakciókban (17. ábra). 17. ábra: Az aril-λ 3 -jodónium vegyületek szerkezete A kutatásainkban diariljodóniumsót használtunk, amelynek jelölése Ar 2 IL és az előbb tárgyalt jodóniumsó szerkezetéhez hasonlóan ennek is pszeudotrigonális bipiramisos alakja 13

15 van, ám itt axiális helyzetben van egy másik aril-csoport is, így a kialakuló L-I-C kötés polarizált lesz, viszont ugyanúgy hipervalens. Az ArIL 2 -t főleg oxidációs reakciókban alkalmazzák, ugyanis a két axiális helyzetben lévő heteroatomos ligandum széles körben alkalmas különböző funkciós csoportok oxidációjára: az egyik helyen ligandum-csere történik, míg a másik a reduktív eliminációs lépést segíti elő. Tehát ezeknél a reakcióknál tulajdonképpen mindkét ligandum távozó csoportként van jelen. Az Ar 2 IL nem olyan jó oxidáló reagens: nukleofil vegyületekkel reagáltatva az arilcsoportot kapcsolni lehet a reagens vegyületre. A λ 3 -jódvegyületek egyik legfontosabb reakciója az univalens jódvegyületté való redukciós átalakulásuk. A reakciók során minden hipervalens jódvegyület jód-benzollá alakul, mivel ez egy igen könnyű, energetikailag kedvező lépés, hozzáadott reagens nélkül zajlik le a rendszerben. Ennek az unimolekuláris folyamatnak a sebességét alkenil(aril)-λ 3 -jodónium szolvolízisével igazolták: kiderült, hogy az aril-λ 3 -jodanil az egyik legjobb távozó csoport, amely ismert. Ezt a tulajdonságát érdemes megjegyezni, mivel elősegíti reakciókban a reduktív eliminációs lépést. Ha szénatomról reduktív α-eliminációs lépéssel távozik a jód-benzol, akkor karbén alakul ki (18. ábra), amelyet felhasználhatunk terminális alkinek előállítására. A megfelelő jodóniumvegyület előállítása után a jód-benzol kilépését már csak a karbén átrendeződése követi, ebből rögtön az alkinszármazékot kapjuk termékként. 18. ábra: Karbén képződése reduktív α-eliminációval Ugyanígy, ha a szénatomról reduktív β-eliminációs lépéssel távozik a jód-benzol, akkor C-C kétszeres kötés alakul ki, de ha a szénatom helyett oxigén- vagy nitrogénatom van a molekulában, akkor a megfelelő karbonil- vagy iminvegyületek alakulnak ki. Ez a reakció a 19. ábra látható: 19. ábra: C=M kötés kialakítása reduktív β-eliminációval 14

16 Ha az alkil-jodidokra erős elektronszívó csoportokat teszünk, pl. metil-észterezzük vagy szulfóniumcsoportot alakítunk ki, akkor m-klórperbenzoesavval (m-cpba) reagáltatva olefinokat kapunk, erre látható egy példa a 20. ábra: 20. ábra Amikor a reduktív eliminációs lépés bekövetkezik az aril-λ 3 -jodónium vegyületeknél, akkor nukleofil reagens könnyen támadja a jódhoz kapcsolódó arilcsoportot, így szubsztitúciós terméket kapunk, ezt ki lehet használni keresztkapcsolási reakcióknál, amelyet később fogunk tárgyalni. A másik gyakran használatos jódvegyület az aril-λ 5 -jodónium, amelynek négyzet alapú bipiramidális alakja van (21. ábra), az arilcsoport a csúcson helyezkedik el, míg a négy heteroatomos ligandum a négyzet alapjában van. Így két egymásra merőleges 4e - /3c-os kötés tud kialakulni közöttük, az arilcsoporttal pedig kovalens kötést tud kialakítani a centrális jódatom. 21. ábra Ennek az osztálynak két ismertebb reagense van, a 2-jódoxibenzoesav (IBX) és a Dess-Martin perjodinán (DMP) (22. ábra). 22. ábra Az IBX-t alkoholok megfelelő karbonilvegyületté való oxidálására használják, míg a DMP-t Dess-Martin-féle oxidációs reakciókban primer, tercier alkoholok, oximok oxidálására [22] (23. ábra). 15

