Az ICH Q3D iránymutatás implementálása. Cseh Zsoltné Pálos Andrea OGYÉI Gyógyszer-engedélyezési Főosztály MAGYOSZ, november 22.

Átírás

1 Az ICH Q3D iránymutatás implementálása Cseh Zsoltné Pálos Andrea OGYÉI Gyógyszer-engedélyezési Főosztály MAGYOSZ, november 22.

2 Miről is lesz szó Új iránymutatás hatálya, következményei Gyógyszerkönyvi változások Az elemszennyezők forrásai, osztályozása, PDE értékek Kockázatelemzés, kockázatértékelés Implementálási stratégiák A kockázatelemzés dokumentálása Mikor kell módosítást benyújtani? 2

3 Új iránymutatás 3

4 Az új iránymutatás kidolgozásának okai NEM azért, mert a korábbi szabályozás egészségügyi kockázatot jelentett nincs új kockázati faktor! Globális harmonizáció, átfogóbb szabályozás szükséges A nehézfém vizsgálat elavult Az elemszennyezők ellenőrzése fejlődött adott elemre specifikus, érzékeny vizsgálati módszerek állnak már rendelkezésre 4

5 ICH Q3D hatálya 2016 júniusától új készítményekre új és ismert hatóanyagot tartalmazó készítmény esetén is 2017 decemberétől már forgalomban lévő készítmények Módosításokra is! - szintetikus hatóanyagok - proteinek, polipeptidek (rekombináns és nem rekombináns is) - protein és polipeptid származékok, konjugátumok - szintetikus polipeptidek, polinukleotidok, poliszacharidok 5

6 ICH Q3D hatálya nem terjed ki növényi készítmények radioaktív gyógyszerkészítmények vakcinák, sejtmetabolitok DNS készítmények allergén kivonatok sejt, teljes vér, sejtes vérkomp., vér és plazma és ezek származékai nem szisztémás keringetésre szánt dializáló oldatok fejlett terápiás készítmények terápiás céllal adott elemek klinikai fejlesztés fázisában 6

7 Mi az új az ICH Q3D-ben? ICH Q3D minden elemszennyező forrás (szándékos és potenciális is) fókusz: készítmény szennyezői több elem: PDE 24 elemre osztályozás: toxikusság és előfordulás valószínűsége kockázatelemzés (ICH Q8-11) kontroll és felelősség a készítmény gyártó kezében EMA iránymutatás EMEA/CHMP/SWP/4446/2000 főként katalizátorok, reagensek (szándékosan hozzáadott elemek) fókusz: hatóanyag(segédanyagok) PDE 14 elemre osztályozás toxikusság alapján kockázatelemzést nem említi, de nem is zárja ki kontroll és felelősség elsősorban a hatóanyaggyártó kezében 7

8 A Q3D bevezetésének következményei Változások a Gyógyszerkönyvben 8

9 Nehézfém vizsgálat Valamennyi egyedi cikkelyből törlésre kerül, a törlés folyamatos a Ph.Eur 9.0-től kezdődően (implementálás: január 1.) kivéve:- csak állatgyógyászati alkalmazásra szánt hatóanyagok - természetes, főleg bányászott (segéd)anyagok cikkelyei De! ez nem mentesíti a gyártókat a releváns esetekben az elemi szennyezők ellenőrzésének szükségessége alól! A Heavy metals általános fejezet marad 9

10 Specifikus elemszennyezők vizsgálata A gyártási eljárásból eredő 1, 2a, 2b, 3 osztályú elemekre vonatkozó vizsgálatokat törlik az egyedi cikkelyekből a 2034 általános cikkely Production section -ban utalás, hogy ez ennek ellenére továbbra is a hatóanyaggyártó felelőssége marad. Kivétel: - természetes eredetű anyagok esetén - A Q3D definíciója szerinti egyéb elemek (pl. Al, Fe) 10

11 Új általános fejezetek, módosított módszerek a Ph.Eur.-ban Ph.Eur 9.3: január 1-től hatályos Új általános fejezet: Chapter 5.20 Metal Catalysts or Metal Residues az ICH Q3D szó szerinti átvétele Módosult a Chapter is Determination of Elemental Impurities útmutatás a módszerfejlesztésre, minta előkészítésre, validálásra 11

12 Általános cikkelyek Gyógyszerkészítmények (2619) kereszthivatkozás az 5.20 általános fejezetre ezáltal jogi kötő erő Az 5.20 hatályába nem tartozó termékek (pl. vet, magisztrális) esetén az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége (Risk Management) 12