17 23. ábra 2.4. C-H aktiváláson keresztül lejátszódó arilezési reakciók Számos palládium-komplexet és rézorganikus vegyületet használnak C-C kötés létrehozására aromás vegyületek kapcsolásakor. Ezek klasszikus példái a különböző keresztkapcsolási reakciók, amelyekben az aromás gyűrűhöz kapcsolódó halogén csoporton vagy aktivált hidroxi (triflát, mezilát, tozilát, stb) csoporton keresztül lehet megvalósítani a az új szén-szén vagy szén-heteroatom kötés kialakulásával járó reakciókat. A következő fejezetben néhány példán keresztül mutatom be a C-H kötés aktiválásán keresztül lejátszódó palládium- és rézkatalizátorok jelenlétében kivitelezett oxidatív kapcsolások legfontosabb tulajdonságait Irányítás az arilezési reakciókban Az arilezési reakciókról olvashatunk egy összefoglaló munkát Albericotól és munkatársaitól [ 23 ]. Ebben részletesen tárgyalják az átmeneti fémekkel katalizált, a heterociklusos és az intramolekuláris arilezési reakciókat is, amelyek a kutatásokhoz jó alapot nyújtanak. A C-H aktiválásos reakciók elterjedése előtt az arilezési reakció végrehajtására csak a reagensek preaktiválásával volt lehetőség, így az irányítás is a funkciós csoportok bevitelétől függött. A következő típusú vegyületek használhatók preaktiválásra: fenolok, arilmetanol, ketonok, benzaldehid, fenilacetaldehid, amidok, iminek, piridin, kinolin, oxazolin, imidazolin, pirrazol, anilidek, éterek, alkil-vegyületek, foszfinok. Miura és kutatócsoportja 1998-ban közzétette [24] 2-fenilfenolok és naftolok szelektív arilezését. A vegyületeket Pd(OAc) 2 vagy PdCl 2 jelenlétében Cs 2 CO 3 felhasználásával különböző aril-halogenidekkel reagáltatva az aril-halogenid mennyiségétől függően monovagy diarilezett származékot kaptak. Míg az 1-naftol monoarilezése szelektíven a 8-fenil-1- naftolt eredményezte, a nem-szubsztituált fenol arilezése esetén pentaarilezés következett be az oxigén körül. A 2,6-diszubsztituált fenolok esetében viszont szelektíven para-helyzetű terméket kaptak (24. ábra). 16

18 24. ábra Ezután nem sokkal Bedford és munkatársai fenolok ródium-katalizált arilezése esetén orto-helyzetű szubsztitúcióról számoltak be [25]. A reakciókat RhCl(PPh 3 ) 3 használatával hajtották végre P(i-Pr) 2 (OAr) jelenlétében és a terméket jó kitermeléssel kapták meg. Miura és csoportja a keto-csoport irányításáról is beszámoltak aril-ketonok esetében [26]. Először benzil-fenil-ketonok esetében Pd(PPh 3 ) 4 jelenlétében Cs 2 CO 3 használatával arilbromidokkal való reakcióban triarilezett származékokat kaptak. Megfigyelték, hogy ha az aril-bromid reagensen valamilyen elektronküldő csoport van, akkor az arilezés mértéke lecsökken és szelektíven orto-helyzetű szubsztitúció megy végbe. Nem sokkal később Kakiuchi ugyancsak orto-irányításról számolt be ruténium-katalízissel aril-ketonok esetében [27], de arilboronészterekkel való reakcióval. Kiderült, hogy ezt a reakciót széleskörűen lehet használni elektrondús és elektronban szegény aromás ketonok esetén is nagy kitermeléssel. A ketonok és fenolok sikere után Miura és munkatársai kipróbálták a palládiumkatalizált reakciót benzanilidek esetén is [ 28 ]. Az eredmény a benzanilidek hatékony diarilezése volt aril-triflátok használata mellett, kitűnő kitermeléssel. Később Sanford és csoportja amidszármazékok palládium-katalizált C-H aktiválásos reakcióját publikálták [29]. Oxidálószerként hipervalens jódvegyületeket használtak és orto-helyzetű arilezés játszódott le a vegyületen. A módszer nagy előnye, hogy nem igényel erős bázikus közeget, drága ligandumok használatát, illetve inert közeget, ráadásul a reakciók jó kitermeléssel mennek végbe (25. ábra). 25. ábra Ezzel megkezdődtek a C-H aktiválásos kutatások, azaz olyan reakciók vizsgálata, amelyek valamilyen katalízissel elősegítettek, előzetes aktiválást nem igényelnek, ugyanakkor szelektíven irányítanak. 17

19 Katalizátorként a legjobban a palládium használata terjedt el, ezzel kapcsolatban jelenik meg a legtöbb cikk. Palládiumos reakciókban a már tárgyalt mechanizmus (11. ábra) szerint jön létre az arilezett termék, erről Stuart és Fagnou cikkében [30] olvashatunk. Az elmúlt években számos cikkben kapunk információt szelektív palládium-katalizált reakciókról, főleg orto- és para-irányításról [31, 32] (26. ábra). 26. ábra A már említett Science-cikkben Phipps és Gaunt hipervalens jódvegyületeket használtak rézkatalizált reakciókban, termékként pedig szelektíven és nagy kitermeléssel meta-helyzetű arilezett vegyületeket kaptak [4]. Ugyancsak meta-irányítású az a reakció, amelyben α-aril-karbonilvegyületek arilezését végzik el [5] (27. ábra). 27. ábra Munkánkban réz-katalizált reakciókat vizsgáltunk. Az elmúlt években homogén és heterogén rendszerű reakciókkal egyaránt foglalkoztak: a cikkek közül sok foglalkozik a réz meta-irányításával, arilezési reakcióinkhoz Lee és Park 2011-ben megjelent írása adta az ötletet [33]. Ebben pivalanilidek arilezését különböző katalizátorokkal, úgy mint CuO/Al 2 O 3, nanoméretű Cu(I)-oxid por, Cu(OTf) 2, stb. vizsgálják. Minden esetben szelektíven metahelyzetű arilezés történik, a lényeges aspektus azonban egy olyan katalizátor kifejlesztése volt, melyet újra fel lehet használni. Fontos megjegyezni, hogy a cikkben a kitermelések átlagosan jók voltak, ám sosem játszódott le teljesen a reakció Szén-nitrogén kötés kialakulásával járó gyűrűzárási reakciók Az irodalomban számos példa található karbazolok előállítására gyűrűzárással, amelyek közül kettő szorosan kötődik a mi kutatásainkhoz is [34,35]. A 28. ábra látható 18

20 gyűrűzárásos reakciót egy közelmúltban (2011) megjelent cikkben optimalizálták [34], ezt használtuk alapnak a vizsgálatokhoz. 28. ábra A cikk szerzői a fent leírt reakció körülményeit optimalizálták: vizsgálták katalizátormentes közegben (max. 75%-os konverzió), különböző oxidálószereket alkalmazva (O 2, t-butil-peroxibenzol, PhI(OAc) 2, PhI(O-trifluracetát) 2 ), additíveket bemérve (CH 3 COOH, CF 3 COOH), végül a fentebb feltüntetett paramétereket találták ideálisnak. A reakcióra mechanizmust is javasoltak, amely a 29. ábra látható: 29. ábra Mint látható, az előző fejezetekben tárgyalt rézkatalizált reakciók mechanizmusa (oxidatív addíció, reduktív elimináció) jelenik meg ebben, illetve a jodóniumsó jelenik meg, mint oxidáló reagens. Egy nemrég megjelent cikkben [35] ugyanilyen gyűrűzárási reakcióról számolnak be (30. ábra), ám katalizátormentes közegben, szintén mechanizmust javasolva. 30. ábra 19

21 Mint látható, a reakcióelegyhez csupán jodóniumsót és 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- propanolt adtak, mégis a cikkben megjelenített táblázat alapján elmondható, hogy közepes, illetve jó termeléssel kapták meg a feltüntetett terméket. A reakcióra két mechanizmust javasoltak: mindkettőben a jodóniumsó, mint oxidálószer szerepel, amely a nitrogénatom deprotonálása után PhI és OAc formában távozik a rendszerből: a hátrahagyott pozitív töltés vagy a nitrogénen lokalizálódik, ez esetben elektrofil aromás szubsztitúcióval zárul be a gyűrű, vagy delokalizálódik és elektrociklikus gyűrűzárás következik be Jodóniumsók egyéb szintetikus alkalmazásai Ahogy az eddigi tárgyalásban is történt, itt is az aril-λ 3 -jodónium vegyületekkel fogunk foglalkozni. A diaril-jodóniumsóknak számos szintetikus alkalmazása van, mint arilezőszer, reakcióit három csoportba oszthatjuk [21]: C-nukleofilek direkt arilezése átmenetifémekkel történő keresztkapcsolási reakció benzin intermedierek előállítása és stabilizálása C-nukleofilek direkt arilezése: Olyan vegyület, amely aktív metiléncsoportot tartalmaz, vagy amelyből in situ karbanion képződik α-arilezett terméket fog adni, ha jodóniumsóval reagáltatjuk. Erre példa a 31. ábra látható reakció, amelynél egy malonát-származékot poláris, nem-katalitikus közegben reagáltatunk diaril-jodóniumsóval [21]: 31. ábra Átmenetifémekkel történő keresztkapcsolási reakció: Az arilezési reakciókat az átmenetifémek jó hatásfokkal katalizálják, de elősegítik az aldehidek alkohollá való oxidálását is, valamint a Heck-típusú olefinezési reakcióknál és egyéb palládium-katalizált keresztkapcsolási reakcióknál is igen hatékonyak. Keresztkapcsolásos reakciókban arany-komplexeket, -vegyületeket is szoktak katalizátorként használni, egy 2010-es cikkben a jodóniumsó itt is megjelenik, konkrétan egy etinil-kapcsolásos reakcióban, méghozzá széleskörű funkcióscsoport-toleranciával [3] (32. ábra). 20