13 Általános cikkelyek Gyógyszeranyagok (2034) Magyarázat a nehézfém vizsgálat törlésére az egyedi cikkelyekből Az elemszennyezőket kockázatelemzéssel kell értékelni A szándékosan hozzáadott elemszennyezőkre követelmény szükséges A gyártásból eredő specifikus elemszennyezők a hatóanyaggyártó felelőssége 13

14 Az elemszennyezők lehetséges forrásai Általában a legvalószínűbb források - lehet szándékosan hozzáadott (pl. katalizátor) - nem szándékosan hozzáadott, de potenciálisan jelen lévő Kevésbé valószínű források: általában csekély hozzájárulás Kockázatelemzés eredménye más készítményre/gyártóhelyre is felhasználható lehet A teljes kockázat értékeléséhez e források mindegyikét figyelembe kell venni. 14

15 Elemszennyezők osztályozása 15

16 Kockázatelemzésbe bevonandó elemek - Bármely osztályból a szándékosan alkalmazott elemek (pl. katalizátorok, szervetlen reagensek) - A 1 és 2A osztály elemei minden alkalmazási mód esetén - toxikusságuk - és előfordulásuk nagyobb valószínűsége miatt - Class 3 elemei (orális toxicitás alacsony) - inhalációs alkalmazásnál és - parenterálisnál: Li, Sb, Cu PDE < 500 g/nap Rutin vizsgálat: 1 és 2A osztály esetén is csak, ha a kockázatelemzés alapján erre szükség van (potenciálisan jelen lévő elemszennyező) 16

17 PDE értékek az ICH Q3D-ben több elemre (24) PDE érték alacsonyabb PDE csak a V és Ni esetében több esetben az új PDE magasabb Pd, Pt: PDE nem változott, de nem Class 1 Mn, Fe, Zn kikerült a szabályozásból egyéb elemek Q3D nem vonatkozik rájuk PDE értéket nem állapítottak meg kis toxicitás vagy eltérő helyi szabályozások miatt: Al, B, Ca, K, Mg, Na, W 17

18 Kockázatelemzés ICH Q9 - Qualty Risk Management 18

19 A kockázatelemzés lépései 1. Az ismert és potenciális elemszennyezők azonosítása A kockázatelemzésbe bevonandó elemek közül melyek lehetnek potenciálisan jelen az adott forrásban/készítményben - potenciális elemszennyező nem azonosítható konklúzió és az alátámasztó információk dokumentálása - egy vagy több potenciális elemszennyező azonosítható 2. A készítményben az adott elemszennyező szint értékelése - mért / előre jelzett szint és PDE összehasonlítása 3. Összegzés és dokumentálás - a rendszerbe épített kontrollok elegendőek - további kontrollra / intézkedésre van szükség 19

20 Források azonosítása - kockázat értékelése Elemzéshez felhasználható adatok (példák): - előzetes ismeretek - publikált irodalmi adatok - hasonló eljárások során kapott adatok - beszállítók által adott adatok / információk - készítmény komponensek analitikai vizsgálata - a készítmény analitikai vizsgálata Figyelembe vehető faktorok (példák): - további feldolgozás során az elem eltávolításának hatékonysága - elem természetes előfordulási gyakorisága - lehetséges koncentráció-tartományok előzetes ismerete - készítmény összetétele 20

21 Kockázat értékelése a mért/előre jelzett szint és a PDE összehasonlítása PDE Kontroll küszöb (Control Threshold, C.Th) PDE 30%-a 21

22 Kontroll küszöb (Control Threshold) PDE 30%-a ha az elemszennyező szintje konzisztensen alatta marad elfogadható biztonsággal szintje a PDE-t nem lépi túl Konzisztencia bizonyítása a szórás figyelembevételével: - analitikai módszer szórása - az elemszennyező szintjének szórása az adott forrásban - elemszennyező szint szórása a készítményben ezért: - 3 reprezentatív kereskedelmi tétel analitikai adatai vagy - 6 reprezentatív kísérleti tétel analitikai adatai - néhány segédanyag (pl. bányászott) esetében több adatra is szükség lehet. 22