22 32. ábra Az elmúlt években egyre elterjedtebben használják a hipervalens jódvegyületeket a szerves szintetikus kémiában. Ez annak is köszönhető, hogy a diacil-oxo-jodo-benzén, feniljodin-diacetát (PIDA), fenil-jodin-bisz-trifluroacetát (PIFA) mind alacsony toxicitású, könnyen elérhető és egyszerűen kezelhető. Több természetes anyag szintézisét is ezeknek a reagenseknek a használatával fejlesztették ki, így várható, hogy a későbbiekben alkalmazásra kerül a farmakológiai és mezőgazdasági vegyiparban, kivált, hogy reakcióik biztonságosak, kíméletes reakciókörülmények között zajlanak és viszonylag jó kitermeléssel. 21

23 3. Saját eredmények 3.1. Célkitűzés Tudományos diákköri munkám során a hipervalens jodónium-sók két lehetséges alkalmazási területét vizsgáltuk. Célunk hipervalens jódvegyületekkel kivitelezett metaszelektív arilezési reakciók megvalósítása hordozóra választott rézkatalizátorok segítségével, valamint jodónium sók segítségével kiváltott rézkatalizált oxidatív gyűrűzárási reakció kidolgozása dihidroakridinolok szintézisére. A rézkatalizált meta-szelektív arilezési reakció homogén katalitikus körülmények között történő megvalósíthatóságát Gaunt és Phipps dolgozta ki [4], mi azonban a laboratóriumunkban korábban kifejlesztett vasra választott rézkatalizátor [7] alkalmazhatóságát kívántuk megvalósítani. A Cu/Fe katalizátor előnye, hogy a reakció lejátszódását követően a reakcióelegytől külső mágneses tér hatására egyszerűen elválasztható, és számos átalakítás esetén újrahasznosítható. Az általunk vizsgálni kívánt gyűrűzárási reakció még nem ismert, ezért egy hatékony eljárás kidolgozása távlati céljaink között szerepel különböző funkciós csoportokkal való kipróbálása, valamint egyéb jodóniumsókkal, illetve az általunk kifejlesztett katalizátorral való optimalizálása. 33. ábra 22

24 3.2. Arilezési reakció optimalizálása A 33. ábra bemutatott felső reakció meta-szelektív arilezés, amelyet réz-katalízissel, hipervalens jódvegyülettel való reakcióval lehet megvalósítani. Kutatócsoportunk előtt már más is vizsgálta a reakció heterogén körülmények között való lejátszódását [33]. Kutatócsoportunk kifejlesztett egy katalizátort, ami könnyen kezelhető, eltávolítható és tisztítható. Ez egy olyan Cu/Fe rendszer, amelyben 5% rézpor van leválasztva vasfelületre: a réz hordozóra való leválasztása egy egyszerű kevertetéses kísérlet. A katalizátor külsőre tulajdonképpen vaspor, melyre rezet választottunk le, így az a felületéhez van kötve. Használata azért előnyös, mert a vas révén mágnessel könnyen kezelhető, a reakció kevertetése nem szükséges, és a reakció után a reakcióelegyet (ha homogén) könnyen eltávolíthatjuk, miközben a katalizátort mágnessel a reakcióedényben tartjuk. A rezes vasport a reakcióban használatos oldószerrel mossuk, majd szárazra rotáljuk: ezzel meg is történt a regenerálás, a katalizátor újabb reakcióba vihető. A fenil-csoport kapcsolására fenil-mezitil-jodóniumsót érdemes használni, mivel a mezitil-csoport sztérikusan elég gátolt ahhoz, hogy csak a fenil-csoport transzfere valósuljon meg. A jodóniumsóban a triflát-csoport (trifluormetán-szulfonát) az ellenion. A már említett irodalom és a most leírt reagensek használatával a reakcióegyenlet a következőképpen alakul: 34. ábra A katalizátor kipróbálásánál először a hivatkozásban megadott reakciókörülményeket alkalmaztuk, ám a reakciónál nem értünk el 100%-os konverziót. Ez azért lenne fontos, mert a feldolgozás során oszlopkromatográfiás tisztítással a termék és a kiindulási anyag elválasztása igen nehézkes, mivel polaritásban alig különböznek. A publikációban is maximálisan 93%-os konverziót értek el, ez felkeltette az érdeklődésünket. A reakció teljes lejátszódásában szerepe lehet a reagens, a katalizátor mennyiségének, utóbbi minőségének, az reakcióelegy koncentrációjának, atmoszférájának, a kevertetési időnek, illetve a jelen lévő 23

25 melléktermékeknek; ezért az összes felsorolt tényezőt figyelembe vettük az optimalizálás során. A vizsgált körülmények az 1. táblázatban láthatók. 34. ábra Reakció száma T / C jodóniumsó Cu / Fe (mol%) DCE (µl) konverzió (%) megjegyzés , , , , , h + 0, h + 0, h , h + 1,5 97,8 48 h , h + 0, h + 0, h ,7 2, , , , ,7 Cu-por: 0,3 g a ,7 Cu-por: 0,3 g (gyári) b ,5 Cu(OTf) 2 : 5 mol% , inert 50 1, h , , , , prep: , ,5 5 (csere 20 h után) táblázat: A reakció optimalizálása a szabadalom alapján készített (Máthé, T.; Tungler, A.; HU A) b gyártó: Merck; tisztaság: 99,7% A jodóniumsó mennyiségének a változtatását több módon is kipróbáltuk (1-7. reakció). Először 1,5-3 ekvivalens közötti mennyiségeket adtunk hozzá a reakció kezdetekor, de mint látható, ezek ugyanolyan konverzióval játszódtak le. Később a reakcióidő harmadolásával (5. 24

26 reakció) három részletben adtunk a reakcióelegyhez 1,5 ekvivalens, majd (7. reakció) 2 ekvivalens jodóniumsót. A végső kitermelés értéke itt sem változott, illetve a két részletben való hozzáadás (6. reakció) esetén sem. A következőkben a katalizátor mennyiségét változtattuk (8-11. reakció): egy kicsi konverzió-javulást értünk el az 5 mol%-ról 10 mol%-ra váltáskor, ám ahhoz képest, hogy a katalizátor mennyiségét megdupláztuk, az eredmény nem túl meggyőző. Kipróbáltuk a reakciót különböző rézporok használatával ( reakció), valamint homogén közegben is, nagyobb hőmérsékleten (14. reakció). Sajnos ezeknél sem értünk el változást. A reakciót lejátszattuk inert közegben (15. reakció), valamint hosszabb időt alkalmazva (16. reakció) a konverzió nem javult. A reakcióelegy koncentrációjának a változtatása ( reakció) befolyásolja a konverziót, ám a legjobb esetben sem értünk el 90%-nál jobb eredményt. A következő két reakció egymástól nem független: a 20. reakcióban kapott terméket feldolgoztuk (92%-os tisztaságú, 82%-os kitermelés) és a következő 21. számú reakcióban a 8% kiindulási vegyület mennyiségével arányosan adtuk hozzá a reagenseket. Mint látható, ez csak 50%-ban játszódott le, tehát nem számít, hogy új reagenseket adtunk hozzá, akkor sem ment végbe összességében 100%-ban a reakció. A táblázat utolsó sorában feltüntetett reakcióban a 20 óra reakcióidő letelte után a katalizátort eltávolítottuk a reakcióelegyből és friss Cu/Fe katalizátort adtunk hozzá, majd a reakciót további 10 órán át kevertettük és ilyen körülmények között 98%-os konverziót értünk el. Ez alapján arra következtettünk, hogy a réz felületére a reakció során valamelyik termék vagy melléktermék adszorbeálódik, ami végső soron gátolja a kiindulási anyag átalakulását. Az elméleti bevezetésben leírták alapján ez érthető, hiszen a katalízis lényege az, hogy először a jodóniumsó oxidáló hatására kialakul a Cu(I)-komplex, amihez oxidatív addícióval kapcsolódik a kiindulási anyag /Cu(III)-komplex/, majd kialakul a termék és reduktív eliminációval távozik. Ha valamelyik vegyület a reakcióelegyben jobban kötődik a rézhez, mint a reaktánsok, akkor az hosszabb távon gátolni fogja a reakció lejátszódását Gátló tényező azonosítása Amikor a kapcsolási reakciót 5 mol% Cu/Fe katalizátor jelenlétében a pivalanilidhez képest 1,5 ekvivalens jodóniumsóval végeztük 50 C-on 20 óra reakcióidő elteltével 88%-os konverziót értünk el (1. táblázat 19. reakció). Megpróbáltuk kiküszöbölni a melléktermékek jelenlétét azzal, hogy a kipreparált terméket újból reakcióba vittük, a kiindulási anyag- 25