23 Kockázat értékelés Elemszennyező a kontroll küszöb alatt C.Th Adott elemszennyező szintje a készítményben várhatóan konzisztensen a kontroll küszöb (PDE 30%-a) alatt: további kontrollra/intézkedésre nincs szükség. Bizonyítás egyéb igazolás/indoklás hiányában: - 3 reprezentatív kereskedelmi tétel, vagy - 6 reprezentatív kísérleti tétel analitikai adataival 23

24 Kockázat értékelés Elemszennyező a kontroll küszöb felett További kontroll/intézkedés Szükséges, például: PDE C.Th - gyártási lépések módosítása elemszennyező C.Th alá csökken - gyártásközi ellenőrzések (IPC-k) beiktatása - specifikációs limitek meghatározása pl. - segédanyagok, egyéb anyagok, pl. köztitermékek, - hatóanyag, vagy a készítmény esetén, - megfelelő csomagolás kiválasztása 24

25 Kockázat értékelés Elemszennyező a PDE felett PDE Ha a további intézkedések - technikailag nem kivitelezhetők - nem vezettek eredményre bizonyos esetekben a megállapított PDE-nél magasabb érték is alkalmazható C.Th 25

26 Ha a PDE magasabb, mint a megállapított például: - rövid idejű adagolás - szakaszos adagolás - bizonyos indikációk (életet veszélyeztető, fedezetlen gyógyszerigény, ritka betegségek) Alapos magyarázat, indoklás (amely kitér a gyógyszerkészítmény biztonságára, hatásosságára és minőségére is) valamint hatósági értékelés és elfogadás (módosítás benyújtása) szükséges 26

27 PDE eltérő alkalmazási mód esetén Az iránymutatásban leírt elveket kell alkalmazni Az így kapott PDE lehet magasabb, de alacsonyabb is A számítás módja lehet például: - kiindulás az orális PDE-ből (de tudományos alapokon a p/i PDE megfelelőbb lehet) - lokális hatás várható? - ha igen: szükséges a PDE-t módosítani? ehhez össze kell hasonlítani a lokális hatást kiváltó dózist/expozíciót, azzal a hatással, amit az alap PDE számításánál figyelembe vettek - ha nem: nem kell a PDE-t módosítani Ha lehetséges, akkor a kívánt alkalmazás esetén a biohasznosulás értékelése és ennek összehasonlítása az alapul vett PDE esetében figyelembe vett biohasznosulással - ha különbség van korrekciós faktort lehet alkalmazni (kettő aránya) 27

28 Ahol nincs megadott PDE Acceptable Level (AL) meghatározása szükséges Ilyenkor nem elég csak a kockázatelemzés A kockázat értékelést és a megállapított AI-t a hatóságnak is el kell fogadni (előzetesen) Amennyiben egyébként nincs szükség módosítás benyújtására, úgy IB (B.II.z) módosítás benyújtása szükséges Kivétel: konzervatív megközelítés alkalmazása esetén 28

29 Konzervatív megközelítés Az alkalmazási módhoz legmegfelelőbb PDE kiválasztása ( worst case ) PDE Route of administration Oral topical, transdermal, rectal, vaginal Parenteral implantation, ophthalmic, nasal Inhalation endotracheopulmonary 29

30 Implementálási stratégia Lehetséges megközelítések 30

31 Implementálási stratégia 31

32 Lehetséges megközelítések Készítmény komponensei felől: Component Approach - elemi szennyező szint értékelése az egyes komponensekben - a komponensek hozzájárulásának összegzése - egyéb anyagok / készülék / csomagolás figyelembevétele - koncentráció számítás: Option 1, 2a vagy 2b szerint Készítmény felől: Drug Product Approach - elemi szennyező szint meghatározása a készítményben - csomagolás, mint elemi szennyező forrás figyelembevétele - koncentráció számítás: Option 3 szerint 32

33 Component Approach A komponensek elemszennyező hozzájárulásának összegzése, kockázatelemzés szükség esetén megfelelő kontroll stratégia A hatóanyag eredete szempontjából 2 lehetőség van: - Hatóanyag saját gyártása: a készítménygyártó az összes lehetséges forrást értékeli - Kiszervezett hatóanyaggyártás: ASMF/CEP Holdertől információk megszerzése +Egyéb komponensek: A hatóanyaggyártókhoz hasonlóan a szükséges információk megadása - főként a természetes (bányászott) segédanyagok esetében - Ha Ph.Eur anyag és a cikkely specifikus elemi szennyező követelményt tartalmaz: a cikkelynek meg kell felelni, de a kockázatelemzés szigorúbbat is megállapíthat 33