27 tartalmával arányos adva hozzá a reaktánsokat. Mint látható, így is csak 92%-os konverziót sikerült elérnünk összességében, tehát az át nem alakult anyag mindössze 50%-át tudtuk termékké alakítani a második lépésben (20. reakció). Ezzel arra a következtetésre jutottunk, hogy maga a termék gátolja a további konverziót. Ezt úgy ellenőriztük, hogy egy új reakcióban a kiindulási anyagot megváltoztattuk az alkil-oldalláncban: metil-csoport helyett izobutil-csoport szerepel az pivalanilid funkciós csoportjához képest orto helyzetben. Ezzel a vegyülettel is végrehajtottuk a reakciót, azzal a különbséggel, hogy az előző kísérletekben kapott terméket additíve hozzáadtuk a reakcióelegyhez (35. ábra). Oszlopkromatográfiás tisztítási módszerrel próbáltuk minél tisztábban megkapni a terméket, ám a kiindulási anyag és a termék polaritásának hasonlósága miatt csak csekély eredményt értünk el: 93%-os kitermeléssel 93%-os tisztaságú terméket tudtunk a vizsgálatokhoz előállítani. 35. ábra Azt tapasztaltuk (2. táblázat), hogy a hozzáadott termékkel nem túl nagy mértékben csökken a konverzió, illetve arra gondoltunk, hogy a hatás a rendszer heterogenitása miatt felnagyítva jelenik (mivel az elegy kevésbé keveredik, mint a mágneses keverőbabával kevertetett reakciókban), így a hatást homogén rendszeren is megvizsgáltuk: Cu(OTf) 2 -ot használtunk katalizátorként, amelyből szintén 5 mol%-ot használtunk a reakcióban. Így már szembetűnőbb, hogy a hatás tényleg nem olyan jelentős. hozzáadott termék (mol%) heterogén rendszerben homogén rendszerben konverzió (%) konverzió (%) táblázat Ezután már homogén rendszerben vizsgáltuk a reakciót, hiszen a katalízis mechanizmusa mindkét esetben ugyanaz, valamint a gátló hatás is. A jodóniumsó, miután a 26

28 fenil-csoport transzferje megtörtént jód-mezitilénként stabilizálódik: az elméleti bevezetőben kiemeltük, hogy minden jodóniumsó jód-benzolként vagy az analóg egy-ligandumos aromás vegyületként (aril-jodidként) stabilizálódik. Mivel a jód-mezitilén kevésbé poláris molekula, az oszlopkromatográfiás elválasztás során könnyen elválasztható a reakcióelegy többi komponensétől, így tisztán kinyerhető a feldolgozás során. A jód-mezitilén hatását hasonló módon vizsgáltuk, mint a termékét: különböző hozzáadott mennyiségeknél itt már szembetűnőbb volt a konverzió csökkenése (3. táblázat). Itt a hatást két reakciósorozatban vizsgáltuk: először az előzővel analóg módon, majd a pozitív választ követően nagyobb mennyiségekben is adtunk a jód-mezitilénből, hiszen a reakció során 1,5 ekvivalens jodóniumsó hozzáadása után elvileg 150 mol%-nyi jód-mezitilén képződik. (35. ábra) Reakció száma hozzáadott jód-mezitilén (mol%) konverzió (%) táblázat A további vizsgálatok során kipróbáltunk egy olyan reakciót, melyben a hozzáadott katalizátor mennyisége 1 ekvivalens. Azt tapasztaltuk, hogy a reakció nem játszódik le nagyobb konverzióval akkor sem, ha ilyen nagy fölöslegben adjuk hozzá a katalizátort. Ez nem azt jelenti azonban, hogy nem érdemes áramlásos reaktorban vizsgálni a későbbiekben: a mi reakcióelegyünk nem keveredett eléggé a nagy mennyiségű vaspor miatt, így lehet, hogy a 27

29 tömbfázisba nem juthattak be a reaktánsok és csak a katalizátorréteg felületén játszódott a reakció, ami aktív felületben nem jelent többet nagyobb katalizátormennyiségben sem. A fent leírt vizsgálatnak az ellenkezőjét is végrehajtottuk: 1 mol%-nyi Cu/Fe-t alkalmazva azt tapasztaltuk, hogy a reakció csak 50%-os konverzióig jut el. Ha ehhez még jód-mezitilént adunk (75 mol%-ot vagy többet), akkor nem változik a konverzió, tehát ilyen kis mennyiségű katalizátort egyáltalán nem érdemes alkalmazni A reakciókörülmények további optimálása A kiindulási anyag és a termék polaritásának a hasonlósága az, ami a tisztításban az elválasztási problémát okozza, így jelenleg azt vizsgáljuk, hogy szubsztituált aromás gyűrűt tartalmazó jodóniumsók esetében a keletkező termékek elválaszthatók-e a kiindulási pivalanilidektől. A vizsgálatokhoz olyan jodóniumsót állítottunk elő, amelyben a mezitilcsoport mellett nem fenil-csoport kapcsolódik a jódatomhoz, hanem valamilyen polárosabb funkciós csoport, ilyen például egy észteres csoporttal szubsztituált aromás gyűrű: 36. ábra Az orto-helyzetű észtercsoportot tartalmazó jodóniumsóval kevéssé játszódott le a reakció, ennek valószínűleg a sztérikus gátlás az oka, hiszen a viszonylag nagy funkciós csoport miatt nehezebben tud kapcsolni a kiindulási anyaghoz a molekularészlet. A parahelyzetű észtercsoporttal már jobb konverziót várunk Hat-tagú gyűrűzárásos reakció A kiindulási vegyülethez kutatócsoportunk egy palládiumos keresztkapcsolási reakcióval (benzaldehid orto helyzetű benzoilezése) jutott el (37. ábra). A reakció vizes közegben játszódik le, katalizátorként Pd(OAc) 2 -t használtunk, a kapcsolás elősegítéséhez 28

30 pedig additíve adtunk nátrium-dodecil-szulfátot (NDS), trifluor-ecetsavat (TFA), valamint terc-butil-hidroperoxidot (TBHP). A reakcióelegyet vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés mellett 4 napon át kevertettük szobahőmérsékleten. 37. ábra A kapcsolt terméket először megpróbáltuk közvetlenül a gyűrűzárási reakcióban akridinon vázzá alakítani (38. ábra) savas közegben jodóniumsó és homogén katalízis alkalmazásával, ám a reakció nem ment végbe, a kiindulási anyag nem alakult át a kívánt termékké. 38. ábra Ekkor azt feltételeztük, hogy a karbonil szénatom elektronszívó tulajdonsága az, ami megakadályozza a gyűrűzárást, tehát úgy döntöttünk, a ketonszármazékot először redukálni kell alkohollá ahhoz, hogy a terméken lejátszódhasson a gyűrűzárás. 35A már említett karbazolos gyűrűzárást leíró cikkben [34] lévő reakciókörülmények alkalmazásával kezdtük vizsgálatainkat, hogy vajon végbemegy-e a következő reakció: 39. ábra A gyűrűzárást elősegítendő előállítottunk olyan diacetoxi-jodóniumsókat (40. ábra), amely aromás gyűrűjén elektronszívó csoportok helyezkednek el. Ezzel a célunk az oxidatív 29

31 gyűrűzárás elősegítése, amely feltételezhetően nagyobb hatékonysággal tud végbemenni ilyen reagensek mellett. Sajnos az ábrán látható c) molekulát csak igen szerény kitermeléssel tudtuk előállítani. Az előállított jodóniumsók optimális alkalmazásának a vizsgálata még nem történt meg, a közelmúltban több figyelmet fordítottunk a reakciómechanizmus vizsgálatára. 40. ábra Az említett cikkben azt találták optimálisnak, ha CF 3 COOH-as savanyítás mellett 50 C-on a megfelelő reagensek hozzáadásával 10 percen át kevertetik az oldatot. A reakció vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) analízise után mi az CH 3 COOH-as savanyítás mellett döntöttünk, ugyanis a rendszerünkben a CF 3 COOH hatására már 10 perc után elfogy a kiindulási anyag, ezzel egy időben azonban az erősen savas környezet hatására sok melléktermék keletkezik. A reakcióelegyből 10 perc kevertetés után mintát vettünk: a GC-MS-ben való analizálás kimutatta, hogy megjelent a kívánt molekulatömegű termék (239 g/mol): a fragmensionok vizsgálatából kiderült, hogy ez tényleg a termék (41. ábra). 41. ábra 30