34 Drug Product Approach kockázatelemzés a készítmény-tételek elemi szennyező tartalma alapján szükség esetén kontroll stratégia: specifikációs limit a készítményben analitikai adatok kockázatelemzés nélkül nem elegendők rutin kontroll elhagyása: részletesebb indoklás szükséges 34

35 Q3D: implementálási stratégia Utolsó lépésben bevitt elemszennyező elvárás a specifikációs követelmény - kivéve ha meggyőző bizonyíték van rá, hogy a PDE 30%-a alá csökken - ha benyújtáskor nem áll rendelkezésre elegendő információ arról, hogy mennyivel van az elemszennyező szintje a Kontrol küszöb alatt (PDE 30%-a) specifikációs limit + skip teszt ASMF értékelése a CEP-hez hasonlóan - a kockázatelemzés elvárás a szándékosan hozzáadott elemszennyezőkről - javasolt a kockázatelemzés a többi potenciális elemszennyezőről 35

36 A kockázat elemzés dokumentálása 36

37 Dokumentálás a gyártóhelyen ICH Q10 Minőségbiztosítási rendszer részeként A teljes kockázatelemzés dokumentációja (eljárás leírása, felhasznált adatok, hivatkozások, az összefoglalást alátámasztó információk). Ellenőrzés: inspekció során GMP-vel kapcsolatos eljárások az elemi szennyezőkkel való szennyeződés kizárására Változáskezelési folyamatok Rendszeres felülvizsgálati folyamatok A kockázatelemzéshez használt nyers adatok, minőségbiztosítási megállapodások, beszállítók minősítése, stb. 37

38 Mi kerüljön a beadványba? A választott kockázatelemző módszer leírása, és indoklása Az elemzés eredményének összefoglalása, mely megfelelően és pontosan tükrözi a terméket és a gyártási folyamatot (napi dózis, segédanyagok specifikációja, gyógyszerforma stb) Az azonosított elemszennyezők megadása a mért vagy előre jelzett szintekkel. A reprezentatív kereskedelmi vagy kísérleti tételek analitikai adatai 38

39 Mi kerüljön a beadványba? A kockázatelemzés konklúziója Az ICH Q3D-nek nem megfelelő határértékek biztonságosságának toxikológiai indoklása NEM részletes adatok, hanem az alkalmazott megközelítést megfelelően bizonyító összefoglaló Helye: általában a 3.2.P.5.5 fejezetben 39

40 Forgalomban lévő készítmények esetén december Kockázatelemzés szükséges MINDEN Q3D hatálya alá tartozó készítményre! Amennyiben a kockázatelemzés alapján nincs szükség: a kontroll stratégia változtatására (új specifikációs követelmény, módszer, IPC, stb) gyártási eljárás módosítására segédanyagok, reagensek cseréjére/módosítására Módosítás benyújtása nem szükséges! 40

41 Módosítás benyújtása nem szükséges, ha A hatóanyag hivatalos a Ph.Eur.-ban és a specifikációjából a Nehézfém vizsgálat törlésre kerül (már nincs az egyedi cikkelyekben hivatkozás a ra sem) Helyette: Gyógyszeranyagok (2034) kockázatelemzés A módosított cikkelynek való megfelelés ELVÁRÁS nincs szükség módosításra! 41

42 Ellenkező esetben Módosítás benyújtása szükséges! Nincs külön kategória a Q3D megfelelősségre A módosítás típusa: aszerint hogy mi a változás (specifikáció, analitikai módszer, gyártástechnológia változás stb.) A kockázatelemzést mellékelni kell / a módosítás indokolni 42

43 Módosítás benyújtása még szükséges, ha a hatóanyag NEM hivatalos a Ph.Eur.-ban és a specifikációjából a Nehézfém vizsgálat törlésre kerül. IA típusú módosítás De! indoklás nem szükséges 43

44 Hasznos linkek ICH Q3D Guideline: ICH Q3D audio presentation and ICH Q3D Implementation training package: EMA implementation strategy: EU workshop on ICH Q3D from a quality perspective April 2016: 65.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3# Latest press release on update on the ph. Eur. Policy on elemental impurities January ary_2017.pdf EDQM Implementation of ICH Q3D in the certification procedure: _2016.pdf EDQM Webinar on Elemental Impurities 16 May

45 Köszönöm a figyelmet! Kérdések? 45