32 A reakciót optimalizáltuk: VRK-s követéssel kipróbáltuk katalizátorként a Cu(OTf) 2 helyett a Cu/Fe-at, valamint megnéztük, hogy a reakció lejátszódik-e semleges közegben, illetve jodóniumsó nélkül. Azt tapasztaltuk, hogy a legjobban a 39. ábra feltüntetett körülmények között játszódik le a reakció. A VRK-s analízis során feltűnő volt, hogy a reakció beindulásánál megjelenik egy igen intenzív folt, ami 24 óra után (illetve a reakció lejátszódásával) egyre halványodik, majd eltűnik. Ez valószínűleg egy olyan intermedier, aminek a kialakulása szükséges a termék létrejöttéhez. A mechanizmus közelebbi ismeretéhez preparatív VRK-val 6 órás kevertetés után elkülönítettük az intermediert és GC-MS-ben vizsgáltuk. A kapott tömegspektrum (42. ábra) alapján még nem tudjuk megmondani az intermedier szerkezetét. 42. ábra Távlati célok A már leírt intermedier azonosítása után annak ismeretében mechanizmust szeretnénk javasolni a gyűrűzárásra, illetve a reakciót szeretnénk széles spektrumban vizsgálni különböző funkciós csoportokkal mindkét aromás gyűrűn, ugyanis kutatócsoportunkban a kiindulási anyaghoz hasonló kapcsolt termékek előállítása is kutatási téma. Ezen kívül a reakcióban felhasznált reaktánsokat is szeretnénk variálni két ponton: az egyik a katalizátor: ki szeretnénk terjeszteni a Cu/Fe alkalmazását erre a reakcióra is; a másik a jodóniumsó: régebben előállítottunk fluoros jódoniumsót, de tervezzük még egyéb diacetálok előállítását a reakcióhoz. 31

33 4. Összefoglalás Kutatási munkánk összefoglalásaként elmondhatjuk, hogy a réz-katalizátor és hipervalens jódvegyületek alkalmazási körét sikerült kibővítenünk két témában. Egy meta-irányítású arilezési reakciókban a rezes vaspor ugyanolyan hatékonysággal sikerült alkalmaznunk, mint a homogén rendszerű katalízisben, de a reakciók elvégzése során problémába ütköztünk, amellyel más még nem foglalkozott. A probléma felderítéséhez, azaz a konverzió növeléséhez több vizsgálatot is elvégeztünk, tehát különböző reakcióparamétereket, befolyásoló tényezőket változtattunk a gátlás azonosításához. Mint kiderült, a gátló tényező az egyik melléktermék, a mezitil-jodid réz-katalizátorhoz való erős kötődése. A későbbiekben a gátlás mechanizmusának a felderítése, illetve kiküszöbölése újabb kutatási területeket nyithat meg. A másik téma egy ígéretesnek tűnő gyűrűzárási reakció, dihidroakridin váz felépítése oxidatív körülmények között. Ennek vizsgálatához diacetoxi-jodóniumsókat állítottunk elő, hogy oxidálószerként használjuk. Az alkalmazott körülmények között sikerült kimutatnunk a várt terméket, de a hatékony előállításhoz további optimalizálás szükséges. 32

34 5. Kísérleti rész 5.1. Felhasznált anyagok, eszközök A reakciókban felhasznált anyagokat ha külön nem említettük, mint előállított anyag kereskedelmi forgalomból szereztük meg és további tisztítás nélkül használtuk fel őket. A konverzióértékeket kromatogramból lehet számolni: a csúcsokat integrálni kell, majd a termék és a kiindulási anyag csúcsterületének az ismeretében számolható: A(termék), ahol A a csúcsterületet jelenti. A(kiindulási) A(termék) A VRK-s elemzésekhez 0,25 mm-es Kieselgel 60, F254 bevonattal ellátott, Merck DC VRK-lapokat használtunk. Futtatóelegyként mindig hexán és etil-acetát meghatározott arányú elegyét használtuk. A GC-MS méréseket Agilent 6890N gázkromatográf (30m hosszú 0,25mm belső átmérőjű kolonna 0,25 μm HP-5MS bevonattal, He vivőgáz alkalmazása mellet) és Agilent 5973 tömegspektrométer (Ionforrás: EI+, 70eV, 230 C; interface: 300 C) kombinált készülék segítségével végeztük. A 1 H és 13 C NMR spektrumokat Bruker Avance 250MHz PFT spektrométeren vettük fel deuterált oldószerekben. A kémiai eltolódások ppm-ben, a csatolási állandók Hz-ben vannak megadva. A szinguletteket s-el, a dubletteket d-vel, a tripletteket t-vel, a multipletteket m-el jelöljük. A reakcióoptimalizálási reakciókat minden esetben 4 ml-es csavaros üvegcsékben, alumínium fűtőblokkban kevertetve végeztük el. 